Guangxitoxin
Guangxitoxina-1E
Diagrama esquemático de la estructura de la solución tridimensional de GxTX-1E.
Identificadores
OrganismoPlesiophrictus guangxiensis
SímboloN / A
Protección unificadaP84835
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La guangxitoxina , también conocida como GxTX , es una toxina peptídica que se encuentra en el veneno de la tarántula Plesiophrictus guangxiensis . Inhibe principalmente las corrientes de salida del canal de potasio K v 2.1 dependientes del voltaje , que se expresan de forma destacada en las células β pancreáticas , lo que aumenta la secreción de insulina. [1] [2]

Fuentes

La guangxitoxina se encuentra en el veneno de la tarántula Plesiophrictus guangxiensis , que vive principalmente en la provincia de Guangxi , en el sur de China. [2]

Química

Subtipos

La guangxitoxina consta de múltiples subtipos, incluidos GxTX-1D, GxTX-1E y GxTX-2. [1] GxTX-2 muestra similitudes de secuencia con los péptidos Hanatoxina (HaTX), Stromatoxina -1 (ScTx1) y toxina Scodra griseipes (SGTx). [1] [3] [4] [5] GxTX-1 muestra similitudes de secuencia con los péptidos Jingzhaotoxina-III (JZTX-III), mecanotoxina-4 de Grammostola spatulata (GsMTx-4) y toxina-1 del sensor de voltaje (VSTX1). [1] [6] [7] [8] GxTX-1 consta de dos variantes, GxTX-1D y GxTX-1E, de las cuales GxTX-1E es un inhibidor más potente de K v 2.1. [1]

Secuencia

GxTX-1D y GxTX-1E constan de 36 aminoácidos, diferenciándose solo en un único aminoácido en el extremo NH 2 -terminal , aspartato o glutamato , respectivamente: [1]

Asp / Glu - Glu - Glu - Cis - Glu - Glu - Phe - Trp - Trp - Lis - Cis - Glu - Ser - Glu - Lis - Pro - Ala - Cis - Cis - Pro - Lis - Tyr - Val - Cis - Ser - Pro - Lis - Trp - Glu - Leu - Cis - Asn - Phe - Pro - Met - Pro

GxTX-2 consta de 33 aminoácidos, de los cuales solo 9 son idénticos en la secuencia correspondiente en comparación con GxTX-1D y GxTX-1E: [1]

Glu - Cis - Arg - Lis - Met - Fen - Gli - Gli - Cis - Ser - Val - Asp - Ser - Asp - Cis - Cis - Ala - His - Leu - Gli - Cis - Lis - Pro - Thr - Leu - Lis - Tyr - Cis - Ala - Trp - Asp - Gli - Thr

Estructura

La estructura RMN tridimensional de la toxina revela una parte anfipática y un motivo de nudo de cistina inhibidor (ICK). [9] La parte anfipática está compuesta por un gran grupo caracterizado por residuos hidrófobos expuestos al solvente que está rodeado por residuos ácidos y básicos . [9] El motivo ICK contiene tres enlaces disulfuro que estabilizan la estructura de la toxina. [9] La estructura anfipática conservada ayuda a unir la toxina y se puede explicar ya que toxinas similares se asignan a las membranas lipídicas de manera efectiva con la ayuda de esta estructura e interactúan con los canales K v desde dentro de la membrana. [10] [11] [12] [13] Las diferencias en la distribución de residuos ácidos y básicos en comparación con SGTx-1 pueden contribuir a la diferencia en la afinidad de GxTX-1E por el canal K v 2.1. [9] Las diferencias en la orientación de los bucles y vueltas en comparación con JZTX-III pueden contribuir a la discrepancia en la selectividad de GxTX-1E al canal K v 2.1. [9]

Objetivo

GxTX-1E inhibe los canales K v 2.1 dependientes de voltaje modificando su activación dependiente de voltaje. [1] [14] Las mutaciones en el motivo de paleta S3b-S4 del dominio de detección de voltaje de K v 2.1 reducen la afinidad por las toxinas de la tarántula. [13] Otros dos canales de potasio dependientes de voltaje inhibidos por GxTX-1 son los canales K v 2.2 y K v 4.3 . [1] K v 2.2 se encuentra predominantemente en las células δ de los islotes de primates . [15] K v 4.3 es principalmente importante en el corazón . [16]

El canal K v 2.1 se expresa predominantemente en las células β pancreáticas [17] y en el sistema nervioso central [18] [19] En las células β pancreáticas, K v 2.1 comprende el 60% de las corrientes mediadas por los canales K v [20] Además, el canal K v 2.1 muestra propiedades biofísicas similares a la corriente rectificadora retardada K + (I DR ) de las células β [21] Esto hace que GxTX sea apropiado para estudiar el papel fisiológico de la corriente antes mencionada , ya que inhibe el 90% de la I DR de las células β [1] Se cree que la I DR desempeña un papel importante en la repolarización de los potenciales de acción [22] Se cree que los canales K v 2.2 y K v 4.3 no contribuyen significativamente a la I DR de las células β [1 ]

GxTX-1E no tiene efecto sobre los canales de Na + o Ca 2+ dependientes de voltaje . [1]

Modo de acción

La inhibición de K v 2.1 por GxTX-1E provoca un cambio en la dependencia del voltaje de la activación hacia potenciales más positivos de casi 100 mV. [2] Además, GxTX-1E también exhibe propiedades de disminución de la velocidad de apertura del canal hK v 2.1 y de aumento de la velocidad de cierre del canal K v 2.1 aproximadamente seis veces. [2] Al inhibir los canales de potasio K v 2.1, GxTX-1E potencia los potenciales de acción de las células β pancreáticas provocando principalmente un aumento de las oscilaciones de calcio intracelular estimuladas por la glucosa que, a su vez, intensifican la secreción de insulina estimulada por la glucosa. [1] [2] No está claro cómo GxTX-1E puede generar oscilaciones de calcio distintivas en diferentes células (oscilaciones más amplias, aumento de la frecuencia o restauración de las oscilaciones), sin embargo, la especificidad de GxTX-1E apunta en la dirección de la inhibición de I DR que provoca estos efectos. [2] Cabe destacar que la secreción de insulina estimulada por GxTX-1E depende específicamente de la glucosa, considerando que I DR solo es activo por encima de potenciales de membrana de -20 mV , lo que solo se observa en niveles elevados de glucosa. [2]

Uso terapéutico

A diferencia de los bloqueadores de los canales de K ATP , GxTX-1 bloquea principalmente I DR y demuestra ser un objetivo potencial para futuros fármacos en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 , ya que un bloqueo de I DR no debería provocar hipoglucemia . [1]

Referencias

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