Gerhard Domagk
Bacteriólogo alemán (1895-1964)

Gerhard Domagk
Nacido
Gerhard Johannes Paul Domagk

( 30 de octubre de 1895 )30 de octubre de 1895
Lagow, Brandeburgo , Reino de Prusia , Imperio alemán
(ahora Łagów, condado de Świebodzin , voivodato de Lubusz , Polonia )
Fallecido24 de abril de 1964 (24 de abril de 1964)(68 años)
Burgberg, Baden-Wurtemberg , Alemania Occidental
NacionalidadAlemán
Alma máterUniversidad de Kiel
Conocido porDescubrimiento de sulfonamidas como Prontosil como antibióticos [2]
CónyugeGertrud Strube
NiñosUna hija y tres hijos
PremiosPremio Cameron de Terapéutica de la Universidad de Edimburgo (1939)
Premio Nobel de Medicina (1939)
Premio Paul Ehrlich y Ludwig Darmstaedter (1956)
Miembro de la Royal Society (1959) [1]
Carrera científica
CamposBacteriología

Gerhard Johannes Paul Domagk ( pronunciación alemana: [ˈɡeːɐ̯haʁt ˈdoːmak]) ⓘ ; 30 de octubre de 1895 – 24 de abril de 1964) fue unpatólogoybacteriólogo.

Se le atribuye el descubrimiento de la sulfonamidocrysoidina (KL730) como antibiótico, por el que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1939. El fármaco se convirtió en el primer antibiótico disponible comercialmente y se comercializó bajo la marca Prontosil . [3] [4]

Mientras trabajaba en el departamento de patología de la Universidad de Münster , Domagk fue invitado a unirse a la sucursal de IG Farben en Elberfeld (más tarde Wuppertal ) en 1927. Su deber era probar compuestos químicos preparados en el laboratorio de IG Farben en busca de posibles fármacos. Se descubrió que un nuevo compuesto sintetizado por Friedrich Mietzsch y Joseph Klarer, un derivado bencénico del colorante azoico unido con un grupo sulfonamida como cadena lateral, tenía actividad antibacteriana contra la bacteria humana Streptococcus pyogenes . En 1935, la única hija de Domagk, Hildegarde, se lesionó y contrajo una infección estreptocócica . En un intento desesperado por salvar el brazo de su hija de la amputación y su vida, Domagk utilizó el nuevo compuesto que finalmente curó la infección. Con el nombre de marca Prontosil, el nuevo fármaco se convirtió en el primer antibiótico disponible comercialmente para infecciones bacterianas.

Domagk fue elegido para recibir el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1939 "por el descubrimiento de los efectos antibacterianos del prontosil", [5] pero el gobierno nazi le prohibió recibir el premio. En 1947, tras la caída de la Alemania nazi, recibió oficialmente el diploma Nobel y pronunció la conferencia Nobel. [6]

Biografía

Domagk nació en Lagow , Brandeburgo , Imperio alemán (hoy Polonia). Su padre, Paul Richard Domagk, era maestro de escuela. Tenía un hermano mayor, Erich, que murió en la infancia, y una hermana menor, Charlotte. Cuando tenía cinco años, en 1900, su padre fue transferido a Sommerfeld (hoy Lubsko , Polonia). Inmediatamente ingresó en la Escuela Bismarck, donde completó la educación primaria en 1910. Luego, asistió a la Escuela Herzog-Heinrich en Liegnitz, donde completó la educación secundaria en 1914. [7]

En 1914, Domagk entró en la Universidad de Kiel para estudiar medicina. Cuando estalló la Primera Guerra Mundial , la universidad fue cerrada y regresó a Sommerfeld. Se unió al Regimiento de Granaderos Alemán 7 como voluntario junto con 15 de sus antiguos compañeros de escuela. En su primera experiencia de guerra en Flandes en octubre de 1914, apenas escapó de la muerte, donde 11 de sus compañeros de escuela fueron asesinados. Fue transferido al frente oriental en Polonia en diciembre de 1914, donde recibió un disparo en la cabeza. [8] Fue transportado a Lichterfelde, cerca de Berlín, donde se recuperó de la herida. Allí recibió un entrenamiento como asistente médico. En mayo de 1915, se reincorporó al frente oriental como médico. Recordó los horrores y el sufrimiento, especialmente las infecciones, en los campos de batalla, diciendo: "Esas horribles impresiones me siguieron persiguiendo durante toda mi vida, y me hicieron pensar cómo podría tomar medidas contra las bacterias... Entonces juré, en caso de que regresara vivo a mi casa, trabajar y trabajar para hacer una pequeña contribución para resolver ese problema". [9]

Cuando la guerra terminó en noviembre de 1918, Domagk reanudó sus estudios de medicina en Kiel. Su tesis doctoral titulada Beeinflussung der Kreatininausscheidung durch Muskelarbeit [10] ( Influencia de la excreción de creatinina en la orina a través de la actividad muscular ) [11] fue supervisada por Max Buerger y con ella obtuvo su título en 1921. [12] Entre 1922 y 1923, trabajó como asistente de Georg Hoppe-Seyler en Kiel. [11]

En 1923, conoció a Walter Gross, director del Instituto de Patología de la Universidad de Greifswald , en la conferencia de la Sociedad Alemana de Patología en Leipzig. Gross quedó impresionado con él y lo nombró médico adjunto en Greifswald. [12] Apoyó la investigación de Domagk sobre la fagocitosis, un proceso inmunológico descubierto por el zoólogo ruso Elie Metchnikoff , hasta el punto de permitir el uso excesivo de electricidad, luces fotográficas constantes y el libre vagabundeo de ratones experimentales, todo lo cual enfureció al conserje. La tesis de Domagk "Destrucción de enfermedades infecciosas a través del retículo endotelial y el desarrollo de amiloide", [11] publicada en 1924 en Virchows Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medizin (ahora Virchows Archiv ) [13] fue evaluada como un criterio digno para la promoción a profesor titular. Sin embargo, Gross fue designado para la Universidad de Münster e invitó a Domagk a unirse a él como profesor en su propuesto Departamento de Patología Experimental. [14]

En 1925 se casó con Gertrude Strube, en aquel momento asesora de la Cámara de Comercio Alemana en Basilea. [15] Más tarde tuvieron tres hijos y una hija. [11]

En Münster, Domagk sintió que el nuevo departamento no estaba prosperando como él esperaba y que estaba mal pagado. La sucursal de IG Farben en Elberfeld (más tarde Wuppertal ) se fijó en él y le ofreció dirigir su instituto de patología experimental. Cuando informó de esta oportunidad a la autoridad universitaria en julio de 1927, y que se quedaría si al menos le daban un puesto de profesor asociado; nunca recibió una respuesta. Se tomó una licencia sabática de dos años sin sueldo y decidió aceptar la oferta de IG Farben en 1929. [16] Sin embargo, otra fuente afirma que se unió a IG Farben en 1927. [11]

Domagk fue nombrado director del Instituto de Patología y Bacteriología, comenzó a trabajar en los laboratorios de IG Farben en Wuppertal donde continuó los estudios de Josef Klarer y Fritz Mietzsch, basándose en trabajos de Paul Ehrlich , para utilizar colorantes , en ese momento un producto importante de la compañía, como antibióticos . Cambió su enfoque a la tuberculosis y la quimioterapia . Permaneció en ese puesto hasta su jubilación en 1961. [11]

Junto con Albert Einstein , Domagk fue uno de los patrocinadores de la Convención Mundial de los Pueblos (PWC), también conocida como Asamblea Constituyente Mundial de los Pueblos (PWCA), que tuvo lugar en 1950-51 en el Palacio Electoral, Ginebra , Suiza. [17] [18]

Domagk murió de un ataque cardíaco en su villa en el pueblo de Burgberg, en la Selva Negra, cerca de Königsfeld, Schwarzwald . [19]

Logros

Tubo de comprimidos de Prontosil disponible en Alemania entre 1935 y 1950

Prontosil

La responsabilidad de Domagk en IG Farben era probar los nuevos compuestos, tintes químicos , para actividades antimicrobianas. Werner Schulemann, Friedrich Mietzsch, Hans Mauss y Joseph Klarer fueron en gran parte responsables de proporcionar un suministro continuo de productos químicos para ser analizados. [20] Desde finales del siglo XIX, se descubrió que los tintes azoicos , desarrollados y utilizados para colorear textiles y otros materiales, tenían propiedades medicinales contra las infecciones. Por ejemplo, el biólogo alemán Paul Ehrlich usó azul de metileno , un tipo de tinte azoico, para matar parásitos de la malaria en animales de experimentación, y curó a dos personas de malaria en 1891. Más tarde, Ehrlich y sus estudiantes descubrieron que algunos tintes azoicos eran efectivos contra la enfermedad del sueño africana . [21] En 1913, P. Eisenberg descubrió que otro tinte azoico, la crisoidina, podía matar bacterias y podía usarse como desinfectante. [22] [23] Siguiendo estas pistas, IG Farben se dedicó a estudiar y modificar químicamente colorantes azoicos para obtener posibles medicamentos. [21]

Desarrollo

A principios de la década de 1930, Mietzsch y Klarer sintetizaron un derivado bencénico del colorante azoico, que estaba químicamente relacionado con (un análogo de) la crisoidina. [24] El compuesto tenía una adición de un grupo sulfonamida como cadena lateral, convirtiéndose así en sulfamidocrisoidina. Sospecharon que un componente químico único del grupo sulfonamida en el nuevo colorante podría ser un posible candidato a fármaco; como predijo Mietzsch: "[Las partes de sulfonamida eran] los sustituyentes correctos en las posiciones correctas en el grupo azoico". [20] El compuesto fue etiquetado entonces como KL730 (KL por Klarer). IG Farben recibió una patente alemana para el nuevo compuesto en 1932. [25]

Se desconoce la fecha exacta de la síntesis. [24] Un relato de que el líder de IG Farben, Heinrich Hörlein, sugirió el uso del grupo azufre en los colorantes azoicos "en algún momento de 1932" [26] puede no ser cierto, ya que IG Farben recibió la patente de la primera sulfamidocrisoidina modificada el 7 de noviembre de 1931. [27] El otro compuesto relacionado recibió la patente en diciembre de 1932. [25] Los experimentos iniciales en 1931 indicaron un efecto antibacteriano deficiente contra los cultivos bacterianos. No se sabía en ese momento que el componente activo de Prontosil era la sulfonamida y no el grupo azo, como esperaban. Además, las sulfonamidas por sí mismas no eran antibacterianas, sino que solo se convertían en fármacos activos después del metabolismo dentro del cuerpo. Esta es la razón por la que las primeras pruebas ( in vitro ) en cultivos bacterianos fracasaron. [25]

Descubrimiento de la actividad antibacteriana

A principios de 1931, [27] Domagk probó inmediatamente el compuesto en ratones que tenían una infección bacteriana y descubrió que era eficaz contra las bacterias Gram-positivas. [28] Designó un código para el compuesto D 4145 (D para Domagk). [26] Indujo una infección en el vientre ( peritonitis ) de ratones utilizando muestras clínicas (aislamientos) de Streptococcus pyogenes . En el primer experimento, infectó a 26 ratones inyectando la bacteria e inyectó una dosis única de Prontosil a 12 de los ratones infectados, mientras que los 14 restantes simplemente se mantuvieron infectados (como controles ) sin tratamiento con Prontosil. Todos los ratones inyectados con Prontosil sobrevivieron, lo que significa que se curaron de la infección estreptocócica, [20] [29] mientras que los 14 ratones no tratados murieron al cuarto día del experimento. [24] Hubo varias pruebas experimentales más y un ensayo clínico en el que un niño se curó de una infección estreptocócica en 1933. [20] En febrero de 1935, Domagk informó sobre sus experimentos en la revista Deutsche Medizinische Wochenschrift como "Ein Beitrag zur Chemotherapie der bakteriellen Infektionen" ("Una contribución a la quimioterapia de las infecciones bacterianas"). [30] [25]

En aquella época no existía cura médica para la infección estreptocócica y las partes del cuerpo infectadas debían ser extirpadas quirúrgicamente para evitar una mayor propagación de la infección. [31] Esto todavía se practica cuando la infección ha causado un daño tisular grave, incluso después de que se disponga de antibióticos. [32] En un incidente notable, la hija de seis años de Domagk, Hildegarde, se lastimó con una aguja de coser mientras hacía adornos navideños el 4 de diciembre de 1935. [33] [34] Se cayó por las escaleras y se apuñaló la mano con la aguja, y la aguja rota se clavó en su muñeca. La aguja fue extraída en un hospital. Sin embargo, desarrolló una inflamación grave y fiebre a partir del día siguiente. Como relata Domagk:

Cuando le cambiaron el vendaje unos días más tarde, la mano se hinchó mucho y, a pesar de que le habían quitado todos los puntos, la fiebre siguió subiendo rápidamente. A pesar de las numerosas incisiones, el flemón inflamatorio se extendió a la axila. Se produjo un grave empeoramiento del estado general y mareos, por lo que estábamos muy preocupados por el niño. Como no era posible realizar más intervenciones quirúrgicas, pedí permiso al cirujano que me estaba tratando para utilizar Prontosil, después de haber comprobado mediante cultivo que los estreptococos eran la causa de la enfermedad. [33]

Después de realizar 14 incisiones, el médico sugirió que la única manera de salvar a Hildegarde era amputarle el brazo. Sin embargo, Hildegarde se recuperó después del tratamiento con Prontosil y se le salvó el brazo. [25]

En 1935, Mietzsch y Klarer habían preparado dos formas del compuesto, una poco soluble en agua mientras que la otra es muy soluble. El compuesto soluble en agua recibió el nombre de Streptozon (específicamente Streptozon S, por la sal de sodio soluble) en honor a la bacteria con la que se experimentó originalmente, y el menos soluble en agua se llamó Prontosil (específicamente Prontosil rubrum). [35] Prontosil se utilizó como nombre común para ambos y como marca comercial del fármaco después de 1935. Domagk había utilizado solo el tipo Streptozon. [36] Informó sobre el desarrollo del fármaco y su aplicación humana en el artículo "Chemotherapie der streptokokken-infektionen" ("Quimioterapia de la infección por estreptococos") en la edición de octubre de Klinische Wochenschrift (más tarde Journal of Molecular Medicine ) . [37]

Confirmación

La primera investigación independiente fue realizada por el médico inglés Leonard Colebrook en el Hospital de Maternidad Queen Charlotte en Londres. Inmediatamente después de leer el artículo de Domagk, en 1935, Colebrook repitió los experimentos en ratones usando tanto Streptozon soluble como la forma menos soluble y descubrió que Streptozon era más eficaz, pero solo en bacterias específicas que causaban fiebre puerperal . [38] [39] Sin embargo, encontró un efecto secundario grave: los ratones supervivientes desarrollaron graves daños renales . Esto lo desanimó de los ensayos clínicos en humanos, pero se encontró con una mujer que estaba terminalmente enferma de fiebre puerperal. Sin otras opciones de tratamiento, le dio el Streptozon que curó a la mujer en un par de días. Probó el fármaco de nuevo en otra mujer con el mismo resultado, a lo que comentó: "Casi de inmediato hubo un cambio sorprendente y muy gratificante". [29] Con Méave Kenny, trató a 64 mujeres e informó sobre los experimentos y ensayos clínicos en 1936. [36] La aplicación médica pronto fue apoyada por otros casos clínicos y Prontosil se convirtió en el principal antibiótico durante la siguiente década. [25]

Las sulfonamidas tuvieron una eficacia antibacteriana revolucionaria para su época, superando a la terapia con fagos , pero luego fueron reemplazadas por la penicilina , que mostró mejores efectos y menos efectos secundarios (las sulfonamidas pueden causar cálculos renales y cambios en la médula ósea ). Sin embargo, el trabajo de Domagk sobre las sulfonamidas eventualmente condujo al desarrollo de los medicamentos antituberculosos tiosemicarbazona e isoniazida , que ayudaron a frenar la epidemia de tuberculosis que arrasó Europa después de la Segunda Guerra Mundial. Aunque Prontosil perdió su popularidad después de la década de 1960, sus derivados se siguen utilizando en varias infecciones bacterianas y virales, [40] especialmente en los tratamientos de quemaduras e infecciones del tracto urinario. [41]

Zefirol

En 1932, Domagk descubrió el uso potencial del cloruro de bencildimetildodecilamonio como un poderoso agente antimicrobiano. Después de una serie de pruebas con diferentes bacterias, lo publicó en 1935 como desinfectante, llamándolo Zephirol. [42] Domagk explicó cómo el Zephirol aplicado a la piel, como antes de usar guantes durante una cirugía, podría prevenir infecciones. [43] Condujo a una comercialización exitosa como desinfectante común. Este fue el descubrimiento de los quats , [44] sustancias químicas que luego se utilizan en una variedad de aplicaciones de consumo, incluidos los antimicrobianos generales (como detergentes y desinfectantes ), suavizantes de telas y acondicionadores para el cabello . [45] [46]

Terapia contra el cáncer

Desde 1936, Domagk también se centró en el tratamiento del cáncer. [47] En 1956, informó sobre el desarrollo exitoso de un fármaco contra el cáncer al que denominó E-39 (E por quinonas de etilenimina). [19] Demostró que el compuesto podía destruir células cancerosas como el sarcoma de Yoshida, el carcinoma de Ehrlich y el sarcoma de Crocker en ratones y el carcinoma de Walker en ratas. [48] [49] Era consciente de que se necesitarían fármacos de precisión para atacar cánceres específicos, como señaló:

En la terapia tendremos que conformarnos, al menos por el momento, con un cierto equilibrio entre las células del organismo y las células tumorales, incluso si no se puede eliminar completamente el tumor. Estaremos satisfechos si podemos frenar su crecimiento, a fin de preservar la vida del paciente por más tiempo y en condiciones soportables. [50]

Aunque el fármaco no se utilizó en el tratamiento de prescripción del cáncer, se siguió investigando [51] [52] y varios compuestos relacionados todavía se encuentran en estudios experimentales. [53] [54] [55]

Premio Nobel y cuestiones relacionadas

En 1939, Domagk fue seleccionado por la Fundación Nobel para recibir el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por el descubrimiento del Prontosil como antibiótico, el primer fármaco comercialmente disponible eficaz contra las infecciones bacterianas . Sin embargo, la Alemania nazi le prohibió asistir a la ceremonia de entrega de premios. Esto se debió a que Carl von Ossietzky , un pacifista abiertamente antinazi, había ganado el Premio Nobel de la Paz en 1935, lo que había enfurecido al gobierno alemán nazi . Ossietzky fue encarcelado y murió en un campo de concentración. En 1937, Adolf Hitler hizo un decreto oficial que prohibía a los ciudadanos alemanes aceptar premios Nobel. [11] [56]

El 27 de octubre de 1939, Domagk recibió un telegrama del rector del Instituto Karolinska de Estocolmo comunicándole que iba a recibir el Premio Nobel. Informó al rector de la Universidad de Münster, Walter Mevius, quien inmediatamente presentó una petición a las autoridades alemanas para que permitieran a Domagk recibir el premio. El propio Domagk escribió a la Oficina del Führer del NSDAP , el cuartel general de Hitler, que si se le permitía recibir el premio, donaría 100.000 marcos alemanes para la causa de la guerra. [11] El 17 de noviembre, fue arrestado por la Gestapo , que lo detuvo durante una semana. [57] [58] [56] Fue liberado cuando se verificó que apoyaba al nacionalsocialismo alemán y era políticamente leal. Sin embargo, se le informó que se comunicara con el Instituto Karolinska solo a través de los departamentos gubernamentales como el Ministerio de Educación o el Ministerio de Asuntos Exteriores, y se le obligó a rechazar el premio. [11] En Berlín se anunció oficialmente que Domagk había "rechazado con bastante pesar" el premio. [19]

Dos años después del final de la Segunda Guerra Mundial y del régimen nazi, la Fundación Nobel entregó el medallón Nobel y un diploma a Domagk en 1947. Sin embargo, el premio monetario no le fue entregado porque ya había sido devuelto a la fundación. [28]

Premios y honores

Domagk recibió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1939. Ese mismo año, Domagk también recibió el Premio Cameron de Terapéutica de la Universidad de Edimburgo . En 1941, Domagk recibió la Medalla Paterno (Roma) del Reino de Italia y también la Medalla y el Premio Von-Klebelsberg del Reino de Hungría . En 1942, se convirtió en miembro de la Academia Alemana de Ciencias Leopoldina .

Después de la guerra, en 1947, Domagk pudo finalmente recibir su Premio Nobel, [59] pero no la parte monetaria del premio debido al tiempo transcurrido. En 1951, fue uno de los siete Premios Nobel que asistieron a la 1.ª Reunión de Premios Nobel de Lindau . [60] Recibió el El Soleil del Perú en 1952, la Pour le mérite für Wissenschaften und Künste en 1952, la Civil de Sanidad Española en 1953, la del Lobertador de la República de Venezuela en 1957, la Medalla del Sol Naciente de 2.ª Clase de Japón en 1960, la Gran Cruz con Estrella de la Orden del Mérito de la República Federal de Alemania en 1955. En 1952, fue elegido presidente de la Sociedad Alemana de Patología. [11]

Domagk se convirtió en miembro extranjero de la Royal Society en 1959; su breve biografía fue publicada por la Royal Society en 1964. [1] [56]

En Múnich, el parque público Domagkpark y la calle Domagkstraße llevan el nombre de Domagk. En Münster, en 1961, se creó una fundación de investigación denominada Krebsforschung Professor Dr. Gerhard Domagk (Profesor de investigación del cáncer Dr. Gerhard Domagk) y en la Universidad de Münster se creó el Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie (Instituto de patología Gerhard Domagk). [11]

Referencias

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  • Biografía en Bayer
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