Fisostigmina
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| Datos clínicos | |
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| Nombres comerciales | Antilirio |
| AHFS / Drogas.com | Monografía |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración | intravenosa, intramuscular, oftálmica |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal |
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| Datos farmacocinéticos | |
| Metabolismo | Metabolito principal: eserolina |
| Identificadores | |
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| Número CAS |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS |
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| Banco de medicamentos |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| BARRIL |
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| EBICh |
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| Química biológica |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.000.302 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C15H21N3O2 |
| Masa molar | 275,352 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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| (verificar) | |
La fisostigmina (también conocida como eserina , de éséré , el nombre de África occidental para la haba de Calabar ) es un alcaloide parasimpaticomimético altamente tóxico , específicamente, un inhibidor reversible de la colinesterasa . Se encuentra de forma natural en la haba de Calabar y en el fruto del árbol Manchineel .
La sustancia química fue sintetizada por primera vez en 1935 por Percy Lavon Julian y Josef Pikl. Está disponible en los EE. UU. bajo los nombres comerciales Antilirium e Isopto Eserine , y como salicilato de eserina y sulfato de eserina. Hoy en día, la fisostigmina se usa más comúnmente por su valor medicinal. Sin embargo, antes de su descubrimiento por Sir Robert Christison en 1846, era mucho más común como veneno para ordalías . Las aplicaciones médicas positivas de la droga fueron sugeridas por primera vez en la tesis final ganadora de la medalla de oro de Thomas Richard Fraser en la Universidad de Edimburgo en 1862. [1]
Usos médicos
La fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, se puede utilizar para tratar el glaucoma y el vaciamiento gástrico retardado . Debido a que mejora la transmisión de señales de acetilcolina en el cerebro y puede atravesar la barrera hematoencefálica , el salicilato de fisostigmina se utiliza para tratar la intoxicación por anticolinérgicos (es decir, la intoxicación por sustancias que interfieren con la transmisión de la señalización de la acetilcolina, como la atropina , la escopolamina y otras sobredosis de fármacos anticolinérgicos). [2] También se utiliza para revertir el bloqueo neuromuscular. La fisostigmina es el antídoto de elección para la intoxicación por Datura stramonium . También es un antídoto para la intoxicación por Atropa belladonna , al igual que para la atropina . [3] También se ha utilizado como antídoto para la intoxicación con GHB , [4] pero es poco eficaz y a menudo causa toxicidad adicional, por lo que no es un tratamiento recomendado. [5] También se puede utilizar como antídoto en caso de intoxicación por dimenhidrinato o difenhidramina . [6]
Se ha demostrado que mejora la memoria a largo plazo, [7] y alguna vez se exploró como terapia para la enfermedad de Alzheimer , pero en ensayos clínicos no se demostró que confiriera beneficios convincentes y condujo a efectos secundarios moderados a graves muy comunes, como náuseas , vómitos , diarrea , pérdida de apetito, dolor abdominal y temblores , lo que resultó en una alta tasa de abstinencia. [8] La mala tolerabilidad de la fisostigmina llevó a que se abandonara en favor de inhibidores posteriores de la acetilcolinesterasa, tres de los cuales están actualmente en uso: donepezilo , galantamina y rivastigmina . [9] Recientemente, se ha comenzado a utilizar en el tratamiento de la hipotensión ortostática .
Recientemente, [ ¿ cuándo? ] se ha propuesto la fisostigmina como antídoto para la intoxicación con gamma hidroxibutirato (GHB, un potente agente sedante-hipnótico que puede causar pérdida de conciencia, pérdida de control muscular y muerte). [ cita requerida ] La fisostigmina puede contrarrestar el GHB al producir un estado inespecífico de excitación. Sin embargo, no hay suficiente evidencia científica que demuestre que la fisostigmina trata adecuadamente la toxicidad del GHB. Además, dosis más bajas de GHB producen una acción más fuerte en el receptor de GHB que en el receptor GABA B , lo que resulta en un efecto estimulante que actuaría sinérgicamente con la fisostigmina y produciría hiperestimulación cuando los niveles sanguíneos de GHB comiencen a disminuir.
La fisostigmina también tiene otros usos propuestos: podría revertir los efectos secundarios no deseados de las benzodiazepinas como el diazepam , aliviando la ansiedad y la tensión. [10] Otro uso propuesto [ ¿por quién? ] de la fisostigmina es revertir los efectos de los barbitúricos (cualquiera de un grupo de ácidos barbitúricos derivados para su uso como sedantes o hipnóticos ).
Farmacología
La fisostigmina actúa interfiriendo en el metabolismo de la acetilcolina . Es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa , la enzima responsable de la degradación de la acetilcolina en la hendidura sináptica de la unión neuromuscular . [11] Estimula indirectamente los receptores nicotínicos y muscarínicos de acetilcolina . La fisostigmina tiene una DL50 de 3 mg/kg en ratones.
Bioactividad
La fisostigmina funciona como un inhibidor de la acetilcolinesterasa. Su mecanismo es prevenir la hidrólisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa en los sitios de transmisión de la acetilcolina. [12] Esta inhibición potencia el efecto de la acetilcolina, lo que la hace útil para el tratamiento de trastornos colinérgicos y miastenia gravis. Más recientemente, la fisostigmina se ha utilizado para mejorar la memoria de los pacientes con Alzheimer debido a su potente actividad anticolinesterasa. [13] Sin embargo, su forma farmacéutica, el salicilato de fisostigmina, tiene una biodisponibilidad deficiente. [14]
La fisostigmina también tiene una función miótica, provocando constricción pupilar. Es útil en el tratamiento de la midriasis . La fisostigmina también aumenta el drenaje del humor acuoso en el ojo, lo que la hace útil en el tratamiento del glaucoma. [15]
Efectos secundarios
Una sobredosis puede causar síndrome colinérgico . Otros efectos secundarios pueden incluir náuseas , vómitos , diarrea , anorexia , mareos, dolor de cabeza, dolor de estómago, sudoración, dispepsia y convulsiones. [16] El grupo funcional carbamato se hidroliza fácilmente en agua y en condiciones corporales. El metabolito así formado a partir de fisostigmina y algunos otros alcaloides (por ejemplo, cimserina ) es eserolina , que según las investigaciones puede ser neurotóxica para los humanos. [17] La muerte puede ocurrir rápidamente después de una sobredosis como resultado de un paro respiratorio y parálisis del corazón .
Síntesis
Julian & Pikl (1935)
La fisostigmina tiene dos estereocentros (los dos carbonos donde se unen los anillos de cinco miembros), por lo que cualquier intento de síntesis total debe prestar atención a la obtención del estereoisómero correcto . Las 71 síntesis de fisostigmina producen 33 mezclas racémicas y 38 productos de un solo enantiómero . La primera síntesis total de fisostigmina fue lograda por Julian y Pikl en 1935. [18] El objetivo principal de la síntesis formal de fisostigmina de Julian era preparar el compuesto clave ( L )-eserolina (compuesto 10 en el diagrama adyacente), cuya conversión a fisostigmina sería sencilla. En uno de sus trabajos anteriores [19] Julian sintetizó el anillo de fisostigmina a partir de 1-metil-3-formil-oxindol como material de partida, que fue descubierto por Paul Friedländer . Sin embargo, el material de partida era caro y la reducción de un nitrilo a una amina (similar a la reacción del compuesto 6 para dar el compuesto 7 en el diagrama) con sodio y alcohol no se realizó con un buen rendimiento. En su segundo trabajo, “Estudios en la serie de indol III”, había mejorado significativamente el rendimiento de amina a partir de nitrilo utilizando paladio e hidrógeno. Aunque tuvo éxito en la síntesis del compuesto objetivo, la ruta tenía varios inconvenientes. En primer lugar, la resolución química del compuesto 8 no es confiable y la resolución química del ''rac''-eseretol da un producto ópticamente puro solo después de ocho recristalizaciones de su sal de tartrato. En segundo lugar, la aminación reductora que va del compuesto 8 al compuesto 9 requiere una gran cantidad de Na. En los años transcurridos desde este trabajo inicial, muchos otros grupos han utilizado una variedad de enfoques para construir el sistema de anillos y mostrar nuevos métodos sintéticos.
Biosíntesis
Se propone la biosíntesis de fisostigmina a partir de la metilación de triptamina y la post-heterociclización catalizada por una enzima desconocida: [20]
Historia
El frijol de Calabar
El pueblo Efik , que vive en el estado de Cross River , y el pueblo Ibibio , en el estado de Akwa Ibom , en lo que hoy es el sur-sur de Nigeria , fueron los primeros en entrar en contacto con la fisostigmina, el ingrediente activo de la alubia de Calabar. [21] La alubia de Calabar, o nuez de la India, era muy común en la cultura Efik como veneno de ordalía . Las personas acusadas de brujería bebían el extracto blanco y lechoso de la alubia, que se obtenía machacándola en un mortero y sumergiendo los restos en agua. Si el acusado moría, se consideraba una prueba de su uso de la brujería. Si vivía, generalmente debido a que vomitaba el veneno, se lo declaraba inocente y se lo dejaba en libertad. [22]
El descubrimiento de la medicina occidental
En 1846, los misioneros europeos llegaron a lo que se conocía como Old Calabar, ahora parte de Nigeria. Estos misioneros escribieron sobre el uso de la semilla de Calabar como prueba de brujería. Estas semillas finalmente regresaron a Escocia, el hogar de estos misioneros en particular, donde en 1855 Robert Christison , un toxicólogo , probó la toxicidad del veneno en sí mismo al comer una. Sobrevivió para documentar la experiencia. La semilla fue estudiada a lo largo de la década de 1860 por varios científicos de Edimburgo , incluido Douglas Argyll Robertson , quien escribió un artículo sobre el uso del extracto de semilla de Calabar en el ojo y fue el primero en usarlo con fines medicinales, y Thomas Richard Fraser, quien investigó cómo extraer mejor el principio activo, que más tarde se determinó que era fisostigmina. Fraser también estudió el antagonismo entre la fisostigmina y la atropina de manera extremadamente rigurosa, en un momento en el que el concepto de antagonismo tenía poco o ningún respaldo experimental. Las investigaciones de Fraser siguen siendo la base del conocimiento actual sobre las interacciones entre la atropina y la fisostigmina en muchas dosis diferentes y específicas. [23] El primer uso de la fisostigmina como tratamiento para el glaucoma fue por Ludwig Laqueur en 1876. El propio Laqueur tenía glaucoma, por lo que, al igual que Christison, experimentó en sí mismo, aunque Laqueur fue mucho más científico y metódico en su autotratamiento.
En la década de 1920, Otto Loewi determinó el mecanismo biomecánico de los efectos de la fisostigmina en el cuerpo. Loewi estaba estudiando cómo las acciones que ahora consideramos controladas por el sistema nervioso parasimpático estaban dirigidas por sustancias químicas. Durante sus estudios, Loewi descubrió la acetilcolina y que la fisostigmina actuaba impidiendo la inhibición de la acetilcolina. En 1936, Loewi recibió el Premio Nobel por su trabajo sobre el descubrimiento de la acetilcolina y los transmisores químicos biológicos.
Otros descubrimientos importantes relacionados con la fisostigmina se realizaron en la Universidad de Edimburgo en 1925. Edgar Stedman y George Barger determinaron la estructura de la fisostigmina utilizando un método llamado degradación química. En 1935, Percy Lavon Julian fue el primero en sintetizar fisostigmina. El científico inglés Robert Robinson también estaba trabajando en la síntesis de fisostigmina, pero sorprendentemente Julian, un científico relativamente desconocido en ese momento, fue el que tuvo éxito. [22]
En 1934, mientras trabajaba en el Hospital St Alfege de Londres, la Dra. Mary Walker descubrió que una inyección subcutánea de fisostigmina podía revertir temporalmente la debilidad muscular que se encontraba en pacientes con miastenia gravis . Había notado que los síntomas y signos de la miastenia eran similares a los que se encuentran en el envenenamiento por curare , y la fisostigmina se utilizó como antídoto para el envenenamiento por curare en ese momento. [24] Su artículo que explicaba el primer caso de miastenia gravis tratado con éxito con fisostigmina fue publicado en The Lancet en junio de 1934. [25]
Véase también
Referencias
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