Reacción de acoplamiento cruzado
Reacción química en la que dos moléculas se unen gracias a un catalizador metálico.

En química orgánica , una reacción de acoplamiento cruzado es una reacción en la que se unen dos fragmentos diferentes. Los acoplamientos cruzados son un subconjunto de las reacciones de acoplamiento más generales. A menudo, las reacciones de acoplamiento cruzado requieren catalizadores metálicos . Un tipo de reacción importante es el siguiente:

R−M + R'−X → R−R' + MX (R, R' = fragmentos orgánicos, generalmente arilo ; M = centro del grupo principal como Li o MgX; X = haluro )

Estas reacciones se utilizan para formar enlaces carbono-carbono , pero también enlaces carbono-heteroátomo. [1] [2] [3] [4] Las reacciones de acoplamiento cruzado son un subconjunto de las reacciones de acoplamiento .

Richard F. Heck , Ei-ichi Negishi y Akira Suzuki recibieron el Premio Nobel de Química 2010 por desarrollar reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio. [5] [6]

Mecanismo

Existen muchos mecanismos que reflejan los innumerables tipos de acoplamientos cruzados, incluidos aquellos que no requieren catalizadores metálicos. [7] Sin embargo, a menudo el acoplamiento cruzado se refiere a una reacción catalizada por un metal de un socio nucleofílico con un socio electrofílico.

Mecanismo propuesto para el acoplamiento de Kumada (L = Ligando , Ar = Arilo ).

En tales casos, el mecanismo generalmente implica la eliminación reductiva de RR' de L n MR(R') (L = ligando espectador ). Este intermediario L n MR(R') se forma en un proceso de dos pasos a partir de un precursor de baja valencia L n M. La adición oxidativa de un haluro orgánico (RX) a L n M da L n MR(X). Posteriormente, el segundo socio sufre transmetalación con una fuente de R' − . El paso final es la eliminación reductiva de los dos fragmentos de acoplamiento para regenerar el catalizador y dar el producto orgánico. Los sustratos insaturados, como los enlaces C(sp)−X y C(sp 2 )−X, se acoplan más fácilmente, en parte porque se agregan fácilmente al catalizador.

Catalizadores

Mecanismo propuesto para el acoplamiento Sonogashira .

Los catalizadores suelen basarse en paladio, que se suele seleccionar debido a su alta tolerancia a los grupos funcionales . Los compuestos de organopaladio son generalmente estables frente al agua y al aire. Los catalizadores de paladio pueden ser problemáticos para la industria farmacéutica, que se enfrenta a una amplia regulación en lo que respecta a los metales pesados. Muchos químicos farmacéuticos intentan utilizar reacciones de acoplamiento en las primeras fases de producción para minimizar las trazas de metal en el producto. [8] Los catalizadores heterogéneos basados ​​en Pd también están bien desarrollados. [9]

Los catalizadores a base de cobre también son comunes, especialmente para el acoplamiento que involucra enlaces heteroátomo-C. [10] [11]

Se han investigado catalizadores a base de hierro, [12] cobalto, [13] y níquel [14] .

Saliendo de grupos

El grupo saliente X en el socio orgánico es usualmente un haluro , aunque se han usado triflato , tosilato , ésteres de pivalato y otros pseudohaluros . [15] El cloruro es un grupo ideal debido al bajo costo de los compuestos organoclorados. Sin embargo, con frecuencia los enlaces C–Cl son demasiado inertes y se requieren grupos salientes bromuro o yoduro para tasas aceptables. El metal del grupo principal en el socio organometálico usualmente es un elemento electropositivo como estaño , zinc , silicio o boro .

Acoplamiento cruzado carbono-carbono

Muchos acoplamientos cruzados implican la formación de enlaces carbono-carbono.

ReacciónAñoReactivo AReactivo BCatalizadorObservación
Acoplamiento Cadiot-Chodkiewicz1957RC≡CHesRC≡CXesCurequiere base
Acoplamiento Castro-Stephens1963RC≡CHesAr-Xesp 2Cu
Síntesis de Corey-House1967R2CuLi o RMgXesp 3Recepciónsp2 , sp3​CuVersión catalizada con Cu de Kochi , 1971
Acoplamiento Kumada1972RMgBrsp2 , sp3​Recepciónesp 2Pd o Ni o Fe
Reacción al demonio1972alquenoesp 2Ar-Xesp 2Pd o Nirequiere base
Acoplamiento Sonogashira1975ArC≡CHesRecepción3 3 2​Pd y Curequiere base
Acoplamiento Negishi1977R-Zn-Xsp3 , sp2 , spRecepción3 3 2​Pd o Ni
Acoplamiento cruzado Stille1978R- SnR3sp3 , sp2 , spRecepción3 3 2​Pd o Ni
Reacción de Suzuki1979RB(O) 2esp 2Recepción3 3 2​Pd o Nirequiere base
Acoplamiento Murahashi [16]1979R-Lisp2 , sp3​Recepciónesp 2Pd o Ru
Acoplamiento Hiyama1988R- SiR3esp 2Recepción3 3 2​Pdrequiere base
Acoplamiento de Fukuyama1998R-Zn-Iesp 3RCO(SEt)esp 2Pd o NiVéase el acoplamiento de Liebeskind-Srogl, que da cetonas.
Acoplamiento Liebeskind-Srogl2000RB(O) 2sp3 , sp2​RCO(SEt) Ar-SMeesp 2Pdrequiere CuTC , da cetonas
Acoplamiento deshidrogenativo cruzado2004RHsp, sp2 , sp3RHsp, sp2 , sp3Cu, Fe, Pd, etc.requiere oxidante o deshidrogenación
Acoplamiento cruzado descarboxilativoDécada de 2000R - CO2Hesp 2R'-Xesp, esp 2Cu, PdRequiere poca o ninguna base

Las restricciones en la geometría del átomo de carbono inhiben principalmente la eliminación de β-hidruro cuando se combina con el catalizador. [17]

Acoplamiento carbono-heteroátomo

Muchos acoplamientos cruzados implican la formación de enlaces carbono-heteroátomo (heteroátomo = S, N, O). Un método popular es la reacción de Buchwald-Hartwig :

La reacción de Buchwald-Hartwig
La reacción de Buchwald-Hartwig
 ( Ec.1 )
ReacciónAñoReactivo AReactivo BCatalizadorObservación
Reacción de tipo Ullmann1905ArO-MM, ArNH2 , RS-M, NC-Mesp 3Ar-X (X = OAr, N(H)Ar, SR, CN)esp 2Cu
Reacción de Buchwald-Hartwig [18]1994R2NH​​esp 3Recepciónesp 2PdAcoplamiento NC,
amina libre de segunda generación
Acoplamiento Chan-Lam [19]1998Ar-B(O) 2esp 2Ar- NH2esp 2Cu

Reacciones diversas

El paladio cataliza el acoplamiento cruzado de haluros de arilo con areno fluorado. El proceso es inusual porque implica la funcionalización de C–H en un areno deficiente en electrones . [20]

Aplicaciones

Las reacciones de acoplamiento cruzado son importantes para la producción de productos farmacéuticos, [4] ejemplos son montelukast , eletriptán , naproxeno , vareniclina y resveratrol . [21] siendo el acoplamiento de Suzuki el más utilizado. [22] Algunos polímeros y monómeros también se preparan de esta manera. [23]

Reseñas

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Referencias

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