CI-966
Compuesto químico

CI-966
Datos clínicos
Vías de
administración		Oral
Código ATC
  • Ninguno
Identificadores
  • Ácido 1-(2-{bis[4-(trifluorometil)fenil]metoxi}etil)-
    -3,6-dihidro-2 H -piridina-5-carboxílico
Número CAS
  • 110283-79-9
    110283-66-4 ( HCl )
Identificador de centro de PubChem
  • 198693
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 4612
Araña química
  • 171978
UNIVERSIDAD
  • 4HVE799MEJ
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID90149194
Datos químicos y físicos
FórmulaC23H21F6NO3​​​​​​​​
Masa molar473,415  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • C1CN(CC(=C1)C(=O)O)CCOC(C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F
  • InChI=InChI=1S/C23H21F6NO3/c24-22(25,26)18-7-3-15(4-8-18)20(16-5-9-19(10-6-16) 23(27,28)29)33-13-12-30-11-1-2-17(14-30)21(31)32/h2-10,20H,1,11-14H2,(H,31 ,32)
  • Clave:CMHQDSBIBSKHFP-UHFFFAOYSA-N

CI-966 (nombre en código de desarrollo) es un depresor del sistema nervioso central que actúa como un inhibidor de la recaptación de GABA , específicamente un bloqueador altamente potente y selectivo del transportador GABA 1 (GAT-1) ( IC 50 = 0,26 μM), [1] y, por lo tanto, un agonista completo indirecto y no selectivo del receptor GABA . [2] [3] Se investigó como un posible anticonvulsivo , ansiolítico y terapéutico neuroprotector , pero se suspendió durante el desarrollo clínico debido a la incidencia de efectos adversos graves en dosis más altas y, por lo tanto, nunca se comercializó. [2]

En un ensayo clínico en humanos de fase I mientras se desarrollaba para el tratamiento de la epilepsia , se evaluó el CI-966 en dosis de 1 a 10 mg, 25 mg y 50 mg. [4] Si bien las dosis de 1 a 10 mg fueron bien toleradas, la dosis de 25 mg produjo déficits de memoria y se encontró que la dosis de 50 mg producía "una variedad de síntomas neurológicos y psiquiátricos graves" y " efectos adversos psicóticos graves " de duración prolongada (varios días) y demostró "síntomas adversos graves del SNC como déficits de memoria, mioclonías y temblores , falta de respuesta y trastornos psicológicos graves posteriores". [2] [4] [5] [6] [7] Los efectos psicotomiméticos producidos por CI-966 son, según se informa, "similares a los de la esquizofrenia " y muestran "un fenotipo similar al observado con los psicotomiméticos que bloquean los efectos del glutamato en el receptor NMDA ", [8] [9] y los efectos psiquiátricos de CI-966 también se describieron como similares a los observados en pacientes con manía además de esquizofrenia. [4] Estos hallazgos de investigación fueron responsables de la interrupción del desarrollo clínico de CI-966. [2] [5] [7] Además, sobre la base de estos hallazgos, el fármaco se ha caracterizado como un alucinógeno de manera similar al potente agonista completo del receptor GABA A muscimol (un componente de los hongos alucinógenos Amanita muscaria (amanita muscaria)). [10]

A diferencia del CI-966, se ha descubierto que el bloqueador selectivo de GAT-1 comercializado (y análogo del CI-966) tiagabina, en las dosis en las que se ha estudiado y utilizado, tiene un potencial mucho menor, aunque no inexistente, de producir los mismos efectos adversos que el primero, incluidas las reacciones psicóticas. [6] Esto puede deberse a diferencias en la farmacología o la potencia entre el CI-966 y la tiagabina, o podría explicarse por la posibilidad de que las dosis iniciales del CI-966 estudiadas en humanos simplemente fueran demasiado altas. [2] [11] Además de la tiagabina, el inhibidor anticonvulsivo comercializado de la transaminasa GABA (GABA-T) (y, por lo tanto, también un agonista indirecto y no selectivo del receptor GABA), vigabatrina , también se ha asociado con episodios psicóticos agudos, alucinaciones y otras reacciones adversas psiquiátricas, aunque con menor frecuencia. [12] [13] [14]

Véase también

Referencias

  1. ^ Tanaka C, Bowery NG (6 de diciembre de 2012). GABA: receptores, transportadores y metabolismo. Birkhäuser. pp. 70–. ISBN 978-3-0348-8990-2.
  2. ^ abcde Pullan L, Patel J (13 de noviembre de 1995). Neuroterapia: estrategias emergentes. Springer Science & Business Media. págs. 93-94, 207-208. ISBN 978-1-59259-466-5.
  3. ^ Green AR, Hainsworth AH, Jackson DM (julio de 2000). "Potenciación de GABA: un enfoque farmacológico lógico para el tratamiento del ictus isquémico agudo". Neurofarmacología . 39 (9): 1483–1494. doi :10.1016/S0028-3908(99)00233-6. PMID  10854894. S2CID  39073036.
  4. ^ abc Sedman AJ, Gilmet GP, Sayed AJ, Posvar EL (1990). "Estudio inicial de la seguridad y tolerancia en humanos de un inhibidor de la recaptación de GABA, Cl-966: papel potencial del GABA como mediador en la patogénesis de la esquizofrenia y la manía". Drug Development Research . 21 (3): 235–242. doi :10.1002/ddr.430210309. ISSN  0272-4391. S2CID  84577983.
  5. ^ ab Li JJ, Corey EJ (3 de abril de 2013). Descubrimiento de fármacos: prácticas, procesos y perspectivas. John Wiley & Sons. págs. 262–. ISBN 978-1-118-35446-9.
  6. ^ ab White HS, Watson WP, Hansen SL, Slough S, Perregaard J, Sarup A, et al. (febrero de 2005). "Primera demostración de un papel funcional para el transportador de betaína/ácido {gamma}-aminobutírico (mGAT2) del sistema nervioso central basado en la acción anticonvulsivante sinérgica entre inhibidores de mGAT1 y mGAT2". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 312 (2): 866–874. doi :10.1124/jpet.104.068825. PMID  15550575. S2CID  30717285.
  7. ^ ab Armer RE (febrero de 2000). "Inhibidores de los transportadores selectivos de aminoácidos del sistema nervioso central de los mamíferos". Química medicinal actual . 7 (2): 199–209. doi :10.2174/0929867003375380. PMID  10637362.
  8. ^ Egebjerg J, Schousboe A, Krogsgaard-Larsen P (4 de octubre de 2001). Receptores y transportadores de glutamato y GABA: estructura, función y farmacología. Prensa CRC. págs. 419–. ISBN 978-0-203-29938-8.
  9. ^ Marino M, Davis R, Meltzer H, Knutsen L, Williams M (2007). "Esquizofrenia". Química medicinal integral II : 17–44. doi :10.1016/B0-08-045044-X/00162-0. ISBN 9780080450445.
  10. ^ Hollister LE (1990). "Nueva clase de alucinógenos: agentes potenciadores del GABA". Drug Development Research . 21 (3): 253–256. doi :10.1002/ddr.430210311. ISSN  0272-4391. S2CID  143868762.
  11. ^ Krogsgaard-Larsen P, Frølund B, Frydenvang K (agosto de 2000). "Inhibidores de la recaptación de GABA. Diseño, farmacología molecular y aspectos terapéuticos". Current Pharmaceutical Design . 6 (12): 1193–1209. doi :10.2174/1381612003399608. PMID  10903390.
  12. ^ Willmore LJ, Abelson MB, Ben-Menachem E, Pellock JM, Shields WD (febrero de 2009). "Vigabatrina: actualización de 2008". Epilepsia . 50 (2): 163–173. doi :10.1111/j.1528-1167.2008.01988.x. PMID  19230067. S2CID  26494867.
  13. ^ Levinson DF, Devinsky O (octubre de 1999). "Eventos adversos psiquiátricos durante la terapia con vigabatrina". Neurología . 53 (7): 1503–1511. doi :10.1212/wnl.53.7.1503. PMID  10534259.
  14. ^ Ferrie CD, Robinson RO, Panayiotopoulos CP (enero de 1996). "Reacciones psicóticas y conductuales graves con vigabatrina: una revisión". Acta Neurologica Scandinavica . 93 (1): 1–8. doi : 10.1111/j.1600-0404.1996.tb00161.x . PMID  8825264. S2CID  40041098.

Lectura adicional

  • Borden LA, Murali Dhar TG, Smith KE, Weinshank RL, Branchek TA, Gluchowski C (octubre de 1994). "Tiagabina, SK&F 89976-A, CI-966 y NNC-711 son selectivos para el transportador de GABA clonado GAT-1". Revista Europea de Farmacología . 269 (2): 219–224. doi :10.1016/0922-4106(94)90089-2. PMID  7851497.
  • Phillis JW (septiembre de 1995). "CI-966, un inhibidor de la recaptación de GABA, antagoniza la degeneración neuronal inducida por isquemia en el jerbo". Farmacología general . 26 (5): 1061–1064. doi :10.1016/0306-3623(94)00270-W. PMID  7557251.
  • Sedman AJ, Gilmet GP, Sayed AJ, Posvar EL (1990). "Estudio inicial de la seguridad y tolerancia en humanos de un inhibidor de la recaptación de GABA, Cl-966: papel potencial del GABA como mediador en la patogénesis de la esquizofrenia y la manía". Drug Development Research . 21 (3): 235–242. doi :10.1002/ddr.430210309. ISSN  0272-4391. S2CID  84577983.
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