Enzima convertidora de angiotensina
Proteína de mamíferos encontrada en humanos

Monómero de la enzima convertidora de angiotensina, Drosophila melanogaster
Identificadores
N.º CE3.4.15.1
N.º CAS9015-82-1
Bases de datos
IntEnzVista de IntEnz
BRENDAEntrada de BRENDA
ExpasíVista de NiceZyme
BARRILEntrada de KEGG
MetaCiclovía metabólica
PRIAMOperfil
Estructuras del PDBRCSB AP APBE APSUMA
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Compañía Médica Protegidaartículos
PubMedartículos
Instituto Nacional de BiologíaProteínas
AS
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasECA , enzima convertidora de angiotensina I, ECA1, CD143, DCP, DCP1, ICH, MVCD3, enzima convertidora de angiotensina
Identificaciones externasOMIM : 106180; MGI : 87874; HomoloGene : 37351; Tarjetas genéticas : ACE; OMA :ACE - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1636

11421

Conjunto

ENSG00000159640

ENSMUSG00000020681

Protección unificada

P12821

P09470

RefSeq (ARNm)

NM_009598
NM_207624
NM_001281819

RefSeq (proteína)

NP_001268748
NP_033728
NP_997507

Ubicación (UCSC)Crónica 17: 63.48 – 63.5 MbCrónica 11: 105,86 – 105,88 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La enzima convertidora de angiotensina ( EC 3.4.15.1), o ECA , es un componente central del sistema renina-angiotensina (RAS), que controla la presión arterial regulando el volumen de líquidos en el cuerpo. Convierte la hormona angiotensina I en el vasoconstrictor activo angiotensina II . Por lo tanto, la ECA aumenta indirectamente la presión arterial al provocar la constricción de los vasos sanguíneos. Los inhibidores de la ECA se utilizan ampliamente como fármacos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . [5]

Otras funciones menos conocidas de la ECA son la degradación de la bradicinina , [6] la sustancia P [7] y la proteína beta amiloide . [8]

Nomenclatura

ACE también se conoce con los siguientes nombres:

  • dipeptidil carboxipeptidasa I
  • peptidasa P
  • dipéptido hidrolasa
  • peptidil dipeptidasa
  • enzima convertidora de angiotensina
  • quininasa II
  • enzima convertidora de angiotensina I
  • carboxicatepsina
  • carboxipeptidasa dipeptidil
  • "Enzima convertidora de hipertensina" peptidil dipeptidasa I
  • peptidil-dipéptido hidrolasa
  • hidrolasa de peptidilpeptido
  • peptidil dipeptidasa de células endoteliales
  • peptidil dipeptidasa-4
  • PDH
  • peptidil dipéptido hidrolasa
  • PCD
  • CD143

Función

La ECA hidroliza los péptidos mediante la eliminación de un dipéptido del extremo C. Asimismo, convierte el decapéptido inactivo angiotensina I en el octapéptido angiotensina II mediante la eliminación del dipéptido His-Leu. [9]

Mecanismo catalítico propuesto para la ECA

La ECA es un componente central del sistema renina-angiotensina (RAS), que controla la presión arterial regulando el volumen de líquidos en el cuerpo.

Diagrama esquemático del sistema renina-angiotensina-aldosterona

La angiotensina II es un potente vasoconstrictor que actúa de manera dependiente de la concentración del sustrato. [10] La angiotensina II se une al receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) , lo que desencadena una serie de acciones que resultan en vasoconstricción y, por lo tanto, en un aumento de la presión arterial.

Diagrama anatómico del sistema renina-angiotensina, que muestra el papel de la ECA en los pulmones [11]

La ECA también forma parte del sistema cinina-calicreína, donde degrada la bradicinina , un potente vasodilatador , y otros péptidos vasoactivos. [12]

La quininasa II es la misma que la enzima convertidora de angiotensina. Por lo tanto, la misma enzima (ECA) que genera un vasoconstrictor (ANG II) también elimina vasodilatadores (bradicinina). [11]

Mecanismo

La ECA es una metaloproteinasa de zinc . [13] El centro de zinc cataliza la hidrólisis de péptidos. Como reflejo del papel crítico del zinc, la ECA puede ser inhibida por agentes quelantes de metales. [14]

ECA en complejo con inhibidor lisinopril, el catión zinc se muestra en gris, los aniones cloruro en amarillo. Basado en la representación PyMOL de PDB 1o86. La imagen muestra que lisinopril es un inhibidor competitivo, ya que él y la angiotensina I son similares estructuralmente. Ambos se unen al sitio activo de la ECA. La estructura del complejo ECA-lisinopril se confirmó mediante cristalografía de rayos X. [15]

El residuo E384 es fundamental desde el punto de vista mecanístico. Como base general, desprotona el agua unida al cinc , lo que produce un centro nucleofílico Zn-OH. El grupo amonio resultante actúa entonces como ácido general para escindir el enlace CN. [16]

La función del ion cloruro es muy compleja y es muy debatida. La activación aniónica por el cloruro es una característica de la ECA. [17] Se determinó experimentalmente que la activación de la hidrólisis por el cloruro depende en gran medida del sustrato. Si bien aumenta las tasas de hidrólisis, por ejemplo, para Hip-His-Leu, inhibe la hidrólisis de otros sustratos como Hip-Ala-Pro. [16] En condiciones fisiológicas, la enzima alcanza aproximadamente el 60% de su actividad máxima hacia la angiotensina I, mientras que alcanza su actividad completa hacia la bradicinina. Por lo tanto, se supone que la función de la activación aniónica en la ECA proporciona una alta especificidad del sustrato. [17] Otras teorías dicen que el cloruro podría simplemente estabilizar la estructura general de la enzima. [16]

Genética

El gen de la ECA, ACE , codifica dos isoenzimas . La isoenzima somática se expresa en muchos tejidos, principalmente en el pulmón, incluidas las células endoteliales vasculares, las células epiteliales del riñón y las células de Leydig testiculares , mientras que la germinal se expresa solo en el esperma . El tejido cerebral tiene la enzima ECA, que participa en el RAS local y convierte Aβ42 (que se agrega en placas) en formas de beta amiloide Aβ40 (que se cree que es menos tóxica) . Esta última es predominantemente una función de la porción del dominio N de la enzima ECA. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA que cruzan la barrera hematoencefálica y tienen una actividad N-terminal seleccionada preferentemente pueden causar acumulación de Aβ42 y progresión de la demencia. [ cita requerida ]

Relevancia de la enfermedad

Los inhibidores de la ECA se utilizan ampliamente como medicamentos farmacéuticos en el tratamiento de enfermedades como la hipertensión arterial , la insuficiencia cardíaca , la nefropatía diabética y la diabetes mellitus tipo 2 .

Los inhibidores de la ECA inhiben la ECA de forma competitiva. [18] Esto da como resultado una disminución de la formación de angiotensina II y una disminución del metabolismo de la bradicinina , lo que conduce a una dilatación sistemática de las arterias y venas y una disminución de la presión arterial. Además, la inhibición de la formación de angiotensina II disminuye la secreción de aldosterona mediada por angiotensina II de la corteza suprarrenal , lo que conduce a una disminución de la reabsorción de agua y sodio y una reducción del volumen extracelular . [19]

El efecto de la ECA sobre la enfermedad de Alzheimer sigue siendo muy debatido. Los pacientes de Alzheimer suelen mostrar niveles más elevados de ECA en el cerebro. Algunos estudios sugieren que los inhibidores de la ECA que pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) podrían mejorar la actividad de las principales enzimas que degradan el péptido beta amiloide, como la neprilisina, en el cerebro, lo que da como resultado un desarrollo más lento de la enfermedad de Alzheimer. [20] Investigaciones más recientes sugieren que los inhibidores de la ECA pueden reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer en ausencia de alelos de apolipoproteína E4 (ApoE4) , pero no tendrán ningún efecto en los portadores de ApoE4. [21] Otra hipótesis más reciente es que unos niveles más elevados de ECA pueden prevenir el Alzheimer. Se supone que la ECA puede degradar la beta-amiloide en los vasos sanguíneos del cerebro y, por lo tanto, ayudar a prevenir la progresión de la enfermedad. [22]

Se ha establecido una correlación negativa entre la frecuencia del alelo D de ACE1 y la prevalencia y mortalidad de COVID-19 . [23]

Patología

Influencia en el rendimiento deportivo

El gen de la enzima convertidora de angiotensina tiene más de 160 polimorfismos descritos hasta 2018. [24]

Los estudios han demostrado que diferentes genotipos de la enzima convertidora de angiotensina pueden tener una influencia variable en el rendimiento deportivo. [25] [26] Sin embargo, estos datos deben interpretarse con cautela debido al tamaño relativamente pequeño de los grupos investigados.

El polimorfismo rs1799752 I/D (también conocido como rs4340, rs13447447, rs4646994) consiste en una inserción (I) o deleción (D) de una secuencia de 287 pares de bases en el intrón 16 del gen. [24] El genotipo DD está asociado con mayores niveles plasmáticos de la proteína ECA, el genotipo DI con niveles intermedios y II con niveles más bajos. [24] Durante el ejercicio físico, debido a mayores niveles de ECA para los portadores del alelo D, por lo tanto mayor capacidad para producir angiotensina II, la presión arterial aumentará antes que para los portadores del alelo I. Esto da como resultado una frecuencia cardíaca máxima más baja y un menor consumo máximo de oxígeno (VO 2max ). Por lo tanto, los portadores del alelo D tienen un riesgo 10% mayor de enfermedades cardiovasculares. Además, el alelo D está asociado con un mayor aumento en el crecimiento del ventrículo izquierdo en respuesta al entrenamiento en comparación con el alelo I. [27] Por otro lado, los portadores del alelo I suelen mostrar una frecuencia cardíaca máxima aumentada debido a unos niveles más bajos de ECA, un mayor consumo máximo de oxígeno y, por tanto, muestran un rendimiento de resistencia mejorado. [27] El alelo I se encuentra con mayor frecuencia en corredores de fondo, remeros y ciclistas de élite. Los nadadores de corta distancia muestran una mayor frecuencia del alelo D, ya que su disciplina se basa más en la fuerza que en la resistencia. [28] [29]

Historia

La enzima fue reportada por Leonard T. Skeggs Jr. en 1956. [30] La estructura cristalina de la ECA de los testículos humanos fue resuelta en el año 2002 por Ramanathan Natesh, Sylva Schwager y Edward Sturrock en el laboratorio de K. Ravi Acharya. [15] Se encuentra principalmente en los capilares de los pulmones, pero también se puede encontrar en las células epiteliales endoteliales y renales . [31]

Véase también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020681 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional

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  • Roĭtberg GE, Tikhonravov AV, Dorosh ZV (2004). "Rol' polimorfizma gena angiotenzinprevrashchaiushchego fermenta v razvitii metabolicheskogo sindroma" [Papel del polimorfismo del gen de la enzima convertidora de angiotensina en el desarrollo del síndrome metabólico]. Terapevticheskii Arkhiv (en ruso). 75 (12): 72–77. PMID  14959477.
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  • Proteopedia Enzima convertidora de angiotensina : la estructura de la enzima convertidora de angiotensina en 3D interactivo
  • Enzima convertidora de angiotensina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Página de detalles del gen ECA y ubicación del genoma humano en el navegador de genoma de la UCSC .
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