Virus modificado genéticamente
Especies de virus

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Ingeniería genética
 
Organismos genéticamente modificados
Historia y regulación
Proceso
Aplicaciones
Controversias

Un virus modificado genéticamente es un virus que ha sido alterado o generado mediante métodos de biotecnología y sigue siendo capaz de infectar . La modificación genética implica la inserción , eliminación , síntesis artificial o cambio dirigido de bases de nucleótidos en genomas virales. Los virus modificados genéticamente se generan principalmente mediante la inserción de genes extraños en genomas virales con fines biomédicos , agrícolas, de biocontrol o tecnológicos. Los términos virus modificados genéticamente y virus genéticamente modificados se utilizan como sinónimos.

Uso general

Los virus modificados genéticamente se generan a través de la modificación genética, que implica la inserción dirigida, la eliminación, la síntesis artificial o el cambio de secuencias de nucleótidos en genomas virales utilizando métodos biotecnológicos. Si bien la mayoría de los virus dsADN tienen genomas monopartitos únicos , muchos virus ARN tienen genomas multipartitos , no es necesario que todas las partes de un genoma viral estén modificadas genéticamente para que el virus se considere un virus modificado genéticamente. Los virus infecciosos capaces de infectar que se generan a través de la síntesis genética artificial de todos o parte de sus genomas (por ejemplo, basándose en secuencias históricas inferidas) también pueden considerarse virus modificados genéticamente. Los virus que se modifican únicamente a través de la acción de mutaciones espontáneas, recombinación o eventos de reordenamiento (incluso en entornos experimentales), generalmente no se consideran virus modificados genéticamente.

Los virus suelen modificarse para que puedan utilizarse como vectores para insertar nueva información genética en un organismo huésped o alterar su material genético preexistente. Esto puede lograrse mediante al menos tres procesos:

  1. Integración de todo o parte de un genoma viral en el genoma del huésped (por ejemplo, en sus cromosomas). Cuando se integra todo el genoma viral modificado genéticamente, se habla de provirus modificado genéticamente . Cuando el ADN o el ARN que se ha empaquetado como parte de una partícula viral, pero que no necesariamente contiene genes virales, se integra en el genoma del huésped, este proceso se conoce como transducción .
  2. Mantenimiento del genoma viral dentro de las células huésped pero no como parte integrada del genoma del huésped.
  3. Cuando se han introducido en el genoma viral los genes necesarios para la edición genómica mediante métodos biotecnológicos , [1] es posible editar el genoma del huésped. Este proceso no requiere la integración de genomas virales en el genoma del huésped.

Ninguno de estos tres procesos es mutuamente excluyente. Cuando solo se produce el proceso 2 y da como resultado la expresión de un gen modificado genéticamente, a menudo se lo denomina método de expresión transitoria .

La capacidad de infectar células o tejidos hospedadores es un requisito necesario para todos los usos aplicados de los virus modificados genéticamente. Sin embargo, la capacidad de transmisión viral (la transferencia de infecciones entre individuos hospedadores) no es necesaria o se considera indeseable para la mayoría de las aplicaciones. Solo en una pequeña minoría de los usos propuestos se considera necesaria o deseable la transmisión viral; un ejemplo son las vacunas transmisibles. [2] [3] Esto se debe a que la transmisibilidad complica considerablemente los esfuerzos para monitorear, controlar o contener la propagación de los virus. [4]

Historia

En 1972 se publicó el primer informe sobre la inserción de una secuencia extraña en un genoma viral, cuando Paul Berg utilizó la enzima de restricción EcoRI y ligasas de ADN para crear las primeras moléculas de ADN recombinante de la historia. [5] Esto se logró uniendo el ADN del virus SV40 del mono con el del virus lambda. Sin embargo, no se estableció que ninguno de los dos virus fuera capaz de infectar o replicarse.

En 1974, Noreen Murray y Kenneth Murray presentaron para su publicación el primer informe sobre un virus modificado genéticamente que también podía replicarse e infectar . [6] Tan solo dos meses después, en agosto de 1974, Marjorie Thomas, John Cameron y Ronald W. Davis presentaron para su publicación un informe sobre un logro similar. [7]

En conjunto, estos experimentos representaron el comienzo mismo del desarrollo de lo que eventualmente se conocería como biotecnología o métodos de ADN recombinante .

Aplicaciones de salud

Terapia génica

La terapia génica [8] utiliza virus modificados genéticamente para introducir genes que pueden curar enfermedades en las células humanas. Estos virus pueden introducir material genético de ADN o ARN en las células diana. La terapia génica también se utiliza inactivando genes mutados que causan la enfermedad mediante el uso de virus. [9]

Los virus que se han utilizado para la terapia génica son el adenovirus , el lentivirus , el retrovirus y el virus del herpes simple . [10] El virus más común utilizado para la administración de genes proviene de los adenovirus, ya que pueden transportar hasta 7,5 kb de ADN extraño e infectar una gama relativamente amplia de células huésped, aunque se sabe que provocan respuestas inmunes en el huésped y solo proporcionan expresión a corto plazo. Otros vectores comunes son los virus adenoasociados , que tienen menor toxicidad y expresión a largo plazo, pero solo pueden transportar alrededor de 4 kb de ADN. [11] Los virus del herpes simple son un vector prometedor, tienen una capacidad de transporte de más de 30 kb y proporcionan expresión a largo plazo, aunque son menos eficientes en la administración de genes que otros vectores. [12] Los mejores vectores para la integración a largo plazo del gen en el genoma del huésped son los retrovirus, pero su propensión a la integración aleatoria es problemática. Los lentivirus son parte de la misma familia que los retrovirus y tienen la ventaja de infectar tanto a células en división como a células que no lo están, mientras que los retrovirus solo atacan a las células en división. Otros virus que se han utilizado como vectores incluyen alfavirus , flavivirus , virus del sarampión , rabdovirus , virus de la enfermedad de Newcastle , poxvirus y picornavirus . [11]

Aunque todavía se encuentra en la fase de prueba, [13] ha tenido algunos éxitos. Se ha utilizado para tratar trastornos genéticos hereditarios como la inmunodeficiencia combinada grave [14] que surge de la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA-SCID), [15] aunque el desarrollo de leucemia en algunos pacientes con ADA-SCID [11] junto con la muerte de Jesse Gelsinger en otro ensayo retrasaron el desarrollo de este enfoque durante muchos años. [16] En 2009 se logró otro avance cuando un niño de ocho años con amaurosis congénita de Leber recuperó la vista normal [16] y en 2016 GlaxoSmithKline obtuvo la aprobación para comercializar un tratamiento de terapia génica para ADA-SCID. [15] A partir de 2018, hay una cantidad sustancial de ensayos clínicos en curso, incluidos tratamientos para la hemofilia , el glioblastoma , la enfermedad granulomatosa crónica , la fibrosis quística y varios tipos de cáncer . [11] Aunque se han logrado algunos éxitos, la terapia genética todavía se considera una técnica riesgosa y aún se están realizando estudios para garantizar su seguridad y eficacia. [9]

Tratamiento del cáncer

Otro uso potencial de los virus modificados genéticamente es alterarlos para que puedan tratar enfermedades directamente. Esto puede hacerse mediante la expresión de proteínas protectoras o atacando directamente a las células infectadas. En 2004, los investigadores informaron que un virus modificado genéticamente que explota el comportamiento egoísta de las células cancerosas podría ofrecer una forma alternativa de matar tumores. [17] [18] Desde entonces, varios investigadores han desarrollado virus oncolíticos modificados genéticamente que parecen prometedores como tratamientos para varios tipos de cáncer . [19] [20] [21] [22] [23]

Vacunas 

La mayoría de las vacunas consisten en virus que han sido atenuados , desactivados, debilitados o eliminados de alguna manera para que sus propiedades virulentas ya no sean efectivas. La ingeniería genética podría teóricamente usarse para crear virus con los genes virulentos eliminados. En 2001, se informó que los virus modificados genéticamente posiblemente podrían usarse para desarrollar vacunas [24] contra enfermedades como el SIDA, el herpes, el dengue y la hepatitis viral usando un virus de vacuna seguro probado, como el adenovirus , y modificando su genoma para tener genes que codifiquen proteínas inmunogénicas que puedan aumentar la respuesta del sistema inmunológico para luego poder combatir el virus. Los virus modificados genéticamente no deberían tener una infectividad reducida , invocar una respuesta inmune natural y no hay posibilidad de que recuperen su función de virulencia, lo que puede ocurrir con algunas otras vacunas. Como tal, generalmente se consideran más seguros y más eficientes que las vacunas convencionales, aunque persisten las preocupaciones sobre la infección no objetivo, los posibles efectos secundarios y la transferencia horizontal de genes a otros virus. [25] Otro enfoque consiste en utilizar vectores para crear nuevas vacunas contra enfermedades para las que no existen vacunas o que no funcionan de manera eficaz, como el SIDA , la malaria y la tuberculosis . Ya se han aprobado vacunas basadas en vectores y se están desarrollando muchas más. [26]

Marcapasos cardíaco

En 2012, investigadores estadounidenses informaron que habían inyectado un virus modificado genéticamente en el corazón de cerdos. Este virus insertó en los músculos del corazón un gen llamado Tbx18 que activaba los latidos cardíacos. Los investigadores pronosticaron que algún día esta técnica podría usarse para restaurar el ritmo cardíaco en humanos que de otro modo necesitarían marcapasos electrónicos . [27] [28]

Virus modificados genéticamente destinados a ser utilizados en el medio ambiente

Animales

En España y Portugal, en 2005, los conejos habían disminuido hasta en un 95% en 50 años debido a enfermedades como la mixomatosis , la enfermedad hemorrágica del conejo y otras causas. Esto a su vez provocó disminuciones en depredadores como el lince ibérico , una especie en peligro crítico de extinción. [29] [30] En 2000, investigadores españoles investigaron un virus modificado genéticamente que podría haber protegido a los conejos en la naturaleza contra la mixomatosis y la enfermedad hemorrágica del conejo. [31] Sin embargo, existía la preocupación de que un virus de este tipo pudiera abrirse camino en las poblaciones silvestres en áreas como Australia y crear un auge demográfico. [29] [4] Los conejos en Australia se consideran una plaga tal que los propietarios de tierras están obligados legalmente a controlarlos. [32]

Se han creado virus modificados genéticamente que vuelven infértiles a los animales objetivo mediante inmunocontracepción [33], así como otros que se dirigen a la etapa de desarrollo del animal. [34] Existen preocupaciones sobre la contención del virus [33] y la infección entre especies. [35]

Árboles

Desde 2009 , se han realizado pruebas de campo en Florida (EE. UU.) con virus modificados genéticamente que expresan las proteínas defensinas de la espinaca. [36] La infección viral de los naranjos tiene como objetivo combatir la enfermedad del enverdecimiento de los cítricos , que había reducido la producción de naranjas en Florida en un 70 % desde 2005. [37] Desde el 13 de febrero de 2017 está pendiente una solicitud de permiso (USDA 17-044-101r) para extender el permiso de uso experimental a un área de 513 500 acres, lo que lo convertiría en el permiso más grande de este tipo jamás emitido por los Servicios Regulatorios de Biotecnología del USDA.

Programa Insectos Aliados

En 2016, DARPA , una agencia del Departamento de Defensa de los EE. UU ., anunció una licitación de contratos para desarrollar virus de plantas genéticamente modificados para un enfoque que involucra su dispersión en el medio ambiente utilizando insectos. [38] [39] El plan de trabajo establecía:

“Los virus vegetales son muy prometedores como portadores de circuitos de edición genética y son un socio natural para una plataforma de administración transmitida por insectos”. [38]

La motivación del programa es garantizar la estabilidad alimentaria protegiendo el suministro de alimentos agrícolas y los cultivos básicos:

“Al aprovechar la capacidad natural de los insectos vectores para transmitir virus con alta especificidad a la planta huésped, y combinar esta capacidad con los avances en la edición genética, se puede lograr una mejora rápida de las plantas maduras en el campo en grandes áreas y sin necesidad de infraestructura industrial”. [38]

A pesar de su nombre, el programa “Insect Allies” es en gran medida un programa viral, que desarrolla virus que esencialmente realizarían la edición genética de cultivos en campos ya plantados. [40] [41] [42] [43] Los virus modificados genéticamente descritos en el plan de trabajo y otros documentos públicos pertenecen a una clase de virus modificados genéticamente posteriormente denominados HEGAA (agentes de alteración genética ambiental horizontal). El programa Insect Allies está programado para funcionar desde 2017 hasta 2021 y los contratos serán ejecutados por tres consorcios. No hay planes para liberar los virus modificados genéticamente en el medio ambiente, y las pruebas del sistema completo de dispersión de insectos se realizarán en invernaderos ( se han mencionado instalaciones de nivel 3 de bioseguridad ). [44]

Se han expresado inquietudes sobre cómo este programa y cualquier dato que genere afectarán el control de armas biológicas y la coexistencia agrícola, [45] [46] [47] aunque también ha habido apoyo a sus objetivos declarados. [48]

Aplicaciones tecnológicas

Baterías de iones de litio

En 2009, los científicos del MIT crearon un virus modificado genéticamente que se ha utilizado para construir una batería de iones de litio más respetuosa con el medio ambiente . [49] [50] [51] La batería se construyó mediante ingeniería genética de diferentes virus, como el bacteriófago E4 y el bacteriófago M13 , para ser utilizados como cátodo. Esto se hizo editando los genes del virus que codifican la capa de proteína. La capa de proteína se edita para recubrirse de fosfato de hierro para poder adherirse a nanotubos de carbono altamente conductores. Los virus que se han modificado para tener una capa de proteína multifuncional se pueden utilizar como un cátodo nanoestructurado que provoca interacciones iónicas con cationes. Permitiendo que el virus se utilice como una pequeña batería. Angela Blecher , la científica que dirigió el equipo de investigación del MIT en el proyecto, dice que la batería es lo suficientemente potente como para usarse como batería recargable, alimentar automóviles eléctricos híbridos y una serie de dispositivos electrónicos personales. [52] Si bien los virus E4 y M13 pueden infectar y replicarse dentro de su huésped bacteriano, no está claro si conservan esta capacidad después de ser parte de una batería.

Preocupaciones de seguridad y regulación

Limitaciones de la investigación sobre riesgos biológicos

En enero de 2015, el Instituto Nacional de Salud declaró una moratoria de financiación de la investigación sobre determinados virus con ganancia de función . [53] [54] En enero de 2017, el gobierno de los EE. UU. publicó una guía de políticas final para la revisión y supervisión de la investigación que se prevé que cree, transfiera o utilice patógenos pandémicos potenciales (PPP) mejorados. [55] Las preguntas sobre un posible escape de un virus modificado de un laboratorio de bioseguridad y la utilidad de la tecnología de doble uso , la investigación de doble uso preocupante (DURC), motivaron la revisión de la política de financiación del NIH. [56] [57] [58]

Incidente del lentivirus transgénico

Una científica afirma que fue infectada por un virus modificado genéticamente mientras trabajaba para Pfizer. En su demanda federal, afirma que ha estado paralizada intermitentemente por el virus diseñado por Pfizer. "McClain, de Deep River, sospecha que estuvo expuesta inadvertidamente, a través del trabajo de un ex colega de Pfizer en 2002 o 2003, a una forma modificada del lentivirus , un virus similar al que puede provocar el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA". [59] El tribunal determinó que McClain no logró demostrar que su enfermedad fuera causada por la exposición al lentivirus, [60] pero también que Pfizer violó las leyes de protección de los denunciantes . [61]

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