ARN espliceosómico U1
ARN espliceosómico U1
Estructura secundaria prevista y conservación de secuencia de U1
Identificadores
SímboloU1
RFAMRF00003
Otros datos
Tipo de ARNGen ; ARNm ; empalme
Dominio(s)Eucariota
IRIR:0000368 IR:0030627 IR:0005685
ENTONCESSO:0000391
Estructuras del PDBPDBe

El ARN espliceosómico U1 es el componente de ARN nuclear pequeño (snRNA) de la snRNP U1 ( ribonucleoproteína nuclear pequeña ), un complejo de ARN-proteína que se combina con otros snRNP, pre-ARNm no modificado y varias otras proteínas para ensamblar un espliceosoma , un gran complejo molecular de ARN-proteína sobre el cual se produce el empalme del pre-ARNm . El empalme, o la eliminación de intrones , es un aspecto importante de la modificación postranscripcional y tiene lugar solo en el núcleo de los eucariotas .

Estructura y función

En los seres humanos, el ARN espliceosómico U1 tiene 164 bases de longitud, forma cuatro bucles de tallo y posee una tapa de cinco primos de 5'-trimetilguanosina . Las bases 3 a 10 son una secuencia conservada que se aparea con el sitio de empalme 5' de los intrones durante el empalme del ARN , y las bases 126 a 133 forman el sitio Sm, alrededor del cual se ensambla el anillo Sm. El bucle de tallo I se une a la proteína U1-70K , el bucle de tallo II se une a la proteína U1 A , los bucles de tallo III y IV se unen al dominio central RNP, un anillo Sm heteroheptamérico que consiste en SmB/B', SmD1/2/3, SmE, SmF y SmG. U1 C interactúa principalmente a través de interacciones proteína-proteína. [1] [2]

La experimentación ha demostrado que la unión del snRNA U1 al sitio de empalme 5' es necesaria, pero no suficiente, para comenzar el ensamblaje del espliceosoma. [3] Después del reclutamiento del snRNP U2 y del tri-snRNP U5.U4/U6, el espliceosoma transfiere el sitio de empalme 5' del snRNA U1 al snRNA U6 antes de que ocurra la catálisis del empalme. [4]

Existen diferencias significativas en la secuencia y la estructura secundaria entre los ARNm U1 de metazoos y levaduras , siendo estos últimos mucho más largos (568 nucleótidos en comparación con los 164 nucleótidos de los humanos). Sin embargo, las predicciones de la estructura secundaria sugieren que todos los ARNm U1 comparten un "núcleo común" que consiste en las hélices I, II, la región proximal de III y IV. [5] Esta familia no contiene las secuencias de levadura más grandes.

Recientemente se ha descrito un papel no canónico del snRNP U1 en la regulación de la selección de sitios poliA alternativos [6]. Se propone que el aumento de las tasas de transcripción "esponja" el snRNP U1, disminuyendo su disponibilidad. Este modelo está respaldado experimentalmente, ya que la reducción de los niveles de snRNP U1 con oligonucleótidos morfolino antisentido condujo a un cambio dependiente de la dosis del uso de poliA para generar transcripciones de ARNm más cortas.

Papel en la enfermedad

La proteína U1 snRNP se ha relacionado con muchas enfermedades, especialmente aquellas caracterizadas por la presencia de proteínas mal plegadas. Por ejemplo, se descubrió que un componente proteico de la proteína U1 snRNP llamada U1-70k de las células cerebrales de individuos sanos se volvía insoluble en presencia de agregados amiloides de las células cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer. [7] [8] La sobreexpresión de U1 eleva el nivel de expresión de la autofagia y altera la biogénesis lisosomal [9]

De manera similar, en las células de fibroblastos de pacientes con una forma familiar de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), se encontró que los componentes centrales de U1 snRNP (es decir, las proteínas Sm y U1 snRNA) se localizaban incorrectamente en el citoplasma con la versión mutante de una proteína llamada FUS (idealmente, FUS debería localizarse en el núcleo ya que posee una secuencia de localización nuclear expuesta). Los autores de este estudio también encontraron que la inhibición experimental de U1 snRNP conduce a truncamientos en los axones de las neuronas motoras, lo que sugiere que los defectos de empalme podrían tener un papel que desempeñar en la patogénesis de la ELA. [10]

Papel en la telescriptación del genoma completo

La telescriptación es un proceso mediante el cual el snRNP U1 suprime la escisión prematura y la poliadenilación (PCPA) y permite que se sinteticen transcripciones grandes cuando se necesitan en la célula. Los intrones poseen lo que se denomina señales de poliadenilación (PAS). Estos sitios son donde el pre-ARNm puede terminarse por escisión y poliadenilación (un proceso denominado PCPA). [11] Además de su papel en el reconocimiento del sitio de empalme 5', el snRNP U1 protege las transcripciones nacientes al albergar estas PAS expuestas en el pre-ARNm de modo que la elongación pueda continuar. Además, se ha descubierto que la telescriptación U1 es particularmente importante para la elongación de la transcripción a larga distancia en intrones de genes grandes que tienen un tamaño medio de 39 kilo pares de bases. [12]

Véase también

Referencias

  1. ^ Nagai K, Muto Y, Pomeranz Krummel DA, Kambach C, Ignjatovic T, Walke S, Kuglstatter A (mayo de 2001). "Estructura y ensamblaje de las snRNP espliceosomales. Conferencia de la Medalla Novartis". Biochemical Society Transactions . 29 (Pt 2): 15–26. doi :10.1042/bst0290015. PMID  11356120.
  2. ^ Stark H, Dube P, Lührmann R, Kastner B (enero de 2001). "Disposición del ARN y las proteínas en la partícula de ribonucleoproteína nuclear pequeña U1 espliceosómica". Nature . 409 (6819): 539–42. Bibcode :2001Natur.409..539S. doi :10.1038/35054102. PMID  11206553. S2CID  4421636.
  3. ^ Weaver RF (2005). Biología molecular . Boston: McGraw-Hill . pp. 433. ISBN. 9780072846119.OCLC 53900694  .
  4. ^ Will CL, Lührmann R (julio de 2011). "Estructura y función del espliceosoma". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (7): a003707. doi :10.1101/cshperspect.a003707. PMC 3119917 . PMID  21441581. 
  5. ^ Zwieb C (enero de 1997). "La base de datos de uRNA". Nucleic Acids Research . 25 (1): 102–3. doi :10.1093/nar/25.1.102. PMC 146409 . PMID  9016512. 
  6. ^ Berg MG, Singh LN, Younis I, Liu Q, Pinto AM, Kaida D, Zhang Z, Cho S, Sherrill-Mix S, Wan L, Dreyfuss G (julio de 2012). "U1 snRNP determina la longitud del ARNm y regula la expresión de isoformas". Cell . 150 (1): 53–64. doi :10.1016/j.cell.2012.05.029. PMC 3412174 . PMID  22770214. 
  7. ^ Diner I, Hales CM, Bishof I, Rabenold L, Duong DM, Yi H, Laur O, Gearing M, Troncoso J, Thambisetty M, Lah JJ, Levey AI, Seyfried NT (diciembre de 2014). "Propiedades de agregación de la ribonucleoproteína nuclear pequeña U1-70K en la enfermedad de Alzheimer". The Journal of Biological Chemistry . 289 (51): 35296–313. doi : 10.1074/jbc.M114.562959 . PMC 4271217 . PMID  25355317. 
  8. ^ Bai B, Hales CM, Chen PC, Gozal Y, Dammer EB, Fritz JJ, Wang X, Xia Q, Duong DM, Street C, Cantero G, Cheng D, Jones DR, Wu Z, Li Y, Diner I, Heilman CJ, Rees HD, Wu H, Lin L, Szulwach KE, Gearing M, Mufson EJ, Bennett DA, Montine TJ, Seyfried NT, Wingo TS, Sun YE, Jin P, Hanfelt J, Willcock DM, Levey A, Lah JJ, Peng J (octubre de 2013). "Complejo de ribonucleoproteína nuclear pequeña U1 y alteraciones del empalme de ARN en la enfermedad de Alzheimer". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (41): 16562–7. Código Bibliográfico :2013PNAS..11016562B. doi : 10.1073/pnas.1310249110 . PMC 3799305. PMID  24023061 . 
  9. ^ Cheng Z, Du Z, Zhai B, Yang Z, Zhang T (enero de 2018). "La sobreexpresión del ARN nuclear pequeño U1 implica un sistema autofágico-lisosomal asociado con la EA". Investigación en neurociencia . 136 : 48–55. doi :10.1016/j.neures.2018.01.006. PMID  29395359. S2CID  19262444.
  10. ^ Yu Y, Chi B, Xia W, Gangopadhyay J, Yamazaki T, Winkelbauer-Hurt ME, Yin S, Eliasse Y, Adams E, Shaw CE, Reed R (marzo de 2015). "U1 snRNP está mal ubicado en fibroblastos de pacientes con ELA que portan mutaciones NLS en FUS y es necesario para el crecimiento de neuronas motoras en el pez cebra". Nucleic Acids Research . 43 (6): 3208–18. doi :10.1093/nar/gkv157. PMC 4381066 . PMID  25735748. 
  11. ^ Berg MG, Singh LN, Younis I, Liu Q, Pinto AM, Kaida D, Zhang Z, Cho S, Sherrill-Mix S, Wan L, Dreyfuss G (julio de 2012). "U1 snRNP determina la longitud del ARNm y regula la expresión de isoformas". Cell . 150 (1): 53–64. doi :10.1016/j.cell.2012.05.029. PMC 3412174 . PMID  22770214. 
  12. ^ Oh JM, Di C, Venters CC, Guo J, Arai C, So BR, Pinto AM, Zhang Z, Wan L, Younis I, Dreyfuss G (noviembre de 2017). "La teleinscripción de U1 snRNP regula un genoma humano estratificado por tamaño y función". Nature Structural & Molecular Biology . 24 (11): 993–999. doi :10.1038/nsmb.3473. PMC 5685549 . PMID  28967884. 

Lectura adicional

  • Oubridge C, Ito N, Evans PR, Teo CH, Nagai K (diciembre de 1994). "Estructura cristalina a una resolución de 1,92 A del dominio de unión al ARN de la proteína espliceosómica U1A complejada con una horquilla de ARN". Nature . 372 (6505): 432–8. Bibcode :1994Natur.372..432O. doi :10.1038/372432a0. PMID  7984237. S2CID  9404488.
  • Katsamba PS, Myszka DG, Laird-Offringa IA (junio de 2001). "Dos pasos funcionalmente distintos median la unión de alta afinidad de la proteína U1A al ARN de la horquilla II de U1". The Journal of Biological Chemistry . 276 (24): 21476–81. doi : 10.1074/jbc.M101624200 . PMID  11297556.
  • Página de ARN espliceosómico U1 en Rfam
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