Portador de dicarboxilato mitocondrial
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
SLC25A10
Identificadores
AliasSLC25A10 , DIC, familia de transportadores de solutos de 25 miembros, 10, MTDPS19
Identificaciones externasOMIM : 606794; MGI : 1353497; HomoloGene : 6519; Tarjetas genéticas : SLC25A10; OMA :SLC25A10 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

1468

27376

Conjunto

ENSG00000183048

ENSMUSG00000025792

Protección unificada

Q9UBX3

Q9QZD8

RefSeq (ARNm)

NM_001270888
NM_001270953
NM_012140

Número nuevo_013770

RefSeq (proteína)

NP_001257817
NP_001257882
NP_036272

NP_038798

Ubicación (UCSC)Crónica 17: 81.71 – 81.72 MbCrónica 11: 120.38 – 120.39 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El transportador de dicarboxilato mitocondrial (DIC) es una proteína de membrana integral codificada por el gen SLC25A10 en humanos que cataliza el transporte de dicarboxilatos como malonato , malato y succinato a través de la membrana mitocondrial interna a cambio de fosfato , sulfato y tiosulfato mediante un mecanismo antitransporte simultáneo, suministrando así sustratos para el ciclo de Krebs , la gluconeogénesis , la síntesis de urea , la síntesis de ácidos grasos y el metabolismo del azufre . [5] [6] [7] [8] [9]

Estructura

El gen SLC25A10 está ubicado en el brazo q del cromosoma 17 en la posición 25.3 y abarca 8.781 pares de bases. [8] El gen tiene 11 exones y produce una proteína de 31,3 kDa compuesta por 287 aminoácidos . [10] [11] El intrón 1 de este gen tiene cinco secuencias Alu cortas . [12] [13] Los transportadores de dicarboxilato mitocondriales son dímeros , cada uno de los cuales consta de seis dominios transmembrana con los extremos N y C expuestos al citoplasma . [14] Como todos los transportadores mitocondriales, los transportadores de dicarboxilato presentan una estructura tripartita con tres repeticiones de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos , cada una de las cuales contiene un motivo de secuencia conservada. [15] Estas tres secuencias en tándem se pliegan en dos α-hélices transmembrana antiparalelas unidas por secuencias hidrófilas . [6]

Estructura cristalina de un portador de dicarboxilato bacteriano
Dicarboxilato coordinado dentro del portador de dicarboxilato bacteriano

Función

Una función crucial de los transportadores de dicarboxilato es exportar malato de las mitocondrias a cambio de fosfato inorgánico. Los transportadores de dicarboxilato son muy abundantes en el tejido adiposo y desempeñan un papel central en el suministro de malato citosólico para el transportador de citrato, que luego intercambia malato citosólico por citrato mitocondrial para comenzar la síntesis de ácidos grasos . [16] También se detectan niveles abundantes de DIC en los riñones y el hígado , mientras que se encuentran niveles más bajos en el pulmón , el bazo , el corazón y el cerebro . [12] Los transportadores de dicarboxilato están involucrados en la secreción de insulina estimulada por glucosa a través del ciclo del piruvato , que media la producción de NADPH , y al proporcionar malato citosólico como contrasustrato para la exportación de citrato. [17] También está involucrado en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la hiperpolarización de las mitocondrias y aumenta los niveles de ROS cuando se sobreexpresa. [18] Además, los transportadores de dicarboxilato son cruciales para la respiración celular, y la inhibición de DIC perjudica la actividad del complejo I en las mitocondrias. [19]

Regulación

La insulina causa una reducción drástica (aproximadamente el 80%) de la expresión de DIC en ratones, mientras que los ácidos grasos libres inducen la expresión de DIC. La exposición al frío, que aumenta el gasto de energía y disminuye la biosíntesis de ácidos grasos, resultó en una reducción significativa (aproximadamente el 50%) de la expresión de DIC. [14] La DIC es inhibida por algunos análogos de dicarboxilato, como el butilmalonato, así como por la batofenantrolina y los reactivos de tiol como el mersalil y el p-hidroximercuribenzoato . [20] [21] [22] También se ha descubierto que la actividad de los portadores de dicarboxilato se regula positivamente en las plantas en respuesta al estrés. [23] La tasa de absorción de malonato es inhibida por el 2-oxoglutarato y no se ve afectada por el citrato, mientras que las tasas de absorción de succinato y malato son inhibidas tanto por el 2-oxoglutarato como por el citrato.

Relevancia de la enfermedad

La supresión de SLC25A10 reguló negativamente la síntesis de ácidos grasos en ratones, lo que resultó en una menor acumulación de lípidos en los adipocitos . Además, la inactivación de SLC25A10 inhibió la lipogénesis estimulada por insulina en los adipocitos. Estos hallazgos presentan un posible objetivo para los tratamientos contra la obesidad. [16] [24] También se regula positivamente en los tumores, lo que probablemente se debe a que regula el metabolismo energético y la homeostasis redox , ambos frecuentemente alterados en las células tumorales. En las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), se encontró que la inhibición de SLC25A10 aumenta la sensibilidad a los medicamentos anticancerígenos tradicionales y, por lo tanto, puede presentar un objetivo potencial para las estrategias anticancerígenas. [25] Además, se ha descubierto que la sobreexpresión de transportadores de dicarboxilato en las células del túbulo proximal renal causa una reversión a un estado no diabético y protege a las células de la lesión oxidativa. Este hallazgo respalda a los transportadores de dicarboxilato como un objetivo terapéutico potencial para corregir los trastornos metabólicos subyacentes en la nefropatía diabética. [26]

Interacciones

Esta proteína tiene interacciones binarias con NOTCH2NL , KRTAP5-9, KRTAP4-2, KRTAP10-8, MDFI y KRT40 . [27] [28]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000183048 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025792 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

  • Fiermonte G, Dolce V, Arrigoni R, Runswick MJ, Walker JE, Palmieri F (diciembre de 1999). "Organización y secuencia del gen del transportador de dicarboxilato mitocondrial humano: evolución de la familia de transportadores". The Biochemical Journal . 344 (3): 953–60. doi :10.1042/bj3440953. PMC  1220721 . PMID  10585886.
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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