Exotoxin

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Una exotoxina es una toxina secretada por bacterias . ^[1] Una exotoxina puede causar daño al huésped destruyendo células o alterando el metabolismo celular normal . Son muy potentes y pueden causar daños importantes al huésped. Las exotoxinas pueden secretarse o, de manera similar a las endotoxinas , pueden liberarse durante la lisis de la célula. Los patógenos gramnegativos pueden secretar vesículas de membrana externa que contienen endotoxina lipopolisacárida y algunas proteínas de virulencia en la membrana delimitante junto con algunas otras toxinas como contenido intravesicular, agregando así una dimensión previamente imprevista al conocido proceso eucariota de tráfico de vesículas de membrana , que es bastante activo en la interfaz huésped-patógeno .

Pueden ejercer su efecto localmente o producir efectos sistémicos. Las exotoxinas más conocidas incluyen: toxina botulínica producida por Clostridium botulinum ; toxina de Corynebacterium diphtheriae , producida durante los síntomas potencialmente mortales de la difteria ; tetanospasmina producida por Clostridium tetani . Las propiedades tóxicas de la mayoría de las exotoxinas pueden inactivarse mediante calor o tratamiento químico para producir un toxoide . Estos conservan su especificidad antigénica y pueden usarse para producir antitoxinas y, en el caso de los toxoides diftérico y tetánico, se usan como vacunas.

Las exotoxinas son susceptibles a los anticuerpos producidos por el sistema inmunológico , pero algunas exotoxinas son tan tóxicas que pueden ser fatales para el huésped antes de que el sistema inmunológico tenga la oportunidad de montar defensas contra ellas. En tales casos, a veces se puede inyectar antitoxina, un antisuero que contiene anticuerpos, para proporcionar inmunidad pasiva .

Se han clasificado muchas exotoxinas. ^{[2] [3]} Esta clasificación, aunque bastante exhaustiva, no es el único sistema utilizado. Otros sistemas para clasificar o identificar toxinas incluyen:

• Por organismo que genera la toxina
• Por organismo susceptible a la toxina
• Por el sistema de secreción utilizado para liberar la toxina (por ejemplo, efectores tóxicos del sistema de secreción tipo VI )
• Por tipo de tejido susceptible a la toxina ( las neurotoxinas afectan al sistema nervioso, las cardiotoxinas afectan al corazón, etc.)
• Por estructura (por ejemplo, toxina AB5 )
• Por la arquitectura del dominio de la toxina (por ejemplo, toxinas polimórficas )
• Por la capacidad de la toxina de resistir en ambientes hostiles, como el calor, la sequedad, la radiación o la salinidad. En este contexto, "lábil" implica susceptibilidad y "estable" implica falta de susceptibilidad.
• Mediante una letra, como “A”, “B” o “C”, para comunicar el orden en que fueron identificados.

La misma exotoxina puede tener diferentes nombres, dependiendo del campo de investigación.

Las toxinas de tipo I se unen a un receptor en la superficie celular y estimulan las vías de señalización intracelular. A continuación se describen dos ejemplos.

Los superantígenos son producidos por varias bacterias. Los superantígenos mejor caracterizados son los producidos por las cepas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes que causan el síndrome de choque tóxico . Los superantígenos unen la proteína MHC de clase II en las células presentadoras de antígeno con el receptor de células T en la superficie de las células T con una cadena Vβ particular. Como consecuencia, hasta el 50% de todas las células T se activan, lo que lleva a la secreción masiva de citocinas proinflamatorias , que producen los síntomas del choque tóxico.

Algunas cepas de E. coli producen enterotoxinas termoestables (ET), que son pequeños péptidos que pueden soportar un tratamiento térmico a 100 °C. Las distintas ET reconocen distintos receptores en la superficie celular y, por lo tanto, afectan a diferentes vías de señalización intracelular. Por ejemplo, las enterotoxinas STa se unen a la guanilato ciclasa unida a la membrana y la activan, lo que conduce a la acumulación intracelular de GMP cíclico y a efectos posteriores en varias vías de señalización. Estos eventos conducen a la pérdida de electrolitos y agua de las células intestinales.

Las toxinas que dañan la membrana exhiben actividad de hemolisina o citolisina in vitro . Sin embargo, la inducción de la lisis celular puede no ser la función principal de las toxinas durante la infección. En bajas concentraciones de toxina, se pueden observar efectos más sutiles, como la modulación de la transducción de señales de la célula huésped en ausencia de lisis celular. Las toxinas que dañan la membrana se pueden dividir en dos categorías: las toxinas formadoras de canales y las toxinas que funcionan como enzimas que actúan sobre la membrana.

La mayoría de las toxinas formadoras de canales , que forman poros en la membrana de la célula objetivo, se pueden clasificar en dos familias: las toxinas dependientes del colesterol y las toxinas RTX.

• Citolisinas dependientes del colesterol

La formación de poros por las citolisinas dependientes del colesterol (CDC) requiere la presencia de colesterol en la célula diana. El tamaño de los poros formados por los miembros de esta familia es extremadamente grande: 25-30 nm de diámetro. Todas las CDC son secretadas por el sistema de secreción de tipo II; ^[4] la excepción es la neumolisina , que se libera del citoplasma de Streptococcus pneumoniae cuando la bacteria se lisa.

Las CDC neumolisina de Streptococcus pneumoniae , perfringolisina O de Clostridium perfringens y listeriolisina O de Listeria monocytogenes provocan modificaciones específicas de las histonas en el núcleo de la célula huésped , lo que resulta en la regulación negativa de varios genes que codifican proteínas involucradas en la respuesta inflamatoria . ^[5] La modificación de histonas no involucra la actividad formadora de poros de las CDC.

• Toxinas RTX

Las toxinas RTX se pueden identificar por la presencia de una secuencia específica de nueve aminoácidos repetida en tándem en la proteína. El miembro prototipo de la familia de toxinas RTX es la hemolisina A (HlyA) de E. coli . ^{[ cita requerida ]} La RTX también se encuentra en Legionella pneumophila . ^{[ 6 ]}

Un ejemplo es la toxina α de C. perfringens , que causa gangrena gaseosa ; la toxina α tiene actividad fosfolipasa .

Las exotoxinas de tipo III se pueden clasificar por su modo de entrada a la célula o por su mecanismo una vez dentro.

Las toxinas intracelulares deben poder acceder al citoplasma de la célula objetivo para ejercer sus efectos.

• Algunas bacterias liberan toxinas directamente desde su citoplasma al citoplasma de la célula diana a través de una estructura con forma de aguja. Un ejemplo son las proteínas efectoras inyectadas por el aparato de secreción tipo III de Yersinia en las células diana.
• Otro grupo de toxinas intracelulares son las toxinas AB . La subunidad "B" ( de unión ) se adhiere a regiones diana en las membranas celulares, la subunidad "A" ( activa ) entra a través de la membrana y posee una función enzimática que afecta a los biomecanismos celulares internos. Un ejemplo común de esta actividad de la subunidad A se llama ADP-ribosilación en la que la subunidad A cataliza la adición de un grupo ADP-ribosa a residuos específicos en una proteína. La estructura de estas toxinas permite el desarrollo de vacunas y tratamientos específicos. Ciertos compuestos pueden unirse a la unidad B, que en general no es dañina, que el cuerpo aprende a reconocer y que provoca una respuesta inmunitaria . Esto permite al cuerpo detectar la toxina dañina si se encuentra más tarde y eliminarla antes de que pueda causar daño al huésped. Las toxinas de este tipo incluyen la toxina del cólera , la toxina de la tos ferina , la toxina Shiga y la enterotoxina termolábil de E. coli .

Una vez en la célula, muchas de las exotoxinas actúan en los ribosomas eucariotas (especialmente 60S ), como inhibidores de la síntesis de proteínas . (La estructura de los ribosomas es una de las diferencias más importantes entre eucariotas y procariotas y, en cierto sentido, estas exotoxinas son el equivalente bacteriano de antibióticos como la clindamicina ).

• Algunas exotoxinas actúan directamente en el ribosoma para inhibir la síntesis de proteínas. Un ejemplo es la toxina Shiga .
• Otras toxinas actúan sobre el factor de elongación 2. En el caso de la toxina de la difteria , el EF2 se encuentra ADP-ribosilado y se vuelve incapaz de participar en la elongación de la proteína, por lo que la célula muere. La exotoxina de Pseudomonas tiene una acción similar.

Otras toxinas intracelulares no inhiben directamente la síntesis de proteínas.

• Por ejemplo, la toxina del cólera se ADP-ribosila, activando así la adenilato ciclasa tisular para aumentar la concentración de AMPc, lo que provoca el movimiento de enormes cantidades de líquido y electrolitos desde el revestimiento del intestino delgado y da como resultado una diarrea potencialmente mortal.
• Otro ejemplo es la toxina pertussis .

Estas "toxinas" permiten una mayor propagación de las bacterias y, como consecuencia, infecciones más profundas en los tejidos. Algunos ejemplos son la hialuronidasa y la colagenasa . Sin embargo, estas moléculas son enzimas secretadas por una variedad de organismos y no suelen considerarse toxinas. A menudo se las denomina factores de virulencia , ya que permiten que los organismos se introduzcan más profundamente en los tejidos del huésped. ^[7]

Las exotoxinas se han utilizado para producir vacunas. Este proceso implica inactivar la toxina, creando un toxoide que no induce enfermedades relacionadas con la toxina y es bien tolerado. ^[8] Una vacuna toxoide ampliamente utilizada es la vacuna DPT , que generalmente se administra en múltiples dosis a lo largo de la infancia con adyuvantes y refuerzos para la inmunidad a largo plazo. ^[8] La vacuna DPT protege contra las infecciones por tos ferina , tétanos y difteria , causadas por Bordetella pertussis , Clostridium tetani y Corynebacterium diphtheriae , respectivamente, productoras de exotoxina. ^[9] La vacunación con toxoides genera anticuerpos contra las exotoxinas, formando memoria inmunológica como protección contra infecciones posteriores. ^{[8] [10]} La vacuna DPT puede causar efectos secundarios adversos, como hinchazón, enrojecimiento y fiebre, y está contraindicada en algunas poblaciones. ^[8] Los programas de vacunación eficaces han reducido las tasas de mortalidad asociadas a la tos ferina, el tétanos y la difteria, pero no se han realizado ensayos controlados formales para comprobar la eficacia de la vacuna. ^[8] Además, la tos ferina persiste de forma endémica ^[9] y es una de las causas más comunes de muertes prevenibles mediante vacunación. ^[10]

Como las exotoxinas son muy potentes, se ha desarrollado su aplicación en el tratamiento del cáncer. Las células cancerosas se pueden eliminar sin destruir las células normales como en la quimioterapia o la radiación uniendo un anticuerpo o un ligando receptor a la exotoxina, creando una toxina recombinante que se dirige a ciertas células. ^[11] La célula cancerosa muere una vez que la toxina se internaliza; ^[11] por ejemplo, la exotoxina de Pseudomonas interrumpe la síntesis de proteínas después de la absorción celular. ^[12] Varias versiones de la exotoxina A recombinante, secretada por Pseudomonas aeruginosa , han entrado en ensayos clínicos contra el crecimiento tumoral, pero aún no han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). ^[12] Una exotoxina diftérica recombinante ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T , un cáncer del sistema inmunológico. ^[12] Continúan las pruebas para mejorar la eficacia clínica del tratamiento con exotoxinas recombinantes. ^[11]

• Enfermedad infecciosa
• Micotoxina
• Tráfico de vesículas de membrana

• Medios relacionados con Exotoxina en Wikimedia Commons
• Exotoxinas en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.