Toxina de la difteria

tox precursor de la toxina de la difteria
Representación en caricatura de la proteína toxina de la difteria
Identificadores
Organismo	Corynebacterium diphtheriae
Símbolo	Tox
Entre	2650491
RefSeq (protección)	NP_938615
Protección unificada	P00587
Otros datos
Número CE	2.4.2.36
Cromosoma	Genoma: 0,19 - 0,19 Mb
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La toxina diftérica es una exotoxina secretada principalmente por Corynebacterium diphtheriae, pero también por Corynebacterium ulcerans y Corynebacterium pseudotuberculosis , la bacteria patógena que causa la difteria . El gen de la toxina está codificado por un profago ^{[anotación 1]} llamado corinefago β . ^{[1] [2]} La toxina causa la enfermedad en humanos al ingresar al citoplasma celular e inhibir la síntesis de proteínas . ^[3]

La toxina de la difteria es una cadena polipeptídica única de 535 aminoácidos que consta de dos subunidades unidas por puentes disulfuro , conocidas como toxina AB . La unión a la superficie celular de la subunidad B (la menos estable de las dos subunidades) permite que la subunidad A (la parte más estable de la proteína) penetre en la célula huésped . ^[4]

La estructura cristalina del homodímero de la toxina de la difteria se ha determinado con una resolución de 2,5 Ångstrom . La estructura revela una molécula en forma de Y que consta de tres dominios . El fragmento A contiene el dominio catalítico C y el fragmento B consta de los dominios T y R: ^[5]

• El dominio catalítico amino-terminal , conocido como dominio C, tiene un pliegue beta+alfa inusual . ^[6] El dominio C bloquea la síntesis de proteínas mediante la transferencia de ADP-ribosa desde NAD a un residuo de diftamida del factor de elongación eucariota 2 (eEF-2). ^{[7] [3]}
• Un dominio de translocación central, conocido como dominio T o dominio TM, tiene un pliegue multihelicoidal similar al de la globina con dos hélices adicionales en el extremo amino pero sin contraparte de la primera hélice de globina . Se cree que este dominio se despliega en la membrana . ^[8] Un cambio conformacional inducido por el pH en el dominio T desencadena la inserción en la membrana endosómica y facilita la transferencia del dominio C al citoplasma . ^{[7] [3]}
• Un dominio de unión al receptor carboxiterminal , conocido como dominio R, tiene un pliegue sándwich beta que consta de nueve hebras en dos láminas con topología de clave griega; es una subclase de pliegue similar a la inmunoglobulina . ^[6] El dominio R se une a un receptor de la superficie celular , lo que permite que la toxina ingrese a la célula mediante endocitosis mediada por el receptor . ^{[7] [3]}

La toxina de la difteria tiene el mismo mecanismo de acción que la enzima NAD(+)-diftamida ADP-ribosiltransferasa ( EC 2.4.2.36). Cataliza la ribosilación por ADP del aminoácido inusual diftamida en eEF-2 mediante la transferencia del grupo ADP-ribosilo desde NAD ⁺ . La ribosilación por ADP de la diftamida inactiva la proteína eEF-2, inhibiendo así la traducción del ARNm. La reacción catalizada es la siguiente:

NAD ⁺⁺ péptido diftamida nicotinamida + péptido N- (ADP-D-ribosil)diftamida.${\displaystyle \arponesderechoizquierdo}$

La exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa utiliza un mecanismo de acción similar.

Los pasos involucrados en la generación de toxicidad son los siguientes: ^{[ cita requerida ]}

1. Tratamiento
   1. La región líder se escinde durante la secreción.
   2. El mellado proteolítico separa las subunidades A y B, que permanecen unidas por enlaces disulfuro hasta que llegan al citosol.
2. La toxina se une al precursor del factor de crecimiento epidérmico que se une a la heparina ( HB-EGF ). ^{[9] : 116}
3. El complejo sufre endocitosis por parte de la célula huésped.
4. La acidificación dentro del endosoma induce la translocación de la subunidad A al citosol.
   1. Los enlaces disulfuro se rompen.
   2. La subunidad B permanece en el endosoma como un poro.
5. La subunidad A ADP-ribosilada hospeda el eEF-2, que es necesario para la síntesis de proteínas; cuando se inactiva, el hospedador no puede producir proteínas y, por lo tanto, muere.

La toxina de la difteria es extraordinariamente potente. ^[4] La dosis letal para los humanos es de aproximadamente 0,1 μg de toxina por kg de peso corporal. La muerte se produce por necrosis del corazón y el hígado . ^[10] La toxina de la difteria también se ha asociado con el desarrollo de miocarditis. La miocarditis secundaria a la toxina de la difteria se considera uno de los mayores riesgos para los niños no inmunizados.

La toxina de la difteria fue descubierta en 1888 por Émile Roux y Alexandre Yersin . En 1890, Emil Adolf von Behring desarrolló una antitoxina basada en la sangre de caballos inmunizados con bacterias atenuadas. ^[11] En 1951, Freeman descubrió que el gen de la toxina no estaba codificado en el cromosoma bacteriano, sino por un fago lisogénico ( corinefagio β ) ^[2] que infectaba a todas las cepas toxigénicas. ^{[12] [13] [14]}

El medicamento denileukin diftitox utiliza la toxina de la difteria como agente antineoplásico .

Resimmune es una inmunotoxina que se encuentra en ensayos clínicos en pacientes con linfoma cutáneo de células T. Utiliza la toxina de la difteria (truncada por el dominio de unión celular) acoplada a un anticuerpo contra CD3ε (UCHT1). ^[15]

Al igual que otras toxinas AB, la toxina de la difteria es capaz de transportar proteínas exógenas a través de las membranas celulares de los mamíferos, que suelen ser impermeables a las proteínas grandes. Esta capacidad única se puede reutilizar para transportar proteínas terapéuticas, en lugar del dominio catalítico de la toxina. ^{[16] [17]}

Esta toxina también se ha utilizado en la investigación neurocientífica y del cáncer para eliminar poblaciones específicas de células que expresan el receptor de la toxina de la difteria ( factor de crecimiento similar al EGF que se une a la heparina ). La administración de la toxina en el organismo que no expresa naturalmente este receptor (por ejemplo, ratones) dará como resultado la eliminación selectiva de la población de células que sí lo expresan. ^{[18] [19]}

• Difteria+Toxina en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.