Toxicidad para el desarrollo

La toxicidad del desarrollo es cualquier malformación del desarrollo causada por la toxicidad de una sustancia química o un patógeno. Es la alteración estructural o funcional, reversible o irreversible, que interfiere con la homeostasis , el crecimiento normal , la diferenciación , el desarrollo o el comportamiento. La toxicidad del desarrollo es causada por una agresión ambiental, que incluye drogas, alcohol, dieta, sustancias químicas tóxicas y factores físicos.

Otros factores que causan toxicidad en el desarrollo son la radiación , las infecciones (p. ej. , rubéola ), los desequilibrios metabólicos maternos (p. ej. , alcoholismo , diabetes , deficiencia de ácido fólico ), los fármacos (p. ej., fármacos contra el cáncer , tetraciclinas , muchas hormonas , talidomida ) y los productos químicos ambientales (p. ej. , mercurio , plomo , dioxinas , PBDE , HBCD , humo de tabaco ). Además, es el estudio de los efectos adversos sobre el desarrollo del organismo que pueden resultar de la exposición a agentes tóxicos antes de la concepción, durante el desarrollo fetal o incluso después del nacimiento.

También se incluyen ciertos patógenos , ya que se sabe que las toxinas que secretan causan efectos adversos en el desarrollo del organismo cuando la madre o el feto están infectados. El término toxicidad del desarrollo ha reemplazado ampliamente al término temprano para el estudio de anomalías congénitas principalmente estructurales , teratología, para permitir la inclusión de un espectro más diverso de trastornos congénitos . Las sustancias que causan toxicidad del desarrollo desde la etapa embrionaria hasta el nacimiento se denominan teratógenos . El efecto de los tóxicos del desarrollo depende del tipo de sustancia, dosis, duración y tiempo de exposición. Las primeras semanas de embriogénesis en humanos son más susceptibles a estos agentes.

La embriogénesis es el momento más crucial para que la acción de cualquier sustancia teratogénica produzca defectos congénitos. Una vez que se ha producido la fecundación, los tóxicos del entorno pueden pasar de la madre al embrión o feto en desarrollo a través de la barrera placentaria. El feto corre el mayor riesgo durante los primeros días 14 a 60 del embarazo, cuando se están formando los órganos principales. Sin embargo, según el tipo de tóxico y la cantidad de exposición, un feto puede estar expuesto a tóxicos en cualquier momento durante el embarazo, pero tener diferentes efectos. Por ejemplo, la exposición a un tóxico en particular en un momento del embarazo puede provocar daño orgánico y en otro momento del embarazo puede causar la muerte del feto y un aborto espontáneo.

Existen diversos productos químicos, agentes biológicos (como bacterias y virus) y agentes físicos (como la radiación) que se utilizan en diversos lugares de trabajo y que se sabe que provocan trastornos del desarrollo. Los trastornos del desarrollo pueden incluir una amplia gama de anomalías físicas, como deformidades de los huesos u órganos, o problemas de conducta y aprendizaje, como una discapacidad intelectual. La exposición a algunos productos químicos durante el embarazo puede provocar el desarrollo de cáncer más adelante en la vida, denominados carcinógenos transgeneracionales. La exposición a sustancias tóxicas durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar un crecimiento fetal lento y dar lugar a un bajo peso al nacer.

La investigación toxicológica es el estudio de los efectos adversos de los agentes químicos o físicos en los organismos vivos. El estudio científico de los venenos se remonta al Antiguo Egipto, China y Grecia. El Papiro de Ebers del año 1500 a. C. contiene información sobre muchos venenos, incluida la cicuta. Shen Hung (2605 a. C., China) probó cientos de hierbas y escribió la primera Farmacopea. Orfila, un médico y científico español del siglo XIX, es uno de los fundadores de la toxicología moderna que realizaba autopsias a las víctimas de veneno para evaluar los efectos específicos en los órganos diana (hígado, riñones, tracto gastrointestinal, cerebro, etc.). ^[1]

Los investigadores han logrado determinar la toxicidad asociada con el desarrollo anormal gracias a un nuevo avance en la biología del desarrollo . El reconocimiento de los efectos tóxicos de diversas moléculas en el desarrollo es un avance reciente.

Terato significa monstruo en griego. Hasta el siglo XVIII se aceptaba la teoría del preformismo , según la cual el crecimiento anormal se consideraba como deformaciones. En el siglo XIX se introdujo la embriología descriptiva, en la que las anomalías se consideraban malformaciones o errores durante un proceso de desarrollo, lo que dio origen al concepto de teratogénesis. En el siglo XX se estableció el concepto de epigénesis, la interacción entre un programa genético y el medio ambiente, y en la segunda mitad del siglo XX los investigadores tenían evidencia de que los factores ambientales pueden causar malformaciones e incluso efectos transgeneracionales. ^[2]

Este tipo de investigación específica que busca malformaciones en el desarrollo fetal se llama Toxicología del Desarrollo y la Reproducción (DART).

La prueba para detectar sustancias tóxicas para el desarrollo se realiza en diferentes etapas:

• De la fecundación a la implantación : la fecundación va seguida de un aumento del número de células, división y cavitación para formar el blastocisto que se implanta. La exposición a sustancias tóxicas en esta etapa suele impedir la implantación y provocar la muerte, por ejemplo, el DDT o la nicotina.
• De la implantación a la gastrulación : se forman las tres capas germinales y las células comienzan a migrar hacia afuera para iniciar la organogénesis. Esta es la etapa más sensible a la toxicidad del alcohol.
• Organogénesis - Es la formación de extremidades, órganos, sistema nervioso, sistema urinario y genital mediante el proceso de diferenciación celular, migración e interacciones celulares desde la 3ª a la 8ª semana de gestación humana. p.ej. DES
• Morfogénesis: comprende las etapas de crecimiento y maduración fisiológica desde la semana 8 hasta el nacimiento. Los efectos teratogénicos producen deformaciones y no malformaciones en el feto.
• Desde el nacimiento hasta la pubertad : exposición a tóxicos ambientales.

DART es la investigación específica para buscar malformaciones causadas por la toxicidad de sustancias químicas, medicamentos, pesticidas, suplementos dietéticos, etc. El Programa Nacional de Toxicología (NTP) ha estado realizando investigaciones DART para sustancias químicas que no han sido aprobadas por la FDA o que no han sido sometidas a la investigación adecuada para su descendencia humana. ^[3]

La investigación se lleva a cabo utilizando animales preñados y exponiéndolos a un determinado producto químico, medicamento, fármaco, pesticida, etc. durante su embarazo y luego completando la teratología en los fetos para buscar malformaciones. Estas malformaciones pueden ser desde una malformación tisular hasta una malformación esquelética. También pueden permitir que el animal dé a luz a la descendencia para buscar malformaciones en animales en crecimiento. Estas malformaciones pueden ser desde comportamientos, intelecto, madurez sexual como el desarrollo testicular, la apertura vaginal y la capacidad de reproducirse.

Debido a la complejidad del desarrollo embrionario-fetal, incluidas las interacciones materno-fetales durante la gestación, es importante comprender el mecanismo de toxicidad y probar el efecto tóxico en más de dos especies antes de confirmar que la sustancia es un tóxico para el desarrollo. Los embriones tienen diferentes períodos críticos para la formación de órganos desde el día 15 hasta el día 60 y, por lo tanto, la susceptibilidad a las lesiones por tóxicos está directamente relacionada con el período de desarrollo.

La toxicidad del desarrollo se refiere a alteraciones de los procesos de desarrollo (organogénesis, morfogénesis) más que a alteraciones funcionales de órganos ya desarrollados. Los efectos de los tóxicos dependen de la dosis, el umbral y la duración. Los efectos de la toxicidad son:

1. Deformidades estructurales menores, por ejemplo, medicamentos anticonvulsivos, warfarina, derivados del ácido retinoico.
2. Deformidades estructurales importantes, por ejemplo, DES (dietilestilbestrol), tabaquismo.
3. Retraso del crecimiento (por ejemplo, alcohol y bifenilos policlorados)
4. Alteraciones funcionales, por ejemplo, derivados del ácido retinoico, bifenilos policlorados, fenobarbital, plomo.
5. Muerte, por ejemplo, rubéola, inhibidores de la ECA

Una de las primeras malformaciones congénitas inducidas por el medio ambiente en humanos se reconoció como resultado de la irradiación materna. Hiroshima (1953) y Nagasaki (1955) habían determinado este hecho por primera vez basándose en los registros de nacimientos ocurridos antes del 31 de mayo de 1946, pero después del bombardeo atómico (6 de agosto de 1945, en Hiroshima; 9 de agosto de 1945, en Nagasaki). Se observó un aumento del 20% en la frecuencia de microcefalia en niños con exposición a radiación intrauterina durante el primer trimestre del embarazo (Miller 1956, 1968). Se observó que la sensibilidad a estas radiaciones era predominantemente alta durante la semana 7 a 15 de gestación .

Durante este estudio se observaron dos puntos pertinentes:

1. La gravedad y frecuencia de las anomalías congénitas observadas aumentaron con la dosis de radiación, que dependía de la proximidad a la fuente o explosión.
2. Se determinó que había períodos críticos del embarazo en los que estas exposiciones tenían el máximo efecto sobre el desarrollo fetal.

La rubéola fue la primera epidemia humana reconocida de malformaciones. Tras una epidemia generalizada de infección por rubéola en 1940, Norman Gregg, un oftalmólogo australiano, informó en 1941 la aparición de cataratas congénitas entre 78 bebés nacidos tras una infección materna por rubéola al principio del embarazo. Esto indicó que el virus tenía que atravesar la barrera placentaria para llegar al feto y causar malformaciones. El tiempo de exposición al virus también tuvo un impacto directo en la incidencia de malformaciones congénitas: la exposición durante las semanas 4, 5-8 y 9-12 del embarazo causó el 61%, el 26% y el 8% de las malformaciones congénitas. Este fue el primer reconocimiento publicado del síndrome de rubéola congénita (SRC). La progenie tenía defectos congénitos en los ojos, el corazón y los oídos, así como discapacidad intelectual. ^[4]

La talidomida se utilizó como tratamiento para el cáncer, la lepra y el VIH, sin embargo, el fármaco se utilizó ampliamente para el tratamiento de las náuseas en mujeres embarazadas a finales de la década de 1950 y principios de la de 1960 hasta que se hizo evidente en la década de 1960 que provocaba graves defectos de nacimiento. Los fetos expuestos a la talidomida mientras estaban en el útero sufrieron malformaciones en las extremidades por las que las extremidades no se desarrollaron o aparecieron como muñones. Otros efectos que también se observaron con la exposición a la talidomida incluyeron ojos y corazones deformados, tractos digestivo y urinario deformados, ceguera y sordera. ^[5] La tragedia de la talidomida marcó un punto de inflexión en las pruebas de toxicidad, ya que impulsó a los Estados Unidos y a las agencias reguladoras internacionales a desarrollar un protocolo sistemático de pruebas de toxicidad. Los efectos de la talidomida llevaron a importantes descubrimientos en las vías bioquímicas del desarrollo de las extremidades. ^[6] Muchas víctimas de la talidomida y sus familias todavía buscan justicia por las luchas que tuvieron que soportar. La forma más notable en que los sobrevivientes luchan por la justicia es mediante la formación de sociedades de sobrevivientes de la talidomida. Estas sociedades brindan un espacio seguro para que los sobrevivientes de la talidomida compartan libremente sus historias y se unan para luchar por el cambio social, así como para hacer cumplir leyes estrictas sobre pruebas y control de drogas. La sociedad más notable en los Estados Unidos es la Sociedad de Supervivientes de la Talidomida de los Estados Unidos. Esta sociedad se centra en los sobrevivientes dentro de los Estados Unidos, al tiempo que promueve otras sociedades internacionales. ^[7]

La neurulación es una de las etapas más importantes del desarrollo de los vertebrados. Es el proceso de formación de una placa neural plana que luego se enrosca para formar el tubo neural hueco. ^[8] Se considera que es uno de los principales objetivos de la toxicidad del desarrollo y los defectos en la neurulación son una consecuencia común de la exposición a tóxicos y dan lugar a una gran proporción de defectos humanos. ^[9] La exposición de la neurulación a la toxicidad del desarrollo es causada por el aumento de la tasa de proliferación celular y la migración ventral a dorsal de las células neuroepiteliales. Los factores epigenéticos alteran el proceso normal de formación del tubo neural causando defectos del tubo neural (DTN). Esto conduce a la espina bífida , un defecto humano común. ^[10]

Los trastornos del espectro alcohólico fetal (TEAF) son un término que constituye el conjunto de afecciones que pueden ocurrir en una persona cuya madre bebió alcohol durante el curso del embarazo. Estos efectos pueden incluir problemas físicos y cognitivos. El paciente con TEAF generalmente tiene una combinación de estos problemas. ^[11] La magnitud del efecto depende de la frecuencia de exposición, la dosis y la velocidad de eliminación de etanol del líquido amniótico. El TEAF altera el desarrollo normal del feto, lo que puede causar que ciertas etapas del desarrollo se retrasen, se salten o se desarrollen de forma inmadura. ^[12] Dado que la eliminación de alcohol es más lenta en un feto que en un adulto y el hecho de que no tienen un hígado desarrollado para metabolizar el alcohol, los niveles de alcohol tienden a permanecer altos y permanecer en el feto durante más tiempo. Los defectos congénitos asociados con la exposición prenatal al alcohol pueden ocurrir en las primeras tres a ocho semanas de embarazo, antes de que una mujer sepa que está embarazada. ^[13]

El DES (dietilestilbestrol) es un fármaco que imita al estrógeno , una hormona femenina. Desde 1938 hasta 1971, los médicos recetaron este fármaco para ayudar a algunas mujeres embarazadas que habían tenido abortos espontáneos o partos prematuros, basándose en la teoría de que los abortos espontáneos y los partos prematuros se producían porque algunas mujeres embarazadas no producían suficiente estrógeno de forma natural para mantener el embarazo a término. Se estima que entre 5 y 10 millones de mujeres embarazadas y los niños nacidos durante este período estuvieron expuestos al DES. Actualmente, se sabe que el DES aumenta el riesgo de cáncer de mama y causa una variedad de resultados adversos relacionados con el nacimiento en las descendencias femeninas expuestas, como aborto espontáneo, pérdida del embarazo en el segundo trimestre, parto prematuro, muerte fetal, muerte neonatal, subfertilidad o infertilidad y cáncer de los tejidos reproductivos. El DES es un importante tóxico del desarrollo que vincula la base fetal con la enfermedad adulta. ^[14]

El metilmercurio y el mercurio inorgánico se excretan en la leche materna humana y los bebés son particularmente susceptibles a la toxicidad debido a este compuesto. ^[15] El feto y el bebé son especialmente vulnerables a la exposición al mercurio, con especial interés en el desarrollo del sistema nervioso central, ya que puede atravesar fácilmente la barrera placentaria, acumularse dentro de la placenta y el feto, ya que el feto no puede eliminar el mercurio y tener un efecto negativo en el feto incluso si la madre no muestra síntomas. ^[16] El mercurio causa daño al sistema nervioso como resultado de la exposición prenatal o postnatal temprana y es muy probable que sea permanente. ^[17]

Es un insecticida organofosforado que actúa sobre el sistema nervioso de los insectos inhibiendo la acetilcolinesterasa, pero es moderadamente tóxico para los humanos. Pero se sabe que tiene efectos sobre el desarrollo que aparecen en fetos y niños incluso en dosis muy pequeñas. Se ha demostrado que causa reflejos anormales en neonatos, un desarrollo mental más deficiente en niños de 2 y 3 años, un coeficiente intelectual verbal más bajo en niños de 3 años .+1 ⁄ 2 y 5 años y trastorno generalizado del desarrollo en 2, 3 y 3+Niños de 1 año y medio . ^[18]

Los disruptores endocrinos son moléculas que alteran la estructura o función del sistema endocrino. Estos químicos pueden actuar como parte de la toxicidad del desarrollo porque pueden alterar las vías hormonales en el sistema endocrino, lo que lleva a efectos negativos para la salud. Uno de los disruptores endocrinos más comunes es el bisfenol A (BPA). El BPA se encuentra a menudo en el material de desecho humano, específicamente plásticos. Esto significa que el BPA también se utiliza en botellas de agua, que pueden ser peligrosas cuando los químicos de los plásticos se filtran en el agua potable purificada para consumo humano. Otros disruptores endocrinos incluyen formas de ésteres de ácido ftálico que se utilizan como plastificantes. Tanto el BPA como los ésteres de ácido ftálico se encuentran en las vías fluviales. ^[19] La exposición prenatal al BPA está asociada con la agresión y los cambios neuroconductuales. ^[20] Otra toxina común es la pirifluquinazona, que es un insecticida utilizado para controlar las plagas. La vinclozolina también es un disruptor endocrino; es un fungicida utilizado en los productos agrícolas para ayudarlos a tener una vida útil más larga. ^[21] Los disruptores endocrinos pueden tener diferentes efectos según el grado de exposición. ^[22] Muchos de estos disruptores no solo se encuentran en el plástico, sino también en muchos productos de higiene, cosméticos, limpiadores, alimentos y mucho más. Estas toxinas pueden tener un papel fundamental en la salud humana, ya que pueden provocar enfermedades metabólicas, problemas de infertilidad e incluso trastornos del desarrollo neurológico. ^[23]

Muchos suplementos dietéticos están aprobados sin la aprobación de la FDA debido a que figuran como "alimentos" en lugar de medicamentos. Sin embargo, muchos de ellos contienen sustancias químicas que no han sido probadas ni aprobadas para su uso en mujeres embarazadas. Es importante investigar y estudiar cualquier tipo de suplemento dietético antes de tomarlo durante el embarazo. A continuación, se enumeran algunos suplementos dietéticos que han demostrado tener efectos nocivos.

Algunos de los tóxicos del desarrollo conocidos se pueden agrupar en las siguientes categorías:

Toxinas reproductivas:

• Aminopterina
• Metotrexato
• Andrógino
• Inhibidor de la ECA
• Medicamento antituberculoso
• Paracetamol
• Cafeína
• Cloranfenicol
• Cipro
• Cocaína
• Codeína
• Cumarina
• Dietilestilbestrol
• Etanol
• Ibuprofeno
• Terapia de choque con insulina
• Isotretinoína
• Levofloxacino
• Primaquina
• Estreptomicina
• Sulfonamidas
• Talidomida
• Trimetoprima
• Vitamina A
• Vitamina D
• Warfarina

Anticonvulsivos:

• Difenilhidantoína
• Trimetadiona
• Parametadiona
• Ácido valproico
• Carbamazepina

Productos químicos:

• Dirigir
• Gasolina
• Metilmercurio
• Bifenilo policlorado
• Toxicidad del tolueno

Agentes biológicos:

• Citomegalovirus
• Rubéola
• Virus del herpes simple
• VIH
• Sífilis
• Toxoplasmosis
• Virus de la varicela zóster
• Virus de la encefalitis equina venezolana

Estilo de vida:

• Fumar tabaco
• Alcoholismo

Desequilibrios metabólicos maternos:

• Cretinismo
• Diabetes mellitus
• Deficiencia de ácido fólico
• Hipertermia
• Fenilcetonuria
• Trastorno reumático

• JM Rogers; RJ Kavlock (2001). "Toxicología del desarrollo". En CD Klaassen (ed.). Casarett & Doull's Toxicology (6.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. págs. 351–386. ISBN 978-0-07-134721-1.