CD90
Proteína de mamíferos encontrada en humanos

TU1
Identificadores
AliasTHY1 , CD90, CDw90, antígeno de superficie celular Thy-1
Identificaciones externasOMIM : 188230; MGI : 98747; HomoloGene : 4580; GeneCards : THY1; OMA :THY1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

7070

21838

Conjunto

ENSG00000154096

ENSMUSG00000032011

Protección unificada

P04216

P01831

RefSeq (ARNm)

NM_006288
NM_001311160
NM_001311162
NM_001372050

Número de modelo 009382

RefSeq (proteína)

NP_001298089
NP_001298091
NP_006279
NP_001358979

NP_033408

Ubicación (UCSC)Crónicas 11: 119.42 – 119.42 MbCrónica 9: 43,95 – 43,96 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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Thy-1 o CD90 ( cúmulo de diferenciación 90 ) es una proteína de superficie celular conservada de 25–37 kDa fuertemente N-glicosilada, anclada a glicofosfatidilinositol (GPI) con un solo dominio de inmunoglobulina similar a V , originalmente descubierta como un antígeno de timocito . Thy-1 se puede utilizar como marcador para una variedad de células madre y para los procesos axónicos de neuronas maduras . El estudio estructural de Thy-1 condujo a la fundación de la superfamilia de inmunoglobulinas , de la que es el miembro más pequeño, y condujo a algunas de las descripciones y caracterizaciones bioquímicas iniciales de un anclaje GPI de vertebrados y también a la primera demostración de glicosilación diferencial específica de tejido.

Descubrimiento y nomenclatura

El antígeno Thy-1 fue el primer marcador de células T en ser identificado. Thy-1 fue descubierto por Reif y Allen en 1964 [5] durante una búsqueda de antisueros heterólogos contra células de leucemia de ratón , y demostraron que estaba presente en timocitos murinos, en linfocitos T y en células neuronales. Originalmente se denominó antígeno theta (θ), luego Thy-1 ( antígeno de diferenciación de THYmocyte 1 ) debido a su identificación previa en timocitos (precursores de células T en el timo ). El homólogo humano se aisló en 1980 como una proteína de 25 kDa (p25) de la línea de células linfoblastoides T MOLT-3 que se une con antisueros anti-timocito de mono. [6] El descubrimiento de Thy-1 en ratones y humanos condujo al descubrimiento posterior de muchos otros marcadores de células T, lo cual es muy significativo para el campo de la inmunología, ya que las células T (junto con las células B) son los principales componentes celulares de la respuesta inmune adaptativa. [6]

El gen conservado y sus alelos

Thy-1 se ha conservado a lo largo de la evolución de los vertebrados e incluso en algunos invertebrados, con homólogos descritos en muchas especies como calamares , ranas , pollos , ratones , ratas , perros y humanos .

El gen Thy-1 se encuentra en el cromosoma humano 11q 22.3 (cromosoma del ratón 9qA5.1). En AceView, cubre 6,82 kb, desde 119294854 hasta 119288036 (NCBI 37, agosto de 2010), en la cadena inversa. Este locus está muy cerca de los genes CD3 y CD56/ NCAM . Algunos creen que puede haber una importancia funcional tanto de este gen como de la subunidad delta del CD3 (T3D) que se asigna al cromosoma 11q en el hombre y al cromosoma 9 en el ratón, aunque no hay homología (de hecho, esta especulación llevó a su localización en el cromosoma 11q, la región cromosómica humana sinténica al cromosoma 9 del ratón que albergaba T3D). En los ratones, hay dos alelos : Thy-1.1 (Thy-1a, CD90.1) y Thy-1.2 (Thy-1b, CD90.2). Se diferencian en un solo aminoácido en la posición 108: una arginina en Thy-1.1 y una glutamina en Thy-1.2. Thy-1.2 se expresa en la mayoría de las cepas de ratones, mientras que Thy-1.1 se expresa en otras, como las cepas de ratones AKR/J y PL .

La proteína

La proteína central de 25 kDa (excluyendo la glucosilación pesada) de Thy-1 de roedor tiene 111 o 112 aminoácidos de longitud y está N-glucosilada en tres sitios (en contraste con solo dos sitios de glucosilación para Thy-1 humano). El precursor Thy1 de 162 aa (murino, 161 para humano) tiene una secuencia señal de 19 aminoácidos (aa 1-19) y un dominio transmembrana C-terminal de 31 aminoácidos (aa 132-162) que está presente en forma pro pero se elimina cuando se transfiere el péptido maduro de 112 aminoácidos (aa 20-131) al anclaje GPI que se uniría a través del aa 131.

Algunos de los anticuerpos monoclonales más comunes que se utilizan para detectar esta proteína son los clones OX7, 5E10, K117 y L127. Se han descrito algunos casos de anticuerpos monoclonales Thy1 que reaccionan de forma cruzada con algunos elementos del citoesqueleto: anti Thy-1.2 con actina en células marsupiales, murinas y humanas y anti Thy-1.1 con vimentina , y se sugirió que se debía a la homología de secuencias en estudios realizados hace más de 20 años. [7]

Thy-1, como muchas otras proteínas ancladas a GPI, puede ser eliminado por tipos especiales de fosfolipasa C, por ejemplo, PI-PLC (fosfatidil-inositol fosfolipasa C o PLC β). También puede participar en la transferencia de célula a célula de proteínas ancladas a GPI como CD55 y CD59 .

Glicosilación

Thy-1 es una de las proteínas de membrana más fuertemente glicosiladas con un contenido de carbohidratos de hasta el 30% de su masa molecular. [8] Thy-1 en la mayoría de las especies tiene 3 sitios de N-glicosilación (Asn 23, 74 y 98) pero ninguna O-glicosilación. La composición de las fracciones de carbohidratos de Thy-1 varía considerablemente entre diferentes tejidos o incluso entre células del mismo linaje en diferentes etapas de diferenciación: por ejemplo, galactosamina solo en Thy-1 cerebral, ácido siálico en Thy-1 tímico en mucho exceso que Thy-1 cerebral, que también aumenta en paralelo con la maduración de las células T. En este sentido, tiene otra asociación histórica: Thy-1 resulta ser la primera glicoproteína en la que se demostró la especificidad del tipo celular de la glicosilación variante en una proteína invariante. El análisis de la glicosilación diferencial de Thy-1 del cerebro y el timo mostró que todas las estructuras complejas ligadas a N diferían entre las dos formas, superpuestas sobre un núcleo común específico del sitio. En el caso de Thy-1, este patrón central estaba constituido por Asn23, que portaba principalmente estructuras de oligomanosa, Asn74, que portaba las estructuras complejas más extendidas, y Asn98, que portaba estructuras complejas más pequeñas. La estructura de los residuos de azúcar en el anclaje GPI y sus estructuras esterificadas asociadas (por ejemplo, ácidos grasos y alcoholes adicionales) también pueden ser específicas del tipo celular y de la especie.

Expresión

La expresión de Thy-1 varía entre especies. Entre las células que se informa que generalmente expresan Thy-1 se encuentran los timocitos (precursores de las células T en el timo ) y los protimocitos CD34 (+); neuronas , células madre mesenquimales , células madre hematopoyéticas , células NK , células T murinas , endotelio (principalmente en las vénulas endoteliales altas o HEV donde tiene lugar la diapédesis), células mesangiales glomerulares renales, células de melanoma metastásico circulantes , células dendríticas foliculares (FDC), una fracción de fibroblastos y miofibroblastos .

Expresión detallada de Thy-1

  • En ratones, Thy-1 también se encuentra en timocitos, células T periféricas, mioblastos, células epidérmicas y queratinocitos. Es uno de los "marcadores de células T pan" (de ratones) como CD2 , CD5 y CD28 .
  • En los seres humanos, Thy-1 también se expresa en células endoteliales, células musculares lisas, un subconjunto de células de médula ósea CD34+ y células hematopoyéticas derivadas de la sangre del cordón umbilical, fibroblastos cardíacos y hígado fetal.
  • Thy-1 está presente en una fracción de las células cerebrales y una fracción de los fibroblastos de la mayoría de las especies de vertebrados estudiadas.
  • Tejido nervioso : la expresión de Thy-1 en el sistema nervioso es predominantemente neuronal, pero algunas células gliales también expresan Thy-1 especialmente en etapas posteriores de su diferenciación. Un estudio comparó la expresión de Thy-1 en cuatro líneas celulares neuronales humanas, dos líneas celulares neurogliales y células tumorales frescas de origen neuronal y encontró que tres de las cuatro líneas celulares neuronales, todas las líneas celulares neurogliales y el 80% de los tumores eran fuertemente positivos para Thy-1. [9] Hay informes ELISA específicos de la parte del cerebro disponibles que muestran las concentraciones más altas de proteína Thy-1 en el cuerpo estriado y el hipocampo , seguidos por el neocórtex , el cerebelo , la médula espinal y la retina y el nervio óptico . A menudo se ha asumido que el promotor Thy-1 es "específico del cerebro". El promotor Thy-1 de ratón "específico de neurona" se ha utilizado para impulsar la expresión forzada "específica del cerebro" de proteínas, p. ej., la proteína precursora amiloide mutada (APP) como modelos animales transgénicos de la enfermedad de Alzheimer . [10] La expresión de Thy-1 en el cerebro está regulada por el desarrollo. Los niveles de Thy-1 en el cerebro de ratas neonatales, así como en el cerebro humano en desarrollo, son bajos en comparación con el cerebro adulto. Durante las primeras semanas del desarrollo posnatal, los niveles de Thy-1 aumentan exponencialmente a medida que el cerebro madura.
  • La expresión de Thy-1 en el tejido linfoide es muy variable entre especies. En los seres humanos, la expresión de Thy-1 está restringida a solo una pequeña población de timocitos corticales [11] y no se expresa en células T humanas maduras. [12] Es probablemente la glicoproteína más abundante de los timocitos murinos, con alrededor de un millón de copias por célula que cubren hasta el 10-20% de la superficie celular . [13] Los timocitos corticales de ratón expresan niveles más altos de Thy-1 que los timocitos medulares que, a su vez, expresan más que las células de los ganglios linfáticos (~200.000 copias/célula). Se observa un perfil de expresión temporal de desarrollo inverso similar en las células T de las ratas, aunque Thy-1 de rata se pierde en una etapa más temprana de la maduración de las células T. [14] Thy-1 solo se expresa en los timocitos de las ratas (a diferencia de los timocitos y esplenocitos de los ratones). El tercer intrón del gen Thy-1 de ratón tiene una región de 36 pares de bases que recluta factores de transcripción nuclear, como el NF similar a Ets-1, expresado en timocitos y esplenocitos. La región homóloga del gen de rata carece del sitio de unión del NF similar a Ets-1, pero en su lugar se une a otro NF expresado en timocitos de rata pero no en esplenocitos.

Inducción de la expresión de Thy-1

Localización

Como proteína anclada a GPI , Thy-1 está presente en la hoja externa de las balsas lipídicas en la membrana celular. En el caso de las neuronas, se sabe que se expresa fuertemente en el axón maduro. El cono axónico puede actuar como una barrera para su propagación lateral aunque no tenga segmento transmembrana. Se ha sugerido que Thy-1 interactúa con proteínas inhibidoras de G, el miembro c-fyn de la familia Src quinasa (SFK) y la tubulina dentro de las balsas lipídicas. [ cita requerida ] En ratas y ratones, la proteína Thy-1 está presente en el soma (cuerpo celular) y las dendritas de las neuronas, pero no se expresa en los axones hasta que se completa el crecimiento axonal, y nuevamente se suprime temporalmente durante la lesión axonal. [ cita requerida ] La matriz del VIH-1 se co-localiza con Thy-1 en las balsas lipídicas, el sitio de gemación de partículas virales de las células, y Thy-1 se incorpora a las partículas virales como resultado de este proceso. [ cita requerida ]

Función

La función de Thy-1 aún no se ha dilucidado por completo. Se ha especulado sobre su papel en las interacciones célula-célula y célula-matriz, con implicación en el crecimiento de neuritas, la regeneración nerviosa, la apoptosis , la metástasis , la inflamación y la fibrosis .

Papel en la cognición

Los ratones knock-out (KO) de Thy-1 son viables y parecen normales. Muestran interacciones sociales normales y un aprendizaje normal en un laberinto, pero no aprenden de las señales sociales (por ejemplo, aprenden de otros ratones qué alimentos son seguros para comer en comparación con los ratones de tipo salvaje). Esta falla se puede solucionar mediante la expresión transgénica de Thy-1 o un tratamiento farmacológico con antagonistas del receptor GABA (A). Esto sugiere que los ratones KO de Thy-1 tienen una inhibición GABAérgica excesiva en el giro dentado e inhibición regional de la potenciación a largo plazo.

Regulación del crecimiento axonal

La reticulación de los anticuerpos anti-Thy-1 puede promover el crecimiento de las neuritas, que depende de la activación de los canales de calcio de tipo G{alpha}i y L y N. El ligando que promueve el crecimiento de las neuritas en los astrocitos aún no se ha identificado, pero se ha sugerido que el ligando inhibidor son las integrinas. [ 16] Thy1 es uno de los ligandos conocidos de las integrinas beta 3. [17] La ​​interacción de thy1 expresado en los axones en maduración con las integrinas beta 3 expresadas en los astrocitos maduros es una de las causas de la detención del crecimiento de los axones. [18] [19]

Activación de células T

La reticulación de las moléculas Thy-1 en la balsa de membrana, en el contexto de una fuerte señalización coestimuladora a través de CD28 en las células T de ratón, puede actuar hasta cierto punto como una señal activadora sustitutiva de la señalización del receptor de células T. A la inversa, puede sustituir la coestimulación de CD28 por la activación a través del TCR. [15]

Muerte celular

La agregación de Thy1 inducida por anticuerpos de entrecruzamiento causa la muerte de timocitos y células mesangiales principalmente por apoptosis a pesar de la regulación positiva de Bcl2. La muerte de células mesangiales parece ser apoptosis mediante tinción TUNEL o tinción con anexina V, pero la microscopía electrónica sugiere que es necrosis .

Objetivo de anticuerpos para el modelo animal de glomerulonefritis

La inyección intravenosa en la vena de la cola única de anticuerpo ( IgG monoclonal de ratón OX7 ) contra Thy1.1 en ratas se utiliza como modelo animal estándar para producir glomerulonefritis mesangioproliferativa experimental [20], que se conoce popularmente en el campo de la nefrología como GN antiThy1 .

Supresión tumoral

También se ha demostrado que es un supresor tumoral para algunos tumores. [21] Probablemente se ve ayudado por su acción en la regulación positiva de la trombospondina , SPARC ( osteonectina ) y fibronectina . Sin embargo, también se ha especulado que ayuda en la extravasación en células de melanoma circulantes. En el caso del cáncer de próstata, se ha demostrado que se expresa en el estroma asociado al cáncer, pero no en el estroma normal, y se ha sugerido que es de posible ayuda para la focalización de fármacos específicos contra el cáncer [1].

Papel en la adhesión celular, extravasación y migración.

Thy-1 actúa a través de varias integrinas y probablemente de algunos otros receptores aún desconocidos, mediando la adhesión de leucocitos y monocitos a células endoteliales y fibroblastos, células de melanoma al endotelio y timocitos al epitelio tímico. [22] La expresión de Thy1 se activa cuando se activan las células endoteliales. Se ha demostrado que interactúa con la integrina leucocitaria Mac1 (CD11b/CD18) y puede desempeñar un papel en la localización y el reclutamiento de leucocitos. [23]

Modulación de la fibrosis

El papel de Thy-1 en la fibrosis y la diferenciación de fibroblastos puede tener alguna variación tisular. Los ratones con deficiencia de Thy1 presentan un aumento de la fibrosis en el pulmón. La fibrosis inducida por el agente quimioterapéutico bleomicina también aumenta en estos ratones.

Otros roles

Los ratones knock out para Thy-1 también muestran respuestas inmunes cutáneas deterioradas y un desarrollo anormal de la retina: adelgazamiento de las capas nuclear interna, plexiforme interna, de células ganglionares y del segmento externo de la retina.

Uso en biología de células madre

Thy-1 puede considerarse un marcador sustituto de varios tipos de células madre (por ejemplo, células madre hematopoyéticas o HSC). Es uno de los marcadores de superficie combinatorios populares para FACS para células madre en combinación con otros marcadores como CD34 . En humanos, Thy-1 se expresa en neuronas y HSC, entre otros. Se considera un marcador principal de pluripotencia de HSC en concordancia con CD34. En las HSC humanas, las células Thy1 son todas positivas para CD34. [24] [25] [26] [27] Thy 1 también es un marcador de otro tipo de células madre, por ejemplo: células madre mesenquimales, células madre hepáticas ("células ovales"), [28] células madre de queratinocitos, [29] células madre progenitoras endometriales putativas/(?). [30]

Referencias

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