TBX21

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
TBX21
Identificadores
AliasTBX21 , T-PET, T-bet, TBET, TBLYM, T-box 21, factor de transcripción T-box 21, IMD88
Identificaciones externasOMIM : 604895; MGI : 1888984; HomoloGene : 8353; Tarjetas genéticas : TBX21; OMA :TBX21 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

30009

57765

Conjunto

ENSG00000073861

ENSMUSG00000001444

Protección unificada

Q9UL17

Q9JKD8

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_013351

Número de modelo_019507

RefSeq (proteína)

NP_037483

NP_062380

Ubicación (UCSC)Crónicas 17: 47.73 – 47.75 MbCronica 11: 96,99 – 97,01 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El factor de transcripción T-box TBX21 , también llamado T-bet (T-box expresado en células T), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TBX21 . [5] Aunque durante mucho tiempo se pensó que solo era un regulador maestro de la respuesta inmune tipo 1, recientemente se ha demostrado que T-bet está implicado en el desarrollo de varios subconjuntos de células inmunes y el mantenimiento de la homeostasis de la mucosa. [6]

Función

Este gen es miembro de una familia de genes filogenéticamente conservados que comparten un dominio común de unión al ADN , el T-box . Los genes T-box codifican factores de transcripción involucrados en la regulación de los procesos de desarrollo. Este gen es el ortólogo humano del gen Tbx21/Tbet del ratón. Los estudios en ratones muestran que la proteína Tbx21 es un factor de transcripción específico de las células Th1 que controla la expresión de la citocina distintiva de Th1, el interferón-gamma ( IFNg ). La expresión del ortólogo humano también se correlaciona con la expresión de IFNg en las células Th1 y asesinas naturales, lo que sugiere un papel para este gen en el inicio del desarrollo del linaje Th1 a partir de células precursoras Th vírgenes. [5]

La función de T-bet es mejor conocida en las células T auxiliares (células Th). En las células Th vírgenes, el gen no se expresa de forma constitutiva, pero puede inducirse a través de dos vías de señalización independientes, las vías IFNg- STAT1 e IL-12 - STAT4 . Ambas necesitan cooperar para alcanzar un fenotipo Th1 estable. El fenotipo Th1 también se estabiliza mediante la represión de los reguladores de otros fenotipos de células Th ( Th2 y Th17 ). En un escenario típico, se cree que la señalización del IFNg y del receptor de células T ( TCR ) inicia la expresión de Tbet , y una vez que se detiene la señalización del TCR, la señalización a través del receptor IL-12 puede entrar en juego, ya que fue bloqueada por la represión de la expresión de una de sus subunidades receptoras (IL12Rb2) por la señalización del TCR. La señalización de IL-2 mejora la expresión de IL-12R. La expresión de dos pasos de T-bet puede considerarse como una especie de mecanismo de seguridad que garantiza que las células se comprometan con el fenotipo Th1 solo cuando lo deseen. [6]

T-bet controla la transcripción de muchos genes, por ejemplo, citocinas proinflamatorias como la linfotoxina-a, el factor de necrosis tumoral e ifng, que es una citocina distintiva de la inmunidad de tipo uno. [7] [6] Ciertas quimiocinas también están reguladas por T-bet, a saber, xcl1 , ccl3 , ccl4 y los receptores de quimiocinas cxcr3 , ccr5 . La expresión de genes controlados por T-bet se facilita mediante 2 mecanismos distintos: remodelación de la cromatina a través del reclutamiento de enzimas y unión directa a secuencias potenciadoras que promueven la transcripción o estructura genética 3D que apoya la transcripción. T-bet también recluta otros factores de transcripción como HLX , RUNX1 , RUNX3 que lo ayudan a establecer el perfil de transcripción Th1. [6]

Además de promover la respuesta inmune tipo 1 ( Th1 ), T-bet también suprime los otros tipos de respuesta inmune. El fenotipo de respuesta inmune tipo 2 ( Th2 ) es reprimido por el secuestro de su regulador maestro, GATA3, lejos de sus genes diana. La expresión de Gata3 es silenciada aún más por la promoción de cambios epigenéticos silenciadores en su región. Además de eso, las citocinas específicas de Th2 también son silenciadas por la unión de T-bet y RUNX3 a la región silenciadora il4 . El fenotipo de respuesta inmune tipo 17 ( Th17 ) es suprimido por el reclutamiento de RUNX1 , que le impide mediar genes específicos de Th17, como rorc , un regulador maestro de Th17. Rorc también es silenciado por cambios epigenéticos promovidos por T-bet y STAT4 . [6]

La T-bet también desempeña una función en las células T citotóxicas y las células B. En las células T citotóxicas promueve la expresión de IFNg , granzima B y en cooperación con otro factor de transcripción EOMES su maduración. El papel de T-bet en las células B parece ser dirigir la célula hacia el perfil de expresión de respuesta inmune tipo 1, que implica la secreción de anticuerpos IGg1 e IGg3 y generalmente está elevada durante las infecciones virales. Estas poblaciones de células B se diferencian de las estándar por su falta de receptores CD21 y CD27, también dado que estas células han sufrido un cambio de clase de anticuerpo, se consideran células B de memoria. Se ha demostrado que estas células secretan IFNg y, in vitro, polarizan las células T auxiliares vírgenes hacia el fenotipo Th1. También se identificaron poblaciones de células B positivas para T-bet en varias enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico , la enfermedad de Crohn , la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide . [8]

Papel en la homeostasis de la mucosa

Se ha identificado que T-bet contribuye al mantenimiento de la homeostasis de la mucosa y la respuesta inmune de la mucosa. Los ratones que carecen de células inmunes adaptativas y T-bet ( RAG -/-, T-bet -/-) desarrollaron una enfermedad similar a la colitis ulcerosa humana (de ahí el nombre TRUC), que luego se atribuyó al crecimiento de bacterias Gram-negativas , a saber, Helicobacter typhlonius . La disbiosis parece ser una consecuencia de múltiples factores, en primer lugar, la población de células linfoides innatas 1 ( ILC1 ) y un subconjunto de ILC3 faltan, porque la expresión de T-bet es necesaria para su maduración. En segundo lugar, la ablación de T-bet provoca un aumento de los niveles de TNF , ya que su expresión no se reprime en las células dendríticas y el sistema inmunológico está más sesgado hacia Th1. [9]

Papel en la enfermedad

Aterosclerosis

La aterosclerosis es una enfermedad autoinmune causada por la inflamación y la infiltración asociada de células inmunes en depósitos grasos en las arterias llamados placas de aterosclerosis. Las células Th1 son responsables de la producción de citocinas proinflamatorias que contribuyen a la progresión de la enfermedad al promover la expresión de moléculas adhesivas (p. ej., ICAM1 ) y homing (principalmente CCR5 ) necesarias para la migración celular. La vacunación experimental de pacientes con péptidos derivados de la apolipoproteína B , parte de la lipoproteína de baja densidad , que se deposita en las paredes arteriales, ha mostrado un aumento de las células T reguladoras (TREG) y de las células T citotóxicas . La vacunación ha mostrado una menor diferenciación de Th1 , aunque el mecanismo detrás de esto sigue sin resolverse. Actualmente se plantea la hipótesis de que la disminución de la diferenciación de Th1 es causada por la destrucción de células dendríticas que presentan antígenos propios por las células T citotóxicas y el aumento de la diferenciación de las TREG que suprimen la respuesta inmunitaria. En conjunto, T-bet podría servir como un objetivo potencial en el tratamiento de la aterosclerosis. [7]

Asma

El factor de transcripción codificado por TBX21 es T-bet, que regula el desarrollo de linfocitos T vírgenes. El asma es una enfermedad de inflamación crónica y se sabe que los ratones transgénicos nacidos sin TBX21 desarrollan espontáneamente una función pulmonar anormal compatible con el asma. Se cree, por tanto, que TBX21 también puede desempeñar un papel en el desarrollo del asma en humanos. [10]

Encefalomielitis autoinmune experimental

Inicialmente se pensó que la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es causada por células Th1 autorreactivas . Los ratones deficientes en T-bet eran resistentes a la EAE. [11] Sin embargo, investigaciones posteriores han descubierto que no solo las células Th1 sino también las Th17 y las ThGM-CSF son la causa de la inmunopatología. Curiosamente, el IFNg , un producto principal de T-bet, ha mostrado un efecto bidireccional en la EAE. La inyección de IFNg durante la fase aguda empeora el curso de la enfermedad, presumiblemente al fortalecer la respuesta Th1, sin embargo, la inyección de IFNg en la fase crónica ha mostrado un efecto supresor sobre los síntomas de la EAE. Actualmente se cree que el IFNg impide que las células T colaboradoras se comprometan, por ejemplo, con el fenotipo Th17, estimula la transcripción de la indolamina 2,3-dioxigenasa (vía quinureninas o kyn ) en ciertas células dendríticas , estimula las células T citotóxicas , regula a la baja el tráfico de células T y limita su supervivencia. T-bet y sus genes controlados siguen siendo un posible objetivo en el tratamiento de enfermedades autoinmunes neurológicas. [12]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000073861 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000001444 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ desde "Entrez Gene: TBX21 T-box 21".
  6. ^ abcde Lazarevic V, Glimcher LH, Lord GM (noviembre de 2013). "T-bet: un puente entre la inmunidad innata y adaptativa". Nature Reviews. Inmunología . 13 (11): 777–789. doi :10.1038/nri3536. PMC 6290922. PMID 24113868  . 
  7. ^ ab Haybar H, Rezaeeyan H, Shahjahani M, Shirzad R, Saki N (junio de 2019). "Factor de transcripción T-bet en la enfermedad cardiovascular: ¿factor de atenuación o de inflamación?". Journal of Cellular Physiology . 234 (6): 7915–7922. doi :10.1002/jcp.27935. PMID  30536907. S2CID  54473768.
  8. ^ Knox JJ, Myles A, Cancro MP (marzo de 2019). "Células B de memoria T-bet+: generación, función y destino". Revisiones inmunológicas . 288 (1): 149–160. doi :10.1111/imr.12736. PMC 6626622 . PMID  30874358. 
  9. ^ Mohamed R, Lord GM (abril de 2016). "T-bet como regulador clave de la inmunidad de las mucosas". Inmunología . 147 (4): 367–376. doi :10.1111/imm.12575. PMC 4799884 . PMID  26726991. 
  10. ^ Tantisira KG, Hwang ES, Raby BA, Silverman ES, Lake SL, Richter BG, et al. (diciembre de 2004). "TBX21: una variante funcional predice una mejoría en el asma con el uso de corticosteroides inhalados". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (52): 18099–18104. Bibcode :2004PNAS..10118099T. doi : 10.1073/pnas.0408532102 . PMC 539815 . PMID  15604153. 
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Lectura adicional

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  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y enriquecida en el extremo 5'". Gene . 200 (1–2): 149–156. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.
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