receptor opioide δ

Receptor opioide

RDOP1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasOPRD1 , OPRD, receptor opioide Δ, receptor opioide delta 1, DOP, DOR1, DOR
Identificaciones externasOMIM : 165195; MGI : 97438; HomoloGene : 20252; Tarjetas genéticas : OPRD1; OMA :OPRD1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre
Conjunto
Protección unificada
RefSeq (ARNm)

NM_000911

Número nuevo_013622

RefSeq (proteína)

NP_000902

NP_038650

Ubicación (UCSC)Crónica 1: 28.81 – 28.87 MbCrónica 4: 131.84 – 131.87 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El receptor opioide δ , también conocido como receptor opioide delta o simplemente receptor delta , abreviado DOR o DOP , es un receptor inhibidor acoplado a proteína G de 7 transmembrana acoplado a la proteína G G i /G 0 y tiene encefalinas como sus ligandos endógenos . [5] Las regiones del cerebro donde se expresa en gran medida el receptor opioide δ varían de un modelo de especie a otro. En los humanos, el receptor opioide δ se expresa con mayor intensidad en los ganglios basales y las regiones neocorticales del cerebro. [6]

Función

El sistema endógeno de receptores opioides es bien conocido por su potencial analgésico; sin embargo, el papel exacto de la activación del receptor opioide δ en la modulación del dolor es en gran medida objeto de debate. Esto también depende del modelo en cuestión, ya que se sabe que la actividad del receptor cambia de una especie a otra. La activación de los receptores delta produce analgesia , tal vez como potenciadores significativos de los agonistas del receptor opioide μ. Sin embargo, parece que el agonismo delta proporciona una fuerte potenciación a cualquier agonismo mu. Por lo tanto, incluso los agonistas mu selectivos pueden causar analgesia en las condiciones adecuadas, mientras que en otras pueden no causar ninguna en absoluto. [7] [8] Sin embargo, también se sugiere que el dolor modulado por el receptor opioide μ y el modulado por el receptor opioide δ son tipos distintos, con la afirmación de que DOR modula la nocicepción del dolor crónico, mientras que MOR modula el dolor agudo. [9]

La evidencia sobre si los agonistas delta producen depresión respiratoria es mixta; dosis altas del péptido agonista delta DPDPE produjeron depresión respiratoria en ovejas. [10] En contraste, tanto el agonista delta peptídico Deltorphin II como el agonista delta no peptídico (+)-BW373U86 en realidad estimularon la función respiratoria y bloquearon el efecto depresor respiratorio del potente agonista opioide μ alfentanilo , sin afectar el alivio del dolor. [11] Por lo tanto, parece probable que, si bien los agonistas opioides δ pueden producir depresión respiratoria en dosis muy altas, en dosis más bajas tienen el efecto opuesto, un hecho que puede hacer que los agonistas mu/delta mixtos como DPI-3290 sean medicamentos potencialmente muy útiles que podrían ser mucho más seguros que los agonistas μ que se usan actualmente para aliviar el dolor. Muchos agonistas delta también pueden causar convulsiones en dosis altas, aunque no todos los agonistas delta producen este efecto. [12]

De interés adicional es el potencial de que los agonistas delta se desarrollen para su uso como una nueva clase de fármacos antidepresivos , tras la sólida evidencia tanto de los efectos antidepresivos [13] como también de la regulación positiva de la producción de BDNF en el cerebro en modelos animales de depresión . [14] Estos efectos antidepresivos se han relacionado con péptidos opioides endógenos que actúan en los receptores opioides δ y μ, [15] y, por lo tanto, también pueden ser producidos por inhibidores de la encefalinasa como RB-101. [16] Sin embargo, en modelos humanos, los datos sobre los efectos antidepresivos siguen sin ser concluyentes. En el ensayo clínico de fase 2 de 2008 de Astra Zeneca, NCT00759395, se trató a 15 pacientes con el agonista delta selectivo AZD 2327. Los resultados no mostraron ningún efecto significativo sobre el estado de ánimo, lo que sugiere que la modulación del receptor opioide δ podría no participar en la regulación del estado de ánimo en humanos. Sin embargo, las dosis administradas fueron bajas y los datos farmacológicos tampoco son concluyentes. [17] [18] Se requieren más ensayos.

Otro aspecto interesante de la función del receptor opioide δ es la sugerencia de interacciones entre los receptores opioides μ/δ. En los extremos de esta sugerencia se encuentra la posibilidad de un oligómero del receptor opioide μ/δ. La evidencia de esto se deriva de los diferentes perfiles de unión de los agonistas mu y delta típicos, como la morfina y DAMGO respectivamente, en células que coexpresan ambos receptores en comparación con los de las células que los expresan individualmente. Además, el trabajo de Fan y colaboradores muestra la restauración de los perfiles de unión cuando los extremos carboxilo distales se truncan en cualquiera de los receptores, lo que sugiere que los extremos desempeñan un papel en la oligomerización. [19] Si bien esto es emocionante, la refutación de Javitch y colaboradores sugiere que la idea de la oligomerización puede ser exagerada. Basándose en RET , Javitch y sus colaboradores demostraron que las señales de RET eran más características de la proximidad aleatoria entre receptores, en lugar de una formación de enlace real entre receptores, lo que sugiere que las discrepancias en los perfiles de enlace pueden ser el resultado de interacciones posteriores, en lugar de efectos novedosos debido a la oligomerización. [20] Sin embargo, la coexpresión de receptores sigue siendo única y potencialmente útil en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y el dolor.

Trabajos recientes indican que los ligandos exógenos que activan los receptores delta imitan el fenómeno conocido como preacondicionamiento isquémico . [21] Experimentalmente, si se inducen períodos cortos de isquemia transitoria , los tejidos posteriores están fuertemente protegidos si luego se produce una interrupción más prolongada del suministro de sangre. Los opiáceos y los opioides con actividad DOR imitan este efecto. En el modelo de rata, la introducción de ligandos DOR produce una cardioprotección significativa. [22]

Ligandos

Hasta hace relativamente poco tiempo, existían pocas herramientas farmacológicas para el estudio de los receptores δ. En consecuencia, nuestro conocimiento de su función es mucho más limitado que el de los demás receptores opioides para los que se dispone desde hace tiempo de ligandos selectivos.

Sin embargo, ahora hay varios agonistas selectivos del receptor opioide δ disponibles, incluyendo péptidos como DPDPE y deltorfina II, y fármacos no peptídicos como SNC-80 , [23] el más potente (+)- BW373U86 , [24] un fármaco más nuevo DPI-287 , que no produce los problemas de convulsiones observados con los agentes anteriores, [25] y el agonista mixto μ/δ DPI-3290 , que es un analgésico mucho más potente que los agonistas δ más selectivos. [26] También hay disponibles antagonistas selectivos para el receptor δ, siendo el más conocido el derivado opiáceo naltrindol . [27]

Agonistas

Una muestra de ligandos opioides delta selectivos. El azul representa una fracción fenólica común, el amarillo un nitrógeno básico y el rojo una fracción de dietilamida que no está escrita en piedra, sino que es una región voluminosa que encaja en un bolsillo hidrófobo.
Péptidos
No péptidos

Antagonistas

Interacciones

Se ha demostrado que los receptores opioides δ interactúan con los receptores adrenérgicos β 2 , [32] arrestina β 1 ​​[33] y GPRASP1 . [34]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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