Sirtuina 1
Proteína
SIRT1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasSIRT1 , SIR2L1, SIR2, hSIR2, SIR2alfa, Sirtuina 1
Identificaciones externasOMIM : 604479; MGI : 2135607; HomoloGene : 56556; Tarjetas genéticas : SIRT1; OMA :SIRT1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

23411

93759

Conjunto

ENSG00000096717

ENSMUSG00000020063

Protección unificada

Q96EB6

Q923E4

RefSeq (ARNm)

NM_001142498
NM_001314049
NM_012238

NM_001159589
NM_001159590
NM_019812

RefSeq (proteína)

NP_001135970
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NP_036370

NP_001153061
NP_062786

Ubicación (UCSC)Crónica 10: 67,88 – 67,92 MbCrónica 10: 63.15 – 63.22 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La sirtuina 1 , también conocida como sirtuina-1 desacetilasa dependiente de NAD , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SIRT1 . [5] [6] [7]

SIRT1 significa sirtuina (homólogo de regulación de información de tipo de apareamiento silencioso 2) 1 ( S. cerevisiae ) , en referencia al hecho de que su homólogo de sirtuina (equivalente biológico entre especies) en la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) es Sir2. SIRT1 es una enzima ubicada principalmente en el núcleo celular que desacetila factores de transcripción que contribuyen a la regulación celular (reacción a factores estresantes, longevidad). [8] [9]

Función

La sirtuina 1 es un miembro de la familia de proteínas sirtuinas, homólogas del gen Sir2 en S. cerevisiae . Los miembros de la familia sirtuina se caracterizan por un dominio central de sirtuina y se agrupan en cuatro clases. Las funciones de las sirtuinas humanas aún no se han determinado; sin embargo, se sabe que las proteínas sirtuinas de levadura regulan el silenciamiento de genes epigenéticos y suprimen la recombinación de ADNr. La proteína codificada por este gen está incluida en la clase I de la familia sirtuina. [6]

La sirtuina 1 se regula a la baja en células con alta resistencia a la insulina . [10] Además, se ha demostrado que la SIRT1 desacetila y afecta la actividad de ambos miembros del complejo PGC1-alfa / ERR-alfa , que son factores de transcripción reguladores metabólicos esenciales. [11] [12]

In vitro, se ha demostrado que SIRT1 desacetila y, por lo tanto, desactiva la proteína p53 , [13] y puede tener un papel en la activación de las células T auxiliares 17. [ 14]

Ligandos selectivos

Activadores

  • La lamina A es una proteína que se había identificado como un activador directo de la sirtuina 1 durante un estudio sobre la progeria . [15]
  • Se ha afirmado que el resveratrol es un activador de la sirtuina 1, [16] pero este efecto ha sido cuestionado basándose en el hecho de que el ensayo de actividad utilizado inicialmente, utilizando un péptido sustrato no fisiológico, puede producir resultados artificiales. [17] [18] El resveratrol aumenta la expresión de SIRT1, lo que significa que aumenta la actividad de SIRT1, aunque no necesariamente por activación directa. [10] Sin embargo, más tarde se demostró que el resveratrol activa directamente la sirtuina 1 contra sustratos peptídicos no modificados. [19] [20] El resveratrol también mejora la unión entre la sirtuina 1 y la lamina A. [15] Además del resveratrol, también se ha demostrado que una variedad de otros polifenoles derivados de plantas interactúan con SIRT1. [21]
  • También se afirmó que el SRT-1720 era un activador, [16] pero esto ahora ha sido cuestionado. [22]
  • Azul de metileno [23] aumentando la relación NAD+/NADH.
  • La metformina activa tanto PRKA como SIRT1. [24]

Aunque ni el resveratrol ni el SRT1720 activan directamente el SIRT1, el resveratrol, y probablemente el SRT1720, activan indirectamente el SIRT1 mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), [25] que aumenta los niveles de NAD+ (que es el cofactor necesario para la actividad del SIRT1). [26] [27] Elevar el NAD+ es una forma más directa y confiable de activar el SIRT1. [27]

Interacciones

Se ha demostrado in vitro que la sirtuina 1 interactúa con ERR-alfa [11] y AIRE . [28]

Se ha informado que la Sirt1 humana tiene 136 interacciones directas en estudios interactómicos involucrados en numerosos procesos. [29]

Homólogo de levadura

Sir2 (cuyo homólogo en los mamíferos se conoce como SIRT1 ) fue el primero de los genes de sirtuinas que se descubrió. Se encontró en levaduras en ciernes y, desde entonces, se han encontrado miembros de esta familia altamente conservada en casi todos los organismos estudiados. [30] Se plantea la hipótesis de que las sirtuinas desempeñan un papel clave en la respuesta de un organismo al estrés (como el calor o la inanición) y son responsables de los efectos de prolongación de la vida de la restricción calórica . [31] [32]

El símbolo de tres letras del gen de la levadura Sir significa Regulador Silencioso de la Información , mientras que el número 2 representa el hecho de que fue el segundo gen SIR descubierto y caracterizado. [33] [34]

En el gusano redondo, Caenorhabditis elegans , Sir-2.1 se utiliza para denotar el producto genético más similar al Sir2 de la levadura en estructura y actividad. [35] [36]

Modo de acción y efectos observados

Las sirtuinas actúan principalmente eliminando grupos acetilo de los residuos de lisina dentro de las proteínas en presencia de NAD + ; por lo tanto, se clasifican como " desacetilasas dependientes de NAD + " y tienen número EC 3.5.1. [37] Añaden el grupo acetilo de la proteína al componente ADP-ribosa de NAD + para formar O-acetil-ADP-ribosa. La actividad HDAC de Sir2 da como resultado un empaquetamiento más ajustado de la cromatina y una reducción en la transcripción en el locus del gen objetivo. La actividad silenciadora de Sir2 es más prominente en las secuencias teloméricas, los loci MAT ocultos (loci HM) y el locus de ADN ribosómico (rDNA) (RDN1) desde el cual se transcribe el ARN ribosómico .

La sobreexpresión limitada del gen Sir2 da como resultado una extensión de la expectativa de vida de aproximadamente el 30%, [38] si la expectativa de vida se mide como el número de divisiones celulares que la célula madre puede experimentar antes de la muerte celular. Concordantemente, la eliminación de Sir2 da como resultado una reducción del 50% en la expectativa de vida. [38] En particular, la actividad silenciadora de Sir2, en complejo con Sir3 y Sir4, en los loci HM previene la expresión simultánea de ambos factores de apareamiento que pueden causar esterilidad y una expectativa de vida acortada. [39] Además, la actividad de Sir2 en el locus de ADNr se correlaciona con una disminución en la formación de círculos de ADNr. El silenciamiento de la cromatina, como resultado de la actividad de Sir2, reduce la recombinación homóloga entre repeticiones de ADNr, que es el proceso que conduce a la formación de círculos de ADNr. Como se cree que la acumulación de estos círculos de ADNr es la forma principal en que la levadura "envejece", entonces la acción de Sir2 para prevenir la acumulación de estos círculos de ADNr es un factor necesario para la longevidad de la levadura. [39]

La privación de alimento a las células de levadura conduce a una vida útil similarmente prolongada y, de hecho, la privación de alimento aumenta la cantidad disponible de NAD + y reduce la nicotinamida , ambos factores que tienen el potencial de aumentar la actividad de Sir2. Además, la eliminación del gen Sir2 elimina el efecto de prolongación de la vida de la restricción calórica. [40] Experimentos en el nematodo Caenorhabditis elegans y en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster [41] respaldan estos hallazgos. A partir de 2006 , se están realizando [actualizar]experimentos en ratones . [31]

Sin embargo, otros hallazgos ponen en tela de juicio la interpretación anterior. Si se mide la vida útil de una célula de levadura como la cantidad de tiempo que puede vivir en una etapa sin división, entonces silenciar el gen Sir2 en realidad aumenta la vida útil [42]. Además, la restricción calórica puede prolongar sustancialmente la vida reproductiva en la levadura incluso en ausencia de Sir2. [43]

En organismos más complejos que la levadura, parece que Sir2 actúa mediante la desacetilación de varias otras proteínas además de las histonas.

En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , el gen Sir2 no parece ser esencial; la pérdida de un gen sirtuina tiene solo efectos muy sutiles. [40] Sin embargo, los ratones que carecían del gen SIRT1 (el equivalente biológico de sir2) eran más pequeños de lo normal al nacer, a menudo morían de forma prematura o se volvían estériles. [44]

Inhibición de SIRT1

El envejecimiento humano se caracteriza por un nivel de inflamación crónica de bajo grado, [45] y el factor de transcripción proinflamatorio NF-κB es el principal regulador transcripcional de los genes relacionados con la inflamación. [46] SIRT1 inhibe la expresión génica regulada por NF-κB al desacetilar la subunidad RelA/p65 de NF-κB en la lisina 310. [47] [48] Pero NF-κB inhibe SIRT1 con mayor fuerza. NF-κB aumenta los niveles del microARN miR-34a (que inhibe la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido NAD+) al unirse a su región promotora . [49] lo que resulta en niveles más bajos de SIRT1.

Tanto la enzima SIRT1 como la enzima poli ADP-ribosa polimerasa 1 ( PARP1 ) requieren NAD+ para su activación. [50] PARP1 es una enzima reparadora del ADN , por lo que en condiciones de alto daño del ADN, los niveles de NAD+ pueden reducirse entre un 20 y un 30 %, lo que reduce la actividad de SIRT1. [50]

Recombinación homóloga

La proteína SIRT1 promueve activamente la recombinación homóloga (HR) en células humanas y probablemente promueve la reparación recombinatoria de roturas de ADN . [51] La HR mediada por SIRT1 requiere la proteína WRN . [51] La proteína WRN funciona en la reparación de roturas de doble cadena por HR. [52] La proteína WRN es una helicasa RecQ y en su forma mutada da lugar al síndrome de Werner , una condición genética en humanos caracterizada por numerosas características de envejecimiento prematuro. Estos hallazgos vinculan la función de SIRT1 con la HR, un proceso de reparación de ADN que probablemente sea necesario para mantener la integridad del genoma durante el envejecimiento. [51]

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