Sinapsis excitatoria

Una sinapsis excitatoria es una sinapsis en la que un potencial de acción en una neurona presináptica aumenta la probabilidad de que se produzca un potencial de acción en una célula postsináptica. Las neuronas forman redes a través de las cuales viajan los impulsos nerviosos, y cada neurona a menudo establece numerosas conexiones con otras células neuronales. Estas señales eléctricas pueden ser excitatorias o inhibidoras y, si el total de influencias excitatorias excede el de influencias inhibidoras, la neurona generará un nuevo potencial de acción en su cono axónico , transmitiendo así la información a otra célula. ^[1]

Este fenómeno se conoce como potencial postsináptico excitatorio (PSPE). Puede ocurrir a través del contacto directo entre células (es decir, a través de uniones en hendidura ), como en una sinapsis eléctrica , pero ocurre más comúnmente a través de la liberación vesicular de neurotransmisores desde la terminal del axón presináptico hacia la hendidura sináptica , como en una sinapsis química . ^[2]

Los neurotransmisores excitatorios, el más común de los cuales es el glutamato , luego migran por difusión a la espina dendrítica de la neurona postsináptica y se unen a una proteína receptora transmembrana específica que desencadena la despolarización de esa célula. ^{[1] La despolarización, una desviación del} potencial de membrana en reposo de una neurona hacia su potencial umbral , aumenta la probabilidad de un potencial de acción y normalmente ocurre con la afluencia de iones de sodio (Na ^{+ ) cargados positivamente en la célula postsináptica a través de} canales iónicos activados por la unión del neurotransmisor.

Existen dos tipos diferentes de sinapsis en el cerebro humano: químicas y eléctricas. Las sinapsis químicas son, con diferencia, las más frecuentes y las principales implicadas en las sinapsis excitatorias. Las sinapsis eléctricas, la minoría, permiten el flujo pasivo y directo de corriente eléctrica a través de conexiones intercelulares especiales llamadas uniones en hendidura. ^[3] Estas uniones en hendidura permiten la transmisión prácticamente instantánea de señales eléctricas a través del flujo pasivo directo de iones entre neuronas (la transmisión puede ser bidireccional). El objetivo principal de las sinapsis eléctricas es sincronizar la actividad eléctrica entre poblaciones de neuronas. ^[3] La primera sinapsis eléctrica se descubrió en el sistema nervioso de un cangrejo de río . ^[3]

La transmisión sináptica química es la transferencia de neurotransmisores o neuropéptidos desde un axón presináptico a una dendrita postsináptica. ^[3] A diferencia de una sinapsis eléctrica, las sinapsis químicas están separadas por un espacio llamado hendidura sináptica , que normalmente se mide entre 15 y 25 nm. La transmisión de una señal excitatoria implica varios pasos que se describen a continuación.

1. En las neuronas que participan en la transmisión química sináptica, los neurotransmisores se sintetizan en el cuerpo celular neuronal o en la terminal presináptica, dependiendo del tipo de neurotransmisor que se sintetiza y de la ubicación de las enzimas involucradas en su síntesis. Estos neurotransmisores se almacenan en vesículas sinápticas que permanecen unidas cerca de la membrana por proteínas influidas por el calcio .
2. Para desencadenar el proceso de transmisión sináptica química, la actividad ascendente hace que un potencial de acción invada la terminal presináptica.
3. Esta corriente despolarizante llega a la terminal presináptica y la despolarización de la membrana que provoca allí inicia la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje presentes en la membrana presináptica.
4. Existe una alta concentración de calcio en la hendidura sináptica entre las dos neuronas participantes (presináptica y postsináptica). Esta diferencia en la concentración de calcio entre la hendidura sináptica y el interior de la terminal presináptica establece un fuerte gradiente de concentración que impulsa el calcio hacia la terminal presináptica al abrirse estos canales de calcio dependientes del voltaje. Esta afluencia de calcio hacia la terminal presináptica es necesaria para la liberación de neurotransmisores.
5. Tras entrar en la terminal presináptica, el calcio se une a una proteína llamada sinaptotagmina , que se encuentra en la membrana de las vesículas sinápticas. Esta proteína interactúa con otras proteínas llamadas SNARE para inducir la fusión de la vesícula con la membrana presináptica. Como resultado de esta fusión de vesículas, los neurotransmisores que se habían empaquetado en la vesícula sináptica se liberan en la sinapsis, donde se difunden a través de la hendidura sináptica.
6. Estos neurotransmisores se unen a una variedad de receptores en la membrana celular postsináptica. En respuesta a la unión del neurotransmisor, estos receptores postsinápticos pueden sufrir cambios conformacionales que pueden abrir una subunidad del canal transmembrana, ya sea directamente o indirectamente a través de una vía de señalización de la proteína G. La permeabilidad selectiva de estos canales permite que ciertos iones se muevan a lo largo de sus gradientes electroquímicos, induciendo una corriente a través de la membrana postsináptica que determina una respuesta excitatoria o inhibidora.

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Cuando los neurotransmisores llegan a la neurona postsináptica de una sinapsis excitatoria, estas moléculas pueden unirse a dos tipos posibles de receptores que se agrupan en una porción rica en proteínas del citoesqueleto postsináptico llamada densidad postsináptica (PSD). ^[2] Los receptores ionotrópicos, que también se conocen como canales iónicos controlados por ligando , contienen un dominio transmembrana que actúa como un canal iónico y puede abrirse directamente después de la unión de un neurotransmisor. Los receptores metabotrópicos , que también se denominan receptores acoplados a proteína G , actúan sobre un canal iónico a través de la señalización intracelular de una molécula llamada proteína G. Cada uno de estos canales tiene un potencial de inversión específico , E _rev , y cada receptor es selectivamente permeable a iones particulares que fluyen dentro o fuera de la célula para llevar el potencial de membrana general a este potencial de inversión. ^[3] Si un neurotransmisor se une a un receptor con un potencial de inversión superior al potencial umbral de la neurona postsináptica, la célula postsináptica tendrá más probabilidades de generar un potencial de acción y se producirá un potencial postsináptico excitatorio (EPSP). Por otro lado, si el potencial de inversión del receptor al que se une el neurotransmisor es inferior al potencial umbral, se producirá un potencial postsináptico inhibidor (IPSP). ^[4]

Aunque los receptores de una sinapsis excitatoria intentan llevar el potencial de membrana hacia su propia E _rev específica , la probabilidad de que la estimulación única de una sinapsis excitatoria eleve el potencial de membrana más allá del umbral y produzca un potencial de acción no es muy alta. Por lo tanto, para alcanzar el umbral y generar un potencial de acción, la neurona postsináptica tiene la capacidad de sumar todos los EPSP entrantes según el mecanismo de suma , que puede ocurrir en el tiempo y el espacio. La suma temporal ocurre cuando una sinapsis particular se estimula a una alta frecuencia, lo que hace que la neurona postsináptica sume los EPSP entrantes y, por lo tanto, aumenta la posibilidad de que la neurona dispare un potencial de acción. De manera similar, la neurona postsináptica puede sumar los EPSP de múltiples sinapsis con otras neuronas en un proceso llamado suma espacial. ^[3]

La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor excitador de molécula pequeña que participa en la transmisión sináptica en las uniones neuromusculares que controlan el nervio vago y las fibras musculares cardíacas , así como en los sistemas motores esquelético y visceral y en varios sitios dentro del sistema nervioso central. ^[3] Este neurotransmisor cruza la hendidura sináptica y se une a una variedad de receptores postsinápticos dependiendo de la especie , pero todos estos receptores despolarizan la membrana postsináptica y, por lo tanto, clasifican a la ACh como un neurotransmisor excitador. ^[5]

El glutamato es un neurotransmisor aminoácido pequeño y es el principal neurotransmisor excitatorio en casi todas las sinapsis del sistema nervioso central. Esta molécula se une a múltiples receptores postsinápticos, incluidos el receptor NMDA , el receptor AMPA y los receptores de kainato . Todos estos receptores son canales catiónicos que permiten el ingreso de iones con carga positiva, como Na ⁺ , K ⁺ y, a veces, Ca2 ^+, a la célula postsináptica, lo que provoca una despolarización que excita la neurona. ^[3]

Las catecolaminas , que incluyen epinefrina , norepinefrina y dopamina , son neuromoduladores excitatorios de aminas biógenas que se derivan del aminoácido tirosina y sirven como neurotransmisores excitatorios en varias ubicaciones en el sistema nervioso central, así como en el sistema nervioso periférico . La epinefrina y la norepinefrina, también llamadas adrenalina y noradrenalina, respectivamente, se unen a varios receptores acoplados a proteína G que inducen sus efectos despolarizantes en la célula postsináptica de varias maneras, incluyendo la activación e inactivación de ciertos canales de K ⁺ . La epinefrina se encuentra en el sistema tegmental lateral , el bulbo raquídeo , el hipotálamo y el tálamo del sistema nervioso central, pero su función no se entiende completamente. La norepinefrina se encuentra en el tronco encefálico y está involucrada en el sueño y la vigilia, la conducta alimentaria y la atención. La dopamina se une a los receptores acoplados a la proteína G en muchas áreas del cerebro, especialmente el cuerpo estriado , donde media la transmisión sináptica que subyace a la coordinación de los movimientos corporales. ^[3]

La serotonina es un neurotransmisor excitatorio que regula el sueño y la vigilia y se encuentra en las neuronas de la región del rafe de la protuberancia y del tronco encefálico superior, que se extienden hasta el prosencéfalo . La serotonina se une a varios receptores, incluidos los receptores 5-HT ₃ , que son canales iónicos regulados por ligando que permiten el paso de cationes para despolarizar el potencial de membrana de la neurona postsináptica en la que residen. ^[3] Los niveles de actividad de serotonina inferiores a lo normal se han relacionado con una variedad de síntomas, especialmente la depresión , por lo que muchos fármacos antidepresivos actúan para aumentar la actividad de la serotonina. ^[6]

La histamina actúa como un neurotransmisor excitatorio al unirse a los receptores acoplados a la proteína G en las neuronas del hipotálamo. Estas neuronas se proyectan hacia muchas regiones del cerebro y la médula espinal, lo que permite que la histamina medie la atención, la excitación y las respuestas alérgicas . ^[3] De los cuatro tipos de receptores de histamina (H ₁ - H ₄ ), el H ₃ se encuentra en el sistema nervioso central y es responsable de regular los efectos de la histamina en la neurotransmisión. ^[7]

Las sinapsis excitatorias tienen un papel fundamental en el procesamiento de la información en el cerebro y en todo el sistema nervioso periférico. Normalmente situadas en las espinas dendríticas, o protuberancias de la membrana neuronal en las que se concentran los receptores de glutamato y los componentes de densidad postsináptica, las sinapsis excitatorias ayudan en la transmisión eléctrica de las señales neuronales. ^[1] La morfología física de las sinapsis es crucial para comprender su función, y está bien documentado que la pérdida inapropiada de la estabilidad sináptica conduce a la interrupción de los circuitos neuronales y las enfermedades neurológicas resultantes. Aunque existen innumerables causas diferentes para las diferentes enfermedades neurodegenerativas , como las disposiciones o mutaciones genéticas , el proceso normal de envejecimiento, causas parasitarias y virales o el consumo de drogas, muchas de ellas se pueden rastrear hasta una señalización disfuncional entre las propias neuronas, a menudo en la sinapsis. ^[3]

Dado que el glutamato es el neurotransmisor excitatorio más común que interviene en la transmisión neuronal sináptica, se deduce que las alteraciones del funcionamiento normal de estas vías pueden tener efectos perjudiciales graves sobre el sistema nervioso. Una fuente importante de estrés celular está relacionada con la sobreestimulación glutamatérgica de una neurona postsináptica a través de la activación excesiva de los receptores de glutamato (es decir, los receptores NMDA y AMPA ), un proceso conocido como excitotoxicidad, que fue descubierto por primera vez accidentalmente por DR Lucas y JP Newhouse en 1957 durante la experimentación con ratones de laboratorio alimentados con sodio. ^[3]

En condiciones normales, los niveles extracelulares de glutamato se mantienen bajo estricto control por los transportadores de membrana de las neuronas y las células gliales circundantes , aumentando a una concentración de aproximadamente 1 mM y cayendo rápidamente a niveles de reposo. ^[8] Estos niveles se mantienen a través del reciclaje de moléculas de glutamato en el proceso neuronal-celular conocido como ciclo glutamato-glutamina , en el que el glutamato se sintetiza a partir de su precursor glutamina de manera controlada para mantener un suministro adecuado del neurotransmisor. ^[3] Sin embargo, cuando las moléculas de glutamato en la hendidura sináptica no se pueden degradar o reutilizar, a menudo debido a la disfunción del ciclo glutamato-glutamina, la neurona se sobreestimula significativamente, lo que lleva a una vía de muerte celular neuronal conocida como apoptosis . La apoptosis se produce principalmente a través del aumento de las concentraciones intracelulares de iones de calcio, que fluyen hacia el citosol a través de los receptores de glutamato activados y conducen a la activación de fosfolipasas , endonucleasas , proteasas y, por lo tanto, a la cascada apoptótica. Otras fuentes de muerte de células neuronales relacionadas con la excitotoxicidad incluyen la disminución de la energía en las mitocondrias y el aumento de las concentraciones de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno dentro de la célula. ^[3]

Los mecanismos excitotóxicos suelen estar implicados en otras afecciones que provocan daño neuronal, como la hipoglucemia , los traumatismos , los accidentes cerebrovasculares , las convulsiones y muchas enfermedades neurodegenerativas, y, por tanto, tienen implicaciones importantes en el tratamiento de las enfermedades. Se han realizado estudios recientes que incorporan antagonistas del receptor de glutamato y disruptores en cascada excitotóxicos para disminuir la estimulación de las neuronas postsinápticas, aunque estos tratamientos todavía se encuentran en fase de investigación activa. ^[9]

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia neurodegenerativa , o pérdida de la función cerebral, y fue descrita por primera vez por el psiquiatra y neuropatólogo alemán Alois Alzheimer en 1907. 9. ^[10] El diagnóstico de la enfermedad a menudo se deriva de la observación clínica, así como del análisis de los antecedentes familiares y otros factores de riesgo, y a menudo incluye síntomas como deterioro de la memoria y problemas con el lenguaje, la toma de decisiones, el juicio y la personalidad. ^[11] Los fenómenos neurológicos primarios que conducen a los síntomas anteriores a menudo están relacionados con la señalización en las sinapsis excitatorias, a menudo debido a la excitotoxicidad, y se derivan de la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares , así como de la muerte de células neuronales y la poda sináptica. Los principales tratamientos farmacológicos en el mercado tratan de antagonizar los receptores de glutamato (NMDA) en las sinapsis neuronales e inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa . Este tratamiento tiene como objetivo limitar la apoptosis de las neuronas cerebrales causada por diversas vías relacionadas con la excitotoxicidad, los radicales libres y el agotamiento energético. Actualmente, varios laboratorios se centran en la prevención de las placas amiloides y otros síntomas de la enfermedad de Alzheimer, a menudo mediante el uso de vacunas experimentales , aunque esta área de investigación todavía está en sus inicios. ^[10]

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa resultante de la apoptosis de las neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central, especialmente la sustancia negra , así como de una respuesta aumentada al neurotransmisor excitatorio, el glutamato (es decir, excitotoxicidad). ^[12] Si bien los síntomas más obvios están relacionados con las habilidades motoras, la progresión prolongada de la enfermedad puede conducir a problemas cognitivos y de comportamiento, así como a demencia. Aunque el mecanismo de apoptosis en el cerebro no está del todo claro, la especulación asocia la muerte celular con la acumulación anormal de proteínas ubiquitinadas en oclusiones celulares conocidas como cuerpos de Lewy , así como la hiperestimulación de los receptores neuronales NMDA con un exceso del neurotransmisor glutamato a través de la vía antes mencionada. ^[12] Al igual que el Alzheimer, la enfermedad de Parkinson carece de cura. Por lo tanto, además de los cambios en el estilo de vida y la cirugía, el objetivo de los medicamentos farmacéuticos utilizados en el tratamiento de los pacientes con EP es controlar los síntomas y limitar, cuando sea posible, la progresión de la enfermedad. La levodopa (L-DOPA) , el tratamiento más utilizado para la EP, se convierte en dopamina en el organismo y ayuda a aliviar el efecto de la disminución de las neuronas dopaminérgicas en el sistema nervioso central. Se han administrado otros agonistas de la dopamina a los pacientes en un intento de imitar el efecto de la dopamina en las sinapsis excitatorias, uniéndose a sus receptores y provocando la respuesta postsináptica deseada. ^[13]

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