Simportador de sodio y cloruro

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
SLC12A3
Identificadores
AliasSLC12A3 , NCC, NCCT, TSC, miembro 3 de la familia de transportadores de solutos 12, simportador de sodio-cloruro
Identificaciones externasOMIM : 600968; MGI : 108114; HomoloGene : 287; Tarjetas genéticas : SLC12A3; OMA :SLC12A3 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

6559

20497

Conjunto

ENSG00000070915

ENSMUSG00000031766

Protección unificada

P55017

P59158

RefSeq (ARNm)

NM_000339
NM_001126107
NM_001126108

NM_001205311
NM_019415

RefSeq (proteína)

NP_000330
NP_001119579
NP_001119580

NP_001192240
NP_062288

Ubicación (UCSC)Crónica 16: 56,87 – 56,92 MbCrónica 8: 95.06 – 95.09 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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El cotransportador de sodio-cloruro (también conocido como cotransportador Na + -Cl− , NCC o NCCT , o como cotransportador Na + -Cl− sensible a tiazidas o TSC ) es un cotransportador en el riñón que tiene la función de reabsorber iones de sodio y cloruro del líquido tubular hacia las células del túbulo contorneado distal de la nefrona . Es un miembro de la familia de cotransportadores SLC12 de cloruro acoplados a cationes electroneutrales. En humanos, está codificado por el gen SLC12A3 (miembro 3 de la familia de transportadores de solutos 12) ubicado en 16q13 . [5]

La pérdida de la función del NCC causa el síndrome de Gitelman , una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por pérdida de sal y presión arterial baja, alcalosis metabólica hipocalémica, hipomagnesemia e hipocalciuria. [6] Se han identificado más de cien mutaciones diferentes en el gen NCC.

Biología molecular

El simportador de sodio-cloruro o NCC es un miembro de la familia de cotransportadores SLC12 de cotransportadores de cloruro acoplados a cationes electroneutrales, junto con los cotransportadores de potasio-cloruro (cotransportadores K + -Cl − o KCCs), los cotransportadores de sodio-potasio-cloruro (cotransportadores Na + -K + -Cl − o NKCCs) y el miembro huérfano CIP ( proteína que interactúa con el cotransportador ) y CCC9 . La secuencia de proteína del simportador de sodio-cloruro tiene un alto grado de identidad entre diferentes especies de mamíferos (más del 90% entre humanos, ratas y ratones). El gen SLC12A3 codifica una proteína de 1.002 a 1.030 residuos de aminoácidos . NCC es una proteína transmembrana , que se presume que tiene un núcleo hidrofóbico de 10 o 12 dominios transmembrana con dominios intracelulares de extremo amino y carboxilo . Se desconoce la estructura exacta de la proteína NCC, ya que aún no ha sido cristalizada . La proteína NCC forma homodímeros en la membrana plasmática.

La N-glicosilación ocurre en dos sitios en un largo bucle extracelular que conecta dos dominios transmembrana dentro del núcleo hidrofóbico. Esta modificación postraduccional es necesaria para el plegamiento y transporte adecuados de la proteína a la membrana plasmática . [7]

Función

Debido a que la NCC se encuentra en la membrana apical del túbulo contorneado distal de la nefrona, se enfrenta al lumen del túbulo y está en contacto con el líquido tubular. Utilizando el gradiente de sodio a través de la membrana apical de las células en el túbulo contorneado distal, el simportador de sodio-cloruro transporta Na + y Cl − desde el líquido tubular hacia estas células. Después, el Na + es bombeado fuera de la célula y hacia el torrente sanguíneo por la Na + -K + ATPasa ubicada en la membrana basal y el Cl − sale de las células a través del canal de cloruro basolateral ClC-Kb . El simportador de sodio-cloruro es responsable de la absorción del 5% de la sal filtrada en el glomérulo . Se sabe que la actividad de la NCC tiene dos mecanismos de control que afectan el tráfico de proteínas a la membrana plasmática y la cinética del transportador por fosforilación y desfosforilación de residuos de serina/treonina conservados.

Como la NCC debe estar en la membrana plasmática para funcionar, su actividad se puede regular aumentando o disminuyendo la cantidad de proteína en la membrana plasmática. Algunos moduladores de la NCC, como las quinasas WNK3 y WNK4, pueden regular la cantidad de NCC en la superficie celular induciendo la inserción o eliminación, respectivamente, de la proteína de la membrana plasmática. [8] [9]

Además, muchos residuos de NCC pueden fosforilarse o desfosforilarse para activar o inhibir la captación de Na + y Cl− por parte de NCC . Otros moduladores de NCC, como la depleción intracelular de cloruro, la angiotensina II , la aldosterona y la vasopresina , pueden regular la actividad de NCC fosforilando residuos conservados de serina/treonina. [10] [11] [12] La actividad de NCC puede ser inhibida por tiazidas , por lo que este cotransportador también se conoce como cotransportador Na + -Cl− sensible a tiazidas . [5]

Patología

Síndrome de Gitelman

La pérdida de la función del NCC se asocia con el síndrome de Gitelman , una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por pérdida de sal y presión arterial baja, alcalosis metabólica hipocalémica, hipomagnesemia e hipocalciuria. [6]

Se han descrito más de cien mutaciones diferentes en el gen NCC como causantes del síndrome de Gitelman, incluidas las mutaciones sin sentido , de cambio de marco , de sitio de empalme y de sentido erróneo . Existen dos tipos diferentes de mutaciones dentro del grupo de mutaciones de sentido erróneo que causan la pérdida de la función de NCC. Las mutaciones de tipo I causan una pérdida completa de la función de NCC, en la que la proteína sintetizada no está correctamente glicosilada. La proteína NCC que alberga mutaciones de tipo I se retiene en el retículo endoplasmático y no puede ser traficada a la superficie celular. [13] Las mutaciones de tipo II causan una pérdida parcial de la función de NCC en la que el cotransportador se trafica a la superficie celular pero tiene una inserción alterada en la membrana plasmática. Las mutaciones de tipo II que albergan NCC tienen propiedades cinéticas normales pero están presentes en cantidades menores en la superficie celular, lo que resulta en una disminución de la captación de sodio y cloruro. [14] El NCC que alberga mutaciones de tipo II todavía está bajo el control de sus moduladores y aún puede aumentar o disminuir su actividad en respuesta a estímulos, mientras que las mutaciones de tipo I causan una pérdida completa de la función y regulación del cotransportador. [15] Sin embargo, en algunos pacientes con síndrome de Gitelman, no se han encontrado mutaciones en el gen NCC a pesar de un estudio genético exhaustivo.

Hipertensión y presión arterial

También se ha implicado al NCC en el control de la presión arterial en la población abierta, con polimorfismos comunes y mutaciones raras que alteran la función del NCC, la reabsorción renal de sal y, presumiblemente, la presión arterial. Se ha descubierto que los individuos con mutaciones raras en genes responsables del control de la sal en el riñón, incluido el NCC, tienen una presión arterial más baja que los controles . [16] El NCC que alberga estas mutaciones tiene una función menor que el cotransportador de tipo salvaje , aunque algunas mutaciones encontradas en individuos de la población abierta parecen ser menos perjudiciales para la función del cotransportador que las mutaciones en individuos con síndrome de Gitelman. [15]

Además, los portadores heterocigotos de mutaciones que causan el síndrome de Gitelman (es decir, individuos que tienen una mutación en uno de los dos alelos y no tienen la enfermedad) tienen una presión arterial más baja que los no portadores de la misma familia. [17]

Pseudohipoaldosteronismo tipo II

El pseudohipoaldosteronismo tipo II (PHA2), también conocido como síndrome de Gordon o hipertensión hipercalémica familiar (FHHt), es una enfermedad autosómica dominante en la que hay un aumento de la actividad de la NCC que conduce a baja estatura, aumento de la presión arterial , aumento de los niveles séricos de K + , aumento de la excreción urinaria de calcio y acidosis metabólica hiperclorémica. Sin embargo, el PHA2 no es causado por mutaciones dentro del gen SLC12A3 (correspondiente a NCC), sino por mutaciones en los reguladores de NCC WNK1 , WNK4 , KLHL3 y CUL3 . [18] Los pacientes responden bien al tratamiento con diuréticos de tipo tiazídico.

Véase también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031766 – Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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