Síndrome de Apert

Síndrome de Apert
Otros nombres	Acrocefalosindactilia tipo 1 [1]
Mujer con síndrome de Apert, 1914
Especialidad	Genética médica
Causas	Mutaciones genéticas; mutación de C a G en la posición 755 del gen FGFR2 (dos tercios de los casos)

El síndrome de Apert es una forma de acrocefalosindactilia , un trastorno congénito caracterizado por malformaciones del cráneo, la cara, las manos y los pies. Se clasifica como un síndrome del arco branquial, que afecta al primer arco branquial (o faríngeo) , precursor del maxilar y la mandíbula . Las alteraciones en el desarrollo de los arcos branquiales en el desarrollo fetal crean efectos duraderos y generalizados.

En 1906, Eugène Apert , un médico francés, describió a nueve personas que compartían atributos y características similares. ^[2] Lingüísticamente, en el término "acrocefalosindactilia", acro es la palabra griega para "pico", en referencia a la cabeza "picuda" que es común en el síndrome; cefalo , también del griego, es una forma combinada que significa "cabeza"; la sindactilia se refiere a la membrana entre los dedos de las manos y los pies. ^{[ cita requerida ]}

En embriología , las manos y los pies tienen células selectivas que mueren en un proceso llamado muerte celular selectiva o apoptosis , lo que provoca la separación de los dedos. En el caso de la acrocefalosindactilia, no se produce muerte celular selectiva y la piel, y rara vez el hueso, entre los dedos de las manos y los pies se fusiona.

Los huesos craneales también se ven afectados, de manera similar al síndrome de Crouzon y al síndrome de Pfeiffer . La craneosinostosis ocurre cuando el cráneo fetal y los huesos faciales se fusionan demasiado pronto en el útero , lo que altera el crecimiento óseo normal. La fusión de diferentes suturas conduce a diferentes patrones de crecimiento en el cráneo. Los ejemplos incluyen: trigonocefalia (fusión de la sutura metópica ), braquicefalia (fusión de la sutura coronal y la sutura lambdoidea bilateralmente), dolicocefalia (fusión de la sutura sagital ), plagiocefalia (fusión de las suturas coronal y lambdoidea unilateralmente) y oxicefalia o turricefalia (fusión de las suturas coronal y lambdoidea).

Los resultados de la incidencia del síndrome en la población han variado, ^[3] con estimaciones tan bajas como 1 nacimiento en 200.000 proporcionados ^[4] y 160.000 dados como promedio por estudios más antiguos. ^{[5] [6]} Sin embargo, un estudio realizado en 1997, por el Programa de Monitoreo de Defectos Congénitos de California encontró una tasa de incidencia de 1 en 80.645 de casi 2,5 millones de nacidos vivos. ^[7] Otro estudio realizado en 2002 por el Centro Craneofacial, Hospital Infantil del Norte de Texas, encontró una incidencia más alta de aproximadamente 1 en 65.000 nacidos vivos. ^[3]

Las malformaciones craneales son los efectos más evidentes de la acrocefalosindactilia. Se produce craneosinostosis , en la que las suturas craneales se cierran demasiado pronto, aunque el cerebro del niño todavía está creciendo y expandiéndose. ^[8] La braquicefalia es el patrón común de crecimiento, donde las suturas coronales se cierran prematuramente, impidiendo que el cráneo se expanda hacia adelante o hacia atrás y haciendo que el cerebro expanda el cráneo hacia los lados y hacia arriba. Esto da como resultado otra característica común, una frente alta y prominente con una parte posterior plana del cráneo. Debido al cierre prematuro de las suturas coronales, puede desarrollarse un aumento de la presión craneal, lo que conduce a una deficiencia mental. Se puede desarrollar una cara plana o cóncava como resultado del crecimiento deficiente de los huesos faciales medios, lo que conduce a una afección conocida como prognatismo pseudomandibular. Otras características de la acrocefalosindactilia pueden incluir órbitas óseas poco profundas y ojos muy espaciados. Las orejas de implantación baja también son una característica típica de los síndromes del arco branquial. ^{[9] [10]}

Todos los síndromes de acrocefalosindactilia presentan algún grado de anomalías en las extremidades, por lo que puede resultar difícil distinguirlos. Sin embargo, las deformidades típicas de las manos en los pacientes con síndrome de Apert lo distinguen de los otros síndromes. ^[11] Las manos de los pacientes con síndrome de Apert siempre presentan cuatro características comunes: ^[12]

1. Un pulgar corto con desviación radial.
2. Sindactilia compleja de los dedos índice, medio y anular
3. simbraquifalangismo
4. Sindactilia simple del cuarto espacio web

La deformidad del espacio entre el dedo índice y el pulgar puede ser variable. En función de este primer espacio interdigital se pueden diferenciar tres tipos diferentes de deformidad de la mano:

• Tipo I: También llamada “mano de pala”. Es el tipo de deformación más frecuente y menos grave. El pulgar presenta desviación radial y clinodactilia pero está separado del índice. Los dedos índice, medio y anular se fusionan en las articulaciones interfalángicas distales y forman una palma plana. Durante la etapa embrionaria, la fusión no tiene efecto sobre el crecimiento longitudinal de estos dedos, por lo que presentan una longitud normal. En el cuarto espacio interdigital siempre observamos una sindactilia simple, ya sea completa o incompleta.
• Tipo II: También llamada mano en “cuchara” o “manopla”. Se trata de una anomalía más grave, ya que el pulgar se fusiona con el índice mediante una sindactilia simple, completa o incompleta. Sólo la falange distal del pulgar no se une en la unión ósea con el índice y presenta una uña separada. Como la fusión de los dedos se produce a nivel de las articulaciones interfalángicas distales, se forma una palma cóncava. La mayoría de las veces, observamos una sindactilia completa del cuarto espacio interdigital.
• Tipo III: También llamada mano en "pezuña" o "mano en capullo de rosa". Es la forma menos frecuente pero también la más grave de deformidad de la mano en el síndrome de Apert. Hay una fusión ósea o cartilaginosa sólida de todos los dedos con una uña larga y unida. El pulgar está girado hacia adentro y a menudo es imposible distinguir los dedos. Por lo general, es muy difícil obtener imágenes adecuadas de la mano debido a la superposición de los huesos, pero el examen físico por sí solo no es suficiente para medir la gravedad de la deformación.

Las características comunes relevantes de la acrocefalosindactilia son un paladar muy arqueado, prognatismo pseudomandibular (que aparece como prognatismo mandibular ), un paladar estrecho y apiñamiento de los dientes.

El onfalocele ha sido descrito en dos pacientes con síndrome de Apert por Herman TE et al. (EE. UU., 2010) y por Ercoli G. et al. (Argentina, 2014). El onfalocele es un defecto congénito en el que un intestino u otros órganos abdominales se encuentran fuera del cuerpo del bebé debido a un orificio en la zona del ombligo. Sin embargo, la asociación entre el onfalocele y el síndrome de Apert aún no está confirmada, por lo que son necesarios estudios adicionales. ^{[13] [14]}

La acrocefalosindactilia puede ser un trastorno autosómico dominante . Afecta por igual a hombres y mujeres; sin embargo, la investigación aún no ha determinado una causa exacta. No obstante, casi todos los casos son esporádicos, lo que significa mutaciones recientes o daños ambientales al genoma . La descendencia de un padre con síndrome de Apert tiene un 50% de probabilidades de heredar la enfermedad. En 1995, AOM Wilkie publicó un artículo que mostraba evidencia de que la acrocefalosindactilia es causada por un defecto en el gen del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos , en el cromosoma 10. [ ^{15] [16]}

El síndrome de Apert es un trastorno autosómico dominante; aproximadamente dos tercios de los casos se deben a una mutación de C a G en la posición 755 del gen FGFR2 , que causa un cambio de Ser a Trp en la proteína. ^[17] Este es un punto crítico de mutación específico masculino: en un estudio de 57 casos, la mutación siempre ocurrió en el alelo derivado paterno. ^[18] Sobre la base de la prevalencia de nacimiento observada de la enfermedad (1 en 70.000), la tasa aparente de mutaciones de C a G en este sitio es de aproximadamente .00005, que es de 200 a 800 veces mayor que la tasa habitual de mutaciones en dinucleótidos CG. Además, la incidencia aumenta bruscamente con la edad del padre . Goriely et al. (2003) analizaron la distribución alélica de mutaciones en muestras de esperma de hombres de diferentes edades y concluyeron que la explicación más simple para los datos es que la mutación de C a G le da a la célula una ventaja en la línea germinal masculina. ^[17]

Todavía no está muy claro por qué las personas con síndrome de Apert tienen tanto craneosinostosis como sindactilia. Ha habido un estudio que sugiere que tiene algo que ver con la expresión de tres isoformas de FGFR2, el gen con las mutaciones puntuales que causa el síndrome en el 98% de los pacientes. ^[19] KGFR, receptor del factor de crecimiento de queratinocitos, es una isoforma activa en la metáfisis y las articulaciones interfalángicas. FGFR1 es una isoforma activa en la diáfisis . FGFR2-Bek es activo en la metáfisis, así como en la diáfisis, pero también en el mesénquima interdigital . La mutación puntual aumenta la activación dependiente de ligando de FGFR2 y, por lo tanto, de sus isoformas. Esto significa que FGFR2 pierde su especificidad, causando la unión de FGF que normalmente no se unen al receptor. ^[20] Dado que FGF suprime la apoptosis , el mesénquima interdigital se mantiene. El FGF también aumenta la replicación y diferenciación de los osteoblastos , lo que provoca la fusión temprana de varias suturas del cráneo. Esto puede explicar por qué ambos síntomas se encuentran siempre en el síndrome de Apert. ^{[ cita requerida ]}

El diagnóstico se realiza generalmente por las características físicas aparentes y puede ser asistido por una radiografía de cráneo o una tomografía computarizada de la cabeza . Las pruebas genéticas moleculares pueden confirmar el diagnóstico. ^[21]

Se necesita cirugía para evitar que el cierre de las suturas coronales dañe el desarrollo cerebral. En particular, se realizan cirugías para la osteogénesis por distracción de la zona media de la cara (LeFort III) o monobloque , que separa la zona media de la cara o toda la parte superior de la cara, respectivamente, del resto del cráneo, con el fin de reposicionarlas en el plano correcto. Estas cirugías las realizan tanto cirujanos plásticos como cirujanos orales y maxilofaciales (OMS), a menudo en colaboración. ^{[ cita requerida ]}

No existe un tratamiento estándar para las malformaciones de la mano en Apert debido a las diferencias y la gravedad de las manifestaciones clínicas en diferentes pacientes. Por lo tanto, cada paciente debe ser abordado y tratado de forma individual, con el objetivo de lograr un equilibrio adecuado entre la funcionalidad y la estética de la mano. Sin embargo, se pueden dar algunas pautas según la gravedad de las deformidades. En general, inicialmente se recomienda liberar el primer y cuarto espacio interdigital, liberando así los radios limítrofes. ^[22] Esto permite que el niño agarre cosas con la mano, una función muy importante para el desarrollo del niño. Posteriormente, se deben liberar el segundo y tercer espacio interdigital. Debido a que existen tres tipos de mano en Apert, todos con sus propias deformidades, todos necesitan un enfoque diferente en cuanto a su tratamiento: ^[23]

• La mano tipo I generalmente solo necesita la liberación del espacio interdigital. Rara vez se necesita la primera liberación interdigital, pero a menudo es necesaria su profundización. Será necesaria la corrección de la clinodactilia del pulgar.
• En las manos de tipo II se recomienda liberar primero el primer y quinto radios, luego se deben liberar el segundo y tercer espacio interdigital. También se debe corregir la clinodactilia del pulgar. Puede ser necesario alargar la falange del pulgar, aumentando así el primer espacio interdigital. Tanto en el tipo I como en el tipo II, la sindactilia recurrente del segundo espacio interdigital se producirá debido a una pseudoepífisis en la base del metacarpiano índice. Esto se debe corregir en revisiones posteriores.
• Las manos tipo III son las más difíciles de tratar debido a su complejidad. En primer lugar, se aconseja liberar el primer y cuarto espacio interdigital, convirtiéndola así en una mano tipo I. El tratamiento de maceraciones e infecciones del lecho ungueal también debe realizarse al principio. Para aumentar el primer espacio interdigital, se puede realizar un alargamiento del pulgar. Se sugiere que en casos severos se debe considerar la amputación del dedo índice. Sin embargo, antes de tomar esta decisión, es importante sopesar la posible mejoría que se puede lograr frente a los posibles problemas psicológicos del niño más adelante debido a la estética de la mano. Más adelante, se debe liberar el segundo y/o tercer espacio interdigital.

Con el crecimiento del niño y respectivamente de las manos, se necesitan revisiones secundarias para tratar las contracturas y mejorar la estética.

• Otros síndromes de craneosinostosis:
  • Síndrome de Crouzon
  • Síndrome de Muenke
  • Síndrome de Pfeiffer
  • Síndrome de Saethre-Chotzen
• Pérdida auditiva con síndromes craneofaciales

• Entrada en GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre síndromes de craneosinostosis relacionados con FGFR