Efecto de la edad paterna
Efectos sobre la salud de un padre mayor en el momento de la concepción

El efecto de la edad paterna es la relación estadística entre la edad del padre en el momento de la concepción y los efectos biológicos en el niño. [1] Dichos efectos pueden estar relacionados con el peso al nacer , los trastornos congénitos, la esperanza de vida y los resultados psicológicos. [2] Una revisión de 2017 encontró que, si bien los efectos graves para la salud están asociados con una mayor edad paterna, el aumento total de los problemas causados ​​por la edad paterna es bajo. [3] La edad paterna promedio al nacer alcanzó un punto bajo entre 1960 y 1980 en muchos países y ha estado aumentando desde entonces, pero no ha alcanzado niveles históricamente sin precedentes. [4] El aumento de la edad paterna no se considera una preocupación importante de salud pública. [3]

La calidad genética de los espermatozoides, así como su volumen y motilidad, pueden disminuir con la edad, [5] lo que llevó al genetista de poblaciones James F. Crow a afirmar que "el mayor riesgo mutacional para la salud del genoma humano son los varones fértiles de mayor edad". [6]

El efecto de la edad paterna fue propuesto por primera vez de forma implícita por el médico Wilhelm Weinberg en 1912 [7] y explícitamente por el psiquiatra Lionel Penrose en 1955. [8] La investigación basada en el ADN comenzó más recientemente, en 1998, en el contexto de las pruebas de paternidad.

Efectos sobre la salud

Se ha propuesto evidencia de un efecto de la edad paterna para una serie de afecciones, enfermedades y otros efectos. En muchos de ellos, la evidencia estadística de asociación es débil y la asociación puede estar relacionada con factores de confusión o diferencias de comportamiento. [9] [3] Entre las afecciones que se proponen para mostrar correlación con la edad paterna se incluyen las siguientes: [10]

Trastornos monogénicos

La edad paterna avanzada puede estar asociada con un mayor riesgo de ciertos trastornos de un solo gen causados ​​por mutaciones de los genes FGFR2 , FGFR3 y RET . [11] Estas afecciones son el síndrome de Apert , el síndrome de Crouzon , el síndrome de Pfeiffer , la acondroplasia , la displasia tanatofórica , la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 y la neoplasia endocrina múltiple tipo 2b . [11] El efecto más significativo se refiere a la acondroplasia (una forma de enanismo ), que puede ocurrir en aproximadamente 1 de cada 1.875 niños engendrados por hombres mayores de 50 años, en comparación con 1 de cada 15.000 en la población general. [12] Sin embargo, el riesgo de acondroplasia todavía se considera clínicamente insignificante. [13] Los genes FGFR pueden ser particularmente propensos a un efecto de la edad paterna debido a la selección espermatogonial egoísta , por la cual la influencia de las mutaciones espermatogoniales en hombres mayores se ve potenciada porque las células con ciertas mutaciones tienen una ventaja selectiva sobre otras células (véase § Mutaciones del ADN). [14]

Efectos del embarazo

Varios estudios han informado que la edad paterna avanzada está asociada con un mayor riesgo de aborto espontáneo . [15] La fuerza de la asociación difiere entre los estudios. [16] Se ha sugerido que estos abortos espontáneos son causados ​​por anomalías cromosómicas en el esperma de hombres mayores. [15] También se ha sugerido un mayor riesgo de muerte fetal en los embarazos de hombres mayores de 45 años. [16]

Resultados del nacimiento

Una revisión sistemática publicada en 2010 concluyó que el gráfico del riesgo de bajo peso al nacer en lactantes con edad paterna tiene "forma de platillo" (forma de U); es decir, los mayores riesgos ocurren en edades paternas bajas y altas. [17] En comparación con una edad paterna de 25-28 años como grupo de referencia, la razón de probabilidades para bajo peso al nacer fue aproximadamente 1,1 en una edad paterna de 20 años y aproximadamente 1,2 en una edad paterna de 50 años . [17] No hubo asociación de la edad paterna con nacimientos prematuros o con nacimientos pequeños para la edad gestacional . [17]

Enfermedad mental

La esquizofrenia está asociada con una edad paterna avanzada. [18] [19] [20] Algunos estudios que examinan el trastorno del espectro autista (TEA) y la edad paterna avanzada han demostrado una asociación entre ambos, aunque también parece haber un aumento con la edad materna . [21]

En un estudio, el riesgo de trastorno bipolar , en particular de aparición temprana, tiene forma de J: el riesgo más bajo se presenta en los hijos de padres de entre 20 y 24 años, el doble en los padres más jóvenes y el triple en los padres mayores de 50 años. No existe una relación similar con la edad materna. [22] Un segundo estudio también encontró un riesgo de esquizofrenia tanto en los padres mayores de 50 años como en los padres menores de 25 años. Se observó que el riesgo en los padres más jóvenes afectaba solo a los hijos varones. [23]

Un estudio de 2010 encontró que la relación entre la edad de los padres y los trastornos psicóticos era más fuerte con la edad materna que con la edad paterna. [24]

Una revisión de 2016 concluyó que el mecanismo detrás de las asociaciones reportadas aún no estaba claro, con evidencia tanto de selección de individuos propensos a enfermedades psiquiátricas hasta la paternidad tardía como evidencia de mutaciones causales. Los mecanismos en discusión no son mutuamente excluyentes. [25]

Una revisión de 2017 concluyó que la gran mayoría de los estudios apoyaban una relación entre la edad paterna avanzada y el autismo y la esquizofrenia, pero que hay evidencia menos convincente y también inconsistente de asociaciones con otras enfermedades psiquiátricas. [3]

Cánceres

La edad paterna puede estar asociada con un mayor riesgo de cáncer de mama , [26] pero la asociación es débil y existen efectos de confusión. [10]

Según una revisión de 2017, hay evidencia consistente de un aumento en la incidencia de leucemia linfoblástica aguda infantil con la edad paterna. Los resultados para las asociaciones con otros cánceres infantiles son más mixtos (por ejemplo, retinoblastoma ) o generalmente negativos. [3]

Diabetes mellitus

Se ha sugerido que la edad paterna elevada es un factor de riesgo para la diabetes tipo 1 , [27] pero los resultados de las investigaciones son inconsistentes y no se ha establecido una asociación clara. [28] [29]

Síndrome de Down

Parece que podría existir un efecto de la edad paterna con respecto al síndrome de Down , pero es muy pequeño en comparación con el efecto de la edad materna . [30] [31]

Inteligencia

Una revisión en 2005 encontró una relación en forma de U entre la edad paterna y los coeficientes intelectuales bajos (CI). [32] El CI más alto se encontró en las edades paternas de 25 a 29 años; los padres menores de 25 y mayores de 29 tendían a tener hijos con CI más bajos. [32] También encontró que "al menos media docena de otros estudios ... han demostrado asociaciones significativas entre la edad paterna y la inteligencia humana". [32] Un estudio de 2009 examinó a niños a los 8 meses, 4 años y 7 años y encontró que una mayor edad paterna estaba asociada con peores puntuaciones en casi todas las pruebas neurocognitivas utilizadas, pero que una mayor edad materna estaba asociada con mejores puntuaciones en las mismas pruebas; [33] este fue un efecto inverso al observado en la revisión de 2005, que encontró que la edad materna comenzó a correlacionarse con una inteligencia más baja a una edad más temprana que la edad paterna, [32] sin embargo, otros dos estudios anteriores estuvieron de acuerdo con los resultados del estudio de 2009. [24] Un editorial que acompañaba al artículo de 2009 destacaba la importancia de controlar el estatus socioeconómico en los estudios sobre la edad y la inteligencia paternas. [34] Un estudio de 2010 realizado en España también encontró una asociación entre la edad paterna avanzada y la discapacidad intelectual. [24]

Por otra parte, investigaciones posteriores concluyeron que las asociaciones negativas informadas anteriormente podrían explicarse por factores de confusión, especialmente la inteligencia y la educación de los padres. Un nuevo análisis del estudio de 2009 encontró que el efecto de la edad paterna podría explicarse ajustando la educación materna y el número de hermanos. [35] Un estudio escocés de 2012 no encontró una asociación significativa entre la edad paterna y la inteligencia, después de ajustar lo que inicialmente era una asociación de U inversa tanto para la educación de los padres y el estado socioeconómico como para el número de hermanos. [36] Un estudio de 2013 de medio millón de hombres suecos ajustó la confusión genética comparando hermanos y no encontró asociación entre la edad paterna y el coeficiente intelectual de la descendencia. [37] Otro estudio de 2014 encontró una asociación inicialmente positiva entre la edad paterna y el coeficiente intelectual de la descendencia que desapareció al ajustar los coeficientes intelectuales de los padres. [38]

Esperanza de vida

Un artículo de 2008 encontró una asociación en forma de U entre la edad paterna y la tasa de mortalidad general en los niños (es decir, la tasa de mortalidad hasta los 18 años). [39] Aunque las tasas de mortalidad relativas fueron más altas, las cifras absolutas fueron bajas, debido a la incidencia relativamente baja de anomalías genéticas. El estudio ha sido criticado por no ajustar la salud materna, que podría tener un gran efecto en la mortalidad infantil. [40] Los investigadores también encontraron una correlación entre la edad paterna y la muerte de la descendencia por lesiones o envenenamiento, lo que indica la necesidad de controlar los factores de confusión sociales y conductuales. [41]

En 2012, un estudio demostró que una mayor edad en el momento de la paternidad tiende a aumentar la longitud de los telómeros en la descendencia durante hasta dos generaciones. Dado que la longitud de los telómeros tiene efectos sobre la salud y la mortalidad, esto puede tener efectos sobre la salud y la tasa de envejecimiento en esta descendencia. Los autores especularon que este efecto puede proporcionar un mecanismo por el cual las poblaciones tienen cierta plasticidad para adaptar la longevidad a diferentes contextos sociales y ecológicos. [42]

Características sociales y genéticas asociadas

Edad del padre en relación con el riesgo de muerte del padre
(en la población francesa) [43]
Edad del padre
al nacer		Riesgo de muerte del padre
antes de que el hijo cumpla 18 años
201,5%
252,2%
303,3%
355,4%
408,3%
4512,1%

Los padres no deciden aleatoriamente cuándo reproducirse, lo que implica que los efectos de la edad paterna pueden verse alterados por predictores sociales y genéticos del momento reproductivo.

Un estudio de simulación concluyó que los efectos de la edad paterna en los trastornos psiquiátricos reportados en la literatura epidemiológica son demasiado grandes para ser explicados solo por mutaciones. Concluyen que un modelo en el que los padres con una predisposición genética a la enfermedad psiquiátrica tienden a reproducirse más tarde explica mejor la literatura. [9]

Una edad más avanzada en la paternidad también se asocia con un entorno familiar más estable, y los padres mayores tienen menos probabilidades de divorciarse o cambiar de pareja. [43] Los padres mayores también tienden a ocupar una posición socioeconómica más alta y manifiestan sentirse más dedicados a sus hijos y satisfechos con su familia. [43] Por otro lado, el riesgo de que el padre muera antes de que el niño se convierta en adulto aumenta con la edad paterna. [43]

Para ajustar la predisposición genética, algunos estudios comparan a hermanos de sangre pura. Además, o como alternativa, los estudios ajustan estadísticamente algunos o todos estos factores de confusión. El uso de comparaciones entre hermanos o el ajuste de más covariables con frecuencia cambia la dirección o magnitud de los efectos de la edad paterna. Por ejemplo, un estudio basado en datos del censo finlandés concluyó que los aumentos en la mortalidad de la descendencia con la edad paterna podrían explicarse completamente por la pérdida de los padres. [44] Por otro lado, un estudio de cohorte basado en la población que se basó en 2,6 millones de registros de Suecia encontró que el riesgo de trastorno por déficit de atención con hiperactividad solo estaba asociado positivamente con la edad paterna cuando se comparaban hermanos. [45]

Mecanismos

Existen varias cadenas de causalidad hipotéticas según las cuales una mayor edad paterna puede producir efectos sobre la salud. [16] [46] Existen diferentes tipos de mutaciones del genoma, con mecanismos de mutación distintos:

  • Mutaciones de la longitud del ADN repetitivo (como los telómeros y los microsatélites ), causadas por errores de copia celular.
  • Mutaciones puntuales del ADN, causadas por errores de copia celular y también por agresiones químicas y físicas como la radiación.
  • Roturas y reordenamientos cromosómicos, que pueden ocurrir en la célula en reposo.
  • cambios epigenéticos, es decir, la metilación del ADN, que puede activar o silenciar ciertos genes y que a veces se transmite de padres a hijos

Longitud de los telómeros y microsatélites

Los telómeros son secuencias genéticas repetitivas en ambos extremos de cada cromosoma que protegen la estructura del cromosoma . [47] A medida que los hombres envejecen, la mayoría de los telómeros se acortan, pero los telómeros de los espermatozoides aumentan de longitud. [16] La descendencia de padres mayores tiene telómeros más largos tanto en sus espermatozoides como en sus glóbulos blancos . [16] [47] Un estudio a gran escala mostró un efecto positivo de la edad paterna, pero no un efecto independiente de la edad materna en la longitud de los telómeros. Debido a que el estudio utilizó gemelos , no pudo comparar hermanos que eran discordantes en cuanto a la edad paterna. Encontró que la longitud de los telómeros era hereditaria en un 70%. [48] Con respecto a la mutación del ADN microsatélite , también conocido como ADN de repetición corta en tándem (STR), una encuesta de más de 12.000 familias sometidas a pruebas de paternidad muestra que la tasa de mutación del ADN microsatélite tanto en padres adolescentes muy jóvenes como en padres de mediana edad es elevada, mientras que la edad de la madre no tiene ningún efecto. [49]

Mutaciones puntuales del ADN

A diferencia de la ovogénesis , la producción de espermatozoides es un proceso que dura toda la vida. [16] Cada año después de la pubertad, las espermatogonias (precursores de los espermatozoides ) se dividen meióticamente unas 23 veces. [46] A la edad de 40 años, las espermatogonias habrán experimentado alrededor de 660 de estas divisiones, en comparación con las 200 a los 20 años. [46] A veces pueden ocurrir errores de copia durante la replicación del ADN que precede a estas divisiones celulares, lo que puede conducir a nuevas mutaciones ( de novo ) en el ADN del esperma. [14]

La hipótesis de la selección egoísta de las espermatogonias propone que la influencia de las mutaciones de las espermatogonias en los hombres mayores se ve potenciada aún más porque las células con ciertas mutaciones tienen una ventaja selectiva sobre otras células. [46] [50] Tal ventaja permitiría que las células mutadas aumentaran en número a través de la expansión clonal . [46] [50] En particular, las mutaciones que afectan a la vía RAS , que regula la proliferación de las espermatogonias, parecen ofrecer una ventaja competitiva a las células espermatogonias, al tiempo que conducen a enfermedades asociadas con la edad paterna. [50]

Fragmentación del ADN

Durante las últimas dos décadas se ha acumulado evidencia de que la pérdida del embarazo, así como la tasa reducida de éxito con las tecnologías de reproducción asistida, están vinculadas a una integridad cromosómica deteriorada de los espermatozoides y a la fragmentación del ADN . [51] Se demostró que la edad paterna avanzada estaba asociada con un aumento significativo de la fragmentación del ADN en una revisión sistemática reciente (donde 17 de los 19 estudios considerados mostraron tal asociación). [52]

Cambios epigenéticos

Metilación del ADN

La producción de espermatozoides implica la metilación del ADN , un proceso epigenético que regula la expresión de los genes . [46] A veces se producen errores de impronta genómica y otros durante este proceso, que pueden afectar la expresión de genes relacionados con ciertos trastornos, aumentando la susceptibilidad de la descendencia. La frecuencia de estos errores parece aumentar con la edad. Esto podría explicar la asociación entre la edad paterna y la esquizofrenia.; [53] La edad paterna afecta el comportamiento de la descendencia, posiblemente a través de un mecanismo epigenético que recluta un represor transcripcional REST. [54]

Semen

Una revisión de 2001 sobre la variación en la calidad del semen y la fertilidad según la edad masculina concluyó que los hombres mayores tenían un menor volumen de semen, menor motilidad de los espermatozoides, un menor porcentaje de espermatozoides normales, así como menores tasas de embarazo, mayor tiempo hasta el embarazo y mayor infertilidad en un momento dado. [55] Al controlar la edad de la pareja femenina, las comparaciones entre hombres menores de 30 años y hombres mayores de 50 años encontraron disminuciones relativas en las tasas de embarazo de entre el 23% y el 38%. [55]

Una revisión de 2014 indicó que el aumento de la edad masculina se asocia con una disminución de muchas características del semen, incluido el volumen y el porcentaje de motilidad del semen. Sin embargo, esta revisión también encontró que la concentración de espermatozoides no disminuía a medida que aumentaba la edad masculina. [56]

Efectos ligados al cromosoma X

Algunos clasifican el efecto de la edad paterna en uno de dos tipos diferentes. Un efecto está directamente relacionado con la edad paterna avanzada y las mutaciones autosómicas en la descendencia. El otro efecto es un efecto indirecto relacionado con las mutaciones en el cromosoma X que se transmiten a las hijas, quienes luego corren el riesgo de tener hijos con enfermedades ligadas al cromosoma X. [57]

Historia

Incluso en la antigüedad se reconocían defectos de nacimiento en los hijos de hombres y mujeres mayores. En el sexto libro de La República de Platón , Sócrates afirma que los hombres y las mujeres deben tener hijos en la "floración de la vida", que se establece en veinte años en una mujer y treinta en un hombre. Afirma que en la sociedad que propone, a los hombres se les debería prohibir tener hijos después de los cincuenta años y que los hijos de tales uniones deberían ser considerados "hijos de la oscuridad y de la extraña lujuria". Sugiere que se administren castigos apropiados a los infractores y a su descendencia. [58] [59]

En 1912, Wilhelm Weinberg , un médico alemán, fue la primera persona en plantear la hipótesis de que los casos no hereditarios de acondroplasia podrían ser más comunes en los últimos hijos que en los hijos nacidos antes del mismo grupo de padres. [60] Weinberg "no hizo distinción entre la edad paterna, la edad materna y el orden de nacimiento " en su hipótesis. En 1953, Krooth utilizó el término "efecto de la edad paterna" en el contexto de la acondroplasia, pero pensó erróneamente que la condición representaba un efecto de la edad materna. [60] [61] : 375  El efecto de la edad paterna para la acondroplasia fue descrito por Lionel Penrose en 1955. A nivel de ADN, el efecto de la edad paterna se informó por primera vez en 1998 en pruebas de paternidad de rutina. [62]

El interés científico en los efectos de la edad paterna es relevante porque la edad paterna promedio aumentó en países como el Reino Unido, [63] Australia [64] y Alemania, [65] y porque las tasas de natalidad para padres de 30 a 54 años aumentaron entre 1980 y 2006 en los Estados Unidos. [66] Las posibles razones para los aumentos en la edad paterna promedio incluyen el aumento de la esperanza de vida y el aumento de las tasas de divorcio y nuevo matrimonio. [65] Sin embargo, a pesar de los aumentos recientes en la edad paterna promedio, el padre de mayor edad documentado en la literatura médica nació en 1840: George Isaac Hughes tenía 94 años en el momento del nacimiento de su hijo con su segunda esposa, un artículo de 1935 en el Journal of the American Medical Association afirmó que su fertilidad "ha sido definitivamente y afirmativamente revisada médicamente", y fue padre de una hija en 1936 a la edad de 96 años. [65] [67] [68]

Evaluación médica

El Colegio Americano de Genética Médica recomienda la ecografía obstétrica a las 18-20 semanas de gestación en casos de edad paterna avanzada para evaluar el desarrollo fetal, pero señala que este procedimiento "es poco probable que detecte muchas de las condiciones de interés". También señalan que no existe una definición estándar de edad paterna avanzada ; [11] se define comúnmente como la edad de 40 años o más, pero el efecto aumenta linealmente con la edad paterna, en lugar de aparecer a una edad particular. [69] Según una revisión de 2006, cualquier efecto adverso de la edad paterna avanzada "debería sopesarse frente a las posibles ventajas sociales para los niños nacidos de padres mayores que tienen más probabilidades de haber progresado en su carrera y haber alcanzado la seguridad financiera". [63]

El genetista James F. Crow describió mutaciones que tienen un efecto visible directo en la salud del niño y también mutaciones que pueden ser latentes o tener efectos visibles menores en la salud del niño; muchas de estas mutaciones menores o latentes permiten que el niño se reproduzca, pero causan problemas más graves para los nietos, bisnietos y generaciones posteriores. [6]

Véase también

Referencias

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