Resolución quiral
La resolución quiral , o resolución enantiomérica , [1] es un proceso en estereoquímica para la separación de mezclas racémicas en sus enantiómeros . [2] Es una herramienta importante en la producción de compuestos ópticamente activos , incluidos los fármacos . [3] Otro término con el mismo significado es resolución óptica .
El uso de la resolución quiral para obtener compuestos enantioméricamente puros tiene la desventaja de que necesariamente se descarta al menos la mitad de la mezcla racémica de partida. La síntesis asimétrica de uno de los enantiómeros es una forma de evitar este desperdicio.
Cristalización de sales diastereoméricas
El método más común para la resolución quiral implica la conversión de la mezcla racémica en un par de derivados diastereoméricos al reaccionar con agentes derivatizantes quirales , también conocidos como agentes de resolución quirales . Los derivados que luego se separan por cristalización convencional y se convierten nuevamente en los enantiómeros mediante la eliminación del agente de resolución. El proceso puede ser laborioso y depende de las solubilidades divergentes de los diastereómeros, lo cual es difícil de predecir. A menudo, se selecciona el diastereómero menos soluble y se descarta o racemiza el otro para su reutilización. Es común probar varios agentes de resolución. La derivatización típica implica la formación de sal entre una amina y un ácido carboxílico . La desprotonación simple luego devuelve el enantiómero puro. Ejemplos de agentes derivatizantes quirales son el ácido tartárico y la amina brucina . El método fue introducido (nuevamente) por Louis Pasteur en 1853 al resolver el ácido tartárico racémico con (+)-cincotoxina ópticamente activa.
Estudio de caso
Un método moderno de resolución quiral se utiliza en la síntesis orgánica del fármaco duloxetina : [4]
En uno de sus pasos, el alcohol racémico 1 se disuelve en una mezcla de tolueno y metanol a cuya solución se añade ácido (S)-mandélico ópticamente activo 3. El enantiómero (S) del alcohol forma una sal diastereomérica insoluble con el ácido mandélico y se puede filtrar de la solución. La simple desprotonación con hidróxido de sodio libera el (S)-alcohol libre. Mientras tanto, el (R)-alcohol permanece en solución inalterado y se recicla de nuevo a la mezcla racémica mediante epimerización con ácido clorhídrico en tolueno. Este proceso se conoce como síntesis RRR en la que las R significan Resolución-Racemización-Reciclaje .
Agentes de resolución comunes
- Tartrato de antimonio y potasio , un anión que forma sales diastereoméricas con cationes quirales. [5]
- Ácido alcanforsulfónico , un ácido que forma sales diastereoméricas con aminas quirales.
- 1-Feniletilamina , una base que forma sales diastereoméricas con ácidos quirales. [6] Se han demostrado muchas aminas quirales relacionadas. [7]
El grupo quiral consta de muchos agentes de resolución ampliamente disponibles. [8]
Resolución espontánea y técnicas especializadas relacionadas
A través del proceso conocido como resolución espontánea , entre el 5 y el 10 % de todos los racematos cristalizan como mezclas de cristales enantiopuros . [9] Este fenómeno permitió a Louis Pasteur separar cristales levógiros y diestros de tartrato de sodio y amonio . Estos experimentos respaldaron su descubrimiento de la actividad óptica . En 1882, demostró que al sembrar una solución sobresaturada de tartrato de sodio y amonio con un cristal d en un lado del reactor y un cristal l en el lado opuesto, se formarán cristales de quiralidad opuesta en los lados opuestos del reactor.
También se ha demostrado la resolución espontánea con metadona racémica . [10] En una configuración típica, se disuelven 50 gramos de dl-metadona en éter de petróleo y se concentran. Se añaden cristales d y l de dos milímetros y, después de agitar durante 125 horas a 40 °C, se recuperan dos cristales d y l grandes con un rendimiento del 50 %.
Otra forma de cristalización directa es la cristalización preferencial, también llamada resolución por arrastre de uno de los enantiómeros. Por ejemplo, los cristales semilla de (−)-hidrobenzoína inducen la cristalización de este enantiómero a partir de una solución de etanol de (±)-hidrobenzoína.
Cromatografía en columna quiral
En la cromatografía en columna quiral, la fase estacionaria se vuelve quiral con agentes de resolución similares a los descritos anteriormente.
Lectura adicional
Sheldon , Roger Arthur (1993). Quirotecnología: síntesis industrial de compuestos ópticamente activos . Nueva York, NY: Dekker. ISBN 978-0-8247-9143-8.
Referencias
- ^ Kuhn, Reinhard.; Erni, Fritz.; Bereuter, Thomas.; Haeusler, Johannes. (15 de noviembre de 1992). "Reconocimiento quiral y resolución enantiomérica basados en la formación de complejos anfitrión-huésped con éteres corona en electroforesis capilar en zona". Química analítica . 64 (22): 2815–2820. doi :10.1021/ac00046a026.
- ^ Smith, Michael B.; March, Jerry (2007), Química orgánica avanzada: reacciones, mecanismos y estructura (6.ª ed.), Nueva York: Wiley-Interscience, pág. 173-179, ISBN 978-0-471-72091-1
- ^ William H. Porter (1991). "Resolución de fármacos quirales" (PDF) . Pure Appl. Chem. 63 (8): 1119–1122. doi :10.1351/pac199163081119. S2CID 35860450.
- ^ Yoshito Fujima; Masaya Ikunaka; Toru Inoue; Jun Matsumoto (2006). "Síntesis de (S)-3-(N-metilamino)-1-(2-tienil)propan-1-ol: reexaminando la síntesis de duloxetina por resolución-racemización-reciclado de Eli Lilly para sus procesos robustos". Org. Process Res. Dev. 10 (5): 905–913. doi :10.1021/op060118l.
- ^ FP Dwyer; FL Garvan (1960). "Resolución del ión cis-dinitrobis(etilendiamina)cobalto". Resolución del ión cis -dinitrobis(etilendiamina)cobalto . Síntesis inorgánicas. Vol. 6. pág. 195-197. doi :10.1002/9780470132371.ch62. ISBN 978-0-470-13237-1.
- ^ AW Ingersoll (1937). "D- y l-α-feniletilamina". Síntesis orgánicas . 17 : 80. doi :10.15227/orgsyn.017.0080.
- ^ Mohacsi, E.; Leimgruber, W. (1976). "(S)-(-)-α-(1-naftil)etilamina". Org. Sintetizador . 55 : 80. doi : 10.15227/orgsyn.055.0080.
- ^ Jacques, J.; Fouquey, C. (1989). "Fosfato de hidrógeno enantiomérico ( S ) - (+) - y ( R ) - (-) -1,1'-binaftil-2,2'-diilo". Org. Sintetizador . 67 : 1. doi : 10.15227/orgsyn.067.0001.
- ^ Jean Jacques, André Collet, Samuel H Wilen (1981). Enantiómeros, racematos y resoluciones . Wiley. ISBN 0-471-08058-6.
{{cite book}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace ) - ^ Harold E. Zaugg (1955). "Resolución mecánica de la base de dl-metadona". J. Am. Chem. Soc. 77 (10): 2910. doi :10.1021/ja01615a084.
