Renalasa
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens

Licenciado en Derecho Nacional
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Identificadores
AliasRNLS , C10orf59, RENALASE, renalasa, aminooxidasa dependiente de FAD, renalasa, aminooxidasa dependiente de FAD
Identificaciones externasOMIM : 609360; MGI : 1915045; HomoloGene : 41254; Tarjetas genéticas : RNLS; OMA : RNLS - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

55328

67795

Conjunto

ENSG00000184719

ENSMUSG00000071573

Protección unificada

Q5VYX0

A7RDN6

RefSeq (ARNm)

NM_001031709
NM_018363

NM_001146342
NM_001368833
NM_181587

RefSeq (proteína)

NP_001026879
NP_060833

Número de serie 001355762

Ubicación (UCSC)Crónica 10: 88,27 – 88,58 MbCrónicas 19:33.12 – 33.37 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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Renalasa, aminooxidasa dependiente de FAD, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen RNLS . Renalasa es una aminooxidasa dependiente de dinucleótido de flavina y adenina que se secreta en la sangre desde el riñón. [5]

Estructura

Gene

El gen que codifica esta proteína se llama RNLS (también conocido como C10orf59 o FLJ11218 ). [5] El gen de la renalasa tiene 9 exones que abarcan aproximadamente 311.000 pb y reside en el cromosoma 10 en q23.33. [6]

Proteína

La proteína renalasa consiste en un supuesto péptido señal secretor (puntuación SignalP de 0,4), una región de unión a dinucleótido de flavina y adenina (FAD) y un dominio oxidasa . Se han identificado al menos cuatro isoformas de empalme alternativo en humanos (hRenalase1 a hRenalase4). Solo hRenalase1 se detecta en muestras de sangre humana, lo que significa que hRenalase2 a 4 probablemente tengan funciones diferentes a hRenalase1. [7]

El análisis de la estructura primaria de la renalasa muestra que es una oxidasa dependiente de FAD . La estructura cristalina de rayos X de hRenalase1 revela una similitud estructural entre la renalasa y la p-hidroxibenzoato hidroxilasa . [8]

Función

Se ha afirmado que la renalasa degrada catecolaminas como la adrenalina (epinefrina) y la noradrenalina (norepinefrina) en la circulación sanguínea . [7] El laboratorio del Dr. Gary Desir en la Facultad de Medicina de Yale descubrió y denominó renalasa en 2005 [6] y sugiere que el riñón humano libera esta proteína en el torrente sanguíneo para regular la presión arterial (además de otras posibles funciones aún no descubiertas). [7]

Se ha debatido ampliamente si la renalasa realmente oxida los sustratos de catecolaminas. [9] [10] La evidencia principal de la oxidación de catecolaminas es la detección de H 2 O 2 , sin embargo, las catecolaminas emanan H 2 O 2 en presencia de O 2 en una reacción de descomposición natural. En 2013, se afirmó que la renalasa oxida α-NADH (la forma normal de NADH es el anómero β) a β-NAD + , con reducción concomitante de O 2 ( dioxígeno ) a H 2 O 2 ( peróxido de hidrógeno ). [11] Se propuso que esta reacción repara las formas aberrantes de NADH y NADPH que no son aceptadas como cofactores por la mayoría de las enzimas oxidorreductasas dependientes de nicotinamida .

Se descubrió que las moléculas de α-NAD(P)H no son sustratos para la renalasa; en cambio, se identificó al 6-dihidroNAD (6DHNAD) como el sustrato, una molécula con características espectrofotométricas y concentraciones de equilibrio muy similares a las informadas para α-NAD(P)H. [12] 6DHNAD es una forma isomérica de β-NADH que lleva el hidruro en la posición 6 de la base de nicotinamida en oposición a la posición 4 metabólicamente activa. Esta forma de NAD es uno de los tres productos que se forman a partir de la reducción no enzimática de β-NAD + además de 4-dihidroNAD (β-NADH), 2-dihidroNAD (2DHNAD). Se demostró que tanto 2DHNAD como 6DHNAD son sustratos para la renalasa. Estas moléculas reaccionan rápidamente para reducir el cofactor flavina de la enzima formando β-NAD + . La flavina renalasa luego entrega los electrones recolectados al O2 ( dioxígeno ) formando H2O2 ( peróxido de hidrógeno ) , completando el ciclo catalítico. Se demostró que tanto 6DHNAD como 2DHNAD son inhibidores de unión estrecha de deshidrogenasas metabólicas primarias específicas, definiendo así una función metabólica clara para la renalasa en el alivio de esta inhibición.

La renalasa extracelular funciona como un factor de supervivencia y crecimiento , independientemente de su actividad enzimática. [13] Tanto la renalasa plegada naturalmente como un péptido de renalasa de 20 aminoácidos pueden activar las vías de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) y la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) de una manera que protege a las células contra la apoptosis .

Catálisis

La renalasa convierte 6-dihidro-NAD(P)H (izquierda) o 2-dihidro-NAD(P)H (derecha) en NAD(P)+.

La renalasa aislada en forma nativa, es decir, sin pasos de replegamiento, cataliza la oxidación de 6DHNAD(P) o 2DHNAD(P), las formas isoméricas de β-NAD(P)H. [11] En contraste con la evidencia clara de catálisis de esta actividad, la renalasa nativa utilizada en estos experimentos no catalizó la conversión de la catecolamina epinefrina en adrenocromo . [11]

La renalasa se secreta en el plasma y funciona como un factor de supervivencia antiapoptótico. La ATPasa de Ca2+ de la membrana plasmática PMCA4b es un posible receptor de la renalasa extracelular. [14] La unión de la renalasa a PMCA4b estimula el eflujo de calcio con la consiguiente activación de las vías PI3K y MAPK, el aumento de la expresión del factor antiapoptótico Bcl-2 y la disminución de la apoptosis mediada por caspasa3 . La administración de renalasa recombinante protege contra la lesión renal aguda (LRA) y contra la isquemia cardíaca en modelos animales.

Importancia clínica

Los niveles de renalasa se reducen notablemente en pacientes con enfermedad renal crónica grave ( enfermedad renal terminal , ESRD). Dado que las hormonas como la eritropoyetina se secretan menos en la ESRD, la renalasa también puede ser una hormona renal, aunque también se expresa en el músculo cardíaco , el músculo esquelético y las células hepáticas en humanos, y en los testículos de ratones . [7] [15]

Se ha propuesto de forma controvertida que la renalasa degrada las catecolaminas , que son hormonas implicadas en la respuesta de estrés agudo ( lucha o huida ). La inyección de renalasa en roedores disminuye transitoriamente la presión arterial, la frecuencia cardíaca , la contractilidad del músculo cardíaco y la resistencia de los vasos sanguíneos . [6] En condiciones normales, la renalasa está presente pero inactiva en el torrente sanguíneo. Sin embargo, cuando las catecolaminas se liberan en el torrente sanguíneo, la actividad de la renalasa aumenta aproximadamente diez veces en 30 segundos y permanece alta durante una hora o más. La activación de la renalasa circulante es probablemente responsable de la activación temprana, mientras que la secreción en el torrente sanguíneo ocurre después de 15 minutos. [16]

Los polimorfismos en el gen renalasa son un factor de riesgo para la hipertensión esencial . [17]

Los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen de la renalasa están asociados con la diabetes tipo 1. Un estudio de asociación de todo el genoma y un metanálisis descubrieron que aproximadamente 42 loci afectan el riesgo de diabetes [18]. Los datos confirmaron el vínculo con la mayoría de los 24 loci identificados previamente e identificaron 27 loci nuevos. La evidencia más sólida de asociación entre estas nuevas regiones se logró para el gen de la renalasa.

Estudios en animales

En ratones, los corazones expuestos a escasez de oxígeno ( isquemia ) disminuyeron el tamaño del infarto de miocardio y la función cardíaca se preservó mejor cuando se administró renalasa. [19] Los ratones knock out de Renalase también son más sensibles al daño al músculo cardíaco. [7] La ​​expresión de Renalase en el corazón también disminuye en el modelo de rata de enfermedad renal en etapa terminal. Los científicos que descubrieron la renalasa creen que podría explicar parte de la susceptibilidad a la enfermedad cardíaca entre los pacientes con enfermedad renal crónica. [7]

Se han estudiado las consecuencias de la pérdida de la función renalasa mediante el uso de ARN inhibidores pequeños o ratones knock-out , entre ellas, un aumento de la presión arterial ( hipertensión ), un aumento de la frecuencia cardíaca ( taquicardia ), un aumento de la resistencia de los vasos sanguíneos ( vasoconstricción ) y un aumento de la respuesta de las catecolaminas. [20] [21]

En un modelo de rata con enfermedad renal crónica (en el que se extirpa quirúrgicamente el 85% del tejido renal), la deficiencia de renalasa y la activación defectuosa de la renalasa se desarrollan 2 a 3 semanas después de la cirugía. [16]

Interacciones

Se ha demostrado que Renalase interactúa con PMCA 4b. [22]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000184719 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000071573 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Entrez Gene: Renalase, amino oxidasa dependiente de FAD".
  6. ^ abc Xu J, Li G, Wang P, Velazquez H, Yao X, Li Y, Wu Y, Peixoto A, Crowley S, Desir GV (mayo de 2005). "Renalase es una nueva monoaminooxidasa soluble que, según se informa, regula la función cardíaca y la presión arterial". The Journal of Clinical Investigation . 115 (5): 1275–80. doi :10.1172/JCI24066. PMC 1074681 . PMID  15841207. 
  7. ^ abcdef Desir GV (agosto de 2009). "Regulación de la presión arterial y la función cardiovascular por la renalasa". Kidney International . 76 (4): 366–70. doi : 10.1038/ki.2009.169 . PMID  19471322.
  8. ^ Milani M, Ciriello F, Baroni S, Pandini V, Canevari G, Bolognesi M, Aliverti A (agosto de 2011). "Sitio de unión de FAD y reactividad de NADP en la renalasa humana: una nueva enzima implicada en la regulación de la presión arterial". Journal of Molecular Biology . 411 (2): 463–473. doi :10.1016/j.jmb.2011.06.010. PMID  21699903.
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  10. ^ Baroni S, Milani M, Pandini V, Pavesi G, Horner D, Aliverti A (2013). "¿Es la renalasa un nuevo actor en la señalización catecolaminérgica? El misterio de la actividad catalítica de una nueva e intrigante flavoenzima" (PDF) . Current Pharmaceutical Design . 19 (14): 2540–2551. doi :10.2174/1381612811319140005. hdl : 2434/219511 . PMID  23116393.
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