Receptor de LDL
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens

LDL-R
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasLDLR , FH, FHC, LDLCQ2, receptor de lipoproteína de baja densidad, FHCL1
Identificaciones externasOMIM : 606945; MGI : 96765; HomoloGene : 55469; Tarjetas genéticas : LDLR; OMA :LDLR - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3949

16835

Conjunto

ENSG00000130164

ENSMUSG00000032193

Protección unificada

P01130

P35951

RefSeq (ARNm)

NM_001252658
NM_001252659
NM_010700

RefSeq (proteína)

NP_000518
NP_001182727
NP_001182728
NP_001182729
NP_001182732

NP_001239587
NP_001239588
NP_034830

Ubicación (UCSC)Crónicas 19: 11.09 – 11.13 MbCrónicas 9: 21.63 – 21.66 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El receptor de lipoproteína de baja densidad ( LDL-R ) es una proteína mosaico de 839 aminoácidos (después de la eliminación del péptido señal de 21 aminoácidos ) [5] que media la endocitosis de la lipoproteína de baja densidad (LDL) rica en colesterol . Es un receptor de superficie celular que reconoce la apolipoproteína B100 (ApoB100), que está incrustada en la capa externa de fosfolípidos de la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), sus remanentes, es decir, lipoproteína de densidad intermedia (IDL), y partículas LDL. El receptor también reconoce la apolipoproteína E (ApoE) que se encuentra en los remanentes de quilomicrones y IDL. En humanos, la proteína del receptor LDL está codificada por el gen LDLR en el cromosoma 19. [ 6] [7] [8] Pertenece a la familia de genes del receptor de lipoproteína de baja densidad . [9] Se expresa de forma más significativa en las células epiteliales bronquiales y en el tejido de la glándula suprarrenal y la corteza . [10]

Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1985 por su identificación del LDL-R [11] y su relación con el metabolismo del colesterol y la hipercolesterolemia familiar . [12] La alteración del LDL-R puede conducir a un colesterol LDL más alto, así como a un aumento del riesgo de enfermedades relacionadas. Los individuos con mutaciones disruptivas (definidas como sin sentido , sitio de empalme o desplazamiento del marco de lectura de indel ) en el LDLR tienen un colesterol LDL promedio de 279 mg/dl , en comparación con los 135 mg/dl de los individuos sin mutaciones disruptivas ni deletéreas. Las mutaciones disruptivas fueron 13 veces más comunes en individuos con infarto de miocardio de inicio temprano o enfermedad de la arteria coronaria que en individuos sin ninguna de las enfermedades. [13]

Estructura

Gene

El gen LDLR reside en el cromosoma 19 en la banda 19p13.2 y se divide en 18 exones . [8] El exón 1 contiene una secuencia señal que localiza el receptor en el retículo endoplasmático para su transporte a la superficie celular. Más allá de esto, los exones 2-6 codifican la región de unión del ligando; 7-14 codifican el dominio del factor de crecimiento epidérmico (EGF); 15 codifica la región rica en oligosacáridos; 16 (y algunos de los 17) codifican la región que atraviesa la membrana; y 18 (con el resto de los 17) codifican el dominio citosólico.

Este gen produce 6 isoformas a través del empalme alternativo. [14]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia LDLR y está formada por varios dominios funcionalmente distintos , incluidos 3 dominios similares a EGF, 7 dominios de clase A de LDL-R y 6 repeticiones de clase B de LDL-R. [14]

El dominio N-terminal del receptor de LDL, que es responsable de la unión del ligando, está compuesto por siete repeticiones de secuencias (~50% idénticas). Cada repetición, denominada repetición de clase A o LDL-A , contiene aproximadamente 40 aminoácidos, incluidos 6 residuos de cisteína que forman enlaces disulfuro dentro de la repetición. Además, cada repetición tiene residuos ácidos altamente conservados que utiliza para coordinar un solo ion de calcio en una red octaédrica. Tanto los enlaces disulfuro como la coordinación del calcio son necesarios para la integridad estructural del dominio durante los viajes repetidos del receptor al interior altamente ácido del endosoma . Se desconoce el mecanismo exacto de interacción entre las repeticiones de clase A y el ligando (LDL), pero se cree que las repeticiones actúan como "agarradores" para retener la LDL. La unión de ApoB requiere las repeticiones 2-7, mientras que la unión de ApoE requiere solo la repetición 5 (se cree que es la repetición ancestral).

Junto al dominio de unión del ligando se encuentra un dominio de homología del precursor del EGF (dominio EGFP). Este dominio muestra aproximadamente un 30% de homología con el gen precursor del EGF. Hay tres repeticiones del "factor de crecimiento": A, B y C. A y B están estrechamente unidas, mientras que C está separada por la región de repetición YWTD , que adopta una conformación de hélice beta ( dominio de clase B del LDL-R ). Se cree que esta región es responsable del cambio conformacional dependiente del pH que hace que la LDL unida se libere en el endosoma .

Un tercer dominio de la proteína es rico en oligosacáridos unidos a O , pero parece mostrar poca función. Los experimentos de eliminación han confirmado que no se produce una pérdida significativa de actividad sin este dominio. Se ha especulado que el dominio puede haber actuado ancestralmente como un espaciador para empujar al receptor más allá de la matriz extracelular .

El dominio transmembrana único de 22 residuos (en su mayoría) no polares cruza la membrana plasmática en una única hélice alfa .

El dominio C-terminal citosólico contiene aproximadamente 50 aminoácidos, incluida una secuencia señal importante para localizar los receptores en fosas recubiertas de clatrina y para desencadenar la endocitosis mediada por el receptor después de la unión. Se han encontrado partes de la secuencia citosólica en otros receptores de lipoproteínas , así como en receptores emparentados más distantes. [15] [16] [17]

Mutaciones

Se sabe que las mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica el receptor de LDL causan hipercolesterolemia familiar.

Existen cinco grandes clases de mutación del receptor LDL:

  • Las mutaciones de clase 1 afectan la síntesis del receptor en el retículo endoplásmico (RE).
  • Las mutaciones de clase 2 impiden el transporte adecuado al cuerpo de Golgi necesario para las modificaciones del receptor.
    • Por ejemplo, un truncamiento de la proteína receptora en el residuo número 660 hace que falten los dominios 3, 4 y 5 del dominio precursor del factor de crecimiento epidérmico. Esto impide el movimiento del receptor desde el RE hasta el Golgi y conduce a la degradación de la proteína receptora.
  • Las mutaciones de clase 3 detienen la unión de LDL al receptor.
    • Por ejemplo, se elimina la repetición 6 del dominio de unión del ligando (N-terminal, líquido extracelular).
  • Las mutaciones de clase 4 inhiben la internalización del complejo receptor-ligando.
    • Por ejemplo, el mutante "JD" resulta de una mutación puntual única en el dominio NPVY (terminal C, citosólico; residuo C convertido en Y, residuo número 807). Este dominio recluta clatrina y otras proteínas responsables de la endocitosis de LDL, por lo que esta mutación inhibe la internalización de LDL.
  • Las mutaciones de clase 5 dan lugar a receptores que no pueden reciclarse adecuadamente. Esto conduce a un fenotipo relativamente leve , ya que los receptores siguen estando presentes en la superficie celular (pero todos deben sintetizarse nuevamente). [18]

Las mutaciones de ganancia de función disminuyen los niveles de LDL y son un objetivo de investigación para desarrollar una terapia genética para tratar la hipercolesterolemia refractaria. [19]

Función

El receptor de LDL media la endocitosis de LDL rica en colesterol y, por lo tanto, mantiene el nivel plasmático de LDL. [20] Esto ocurre en todas las células nucleadas, pero principalmente en el hígado , que elimina ~70% de LDL de la circulación. Los receptores de LDL se agrupan en fosas recubiertas de clatrina , y las fosas recubiertas se desprenden de la superficie para formar vesículas endocíticas recubiertas que transportan LDL a la célula. [21] Después de la internalización , los receptores se disocian de sus ligandos cuando se exponen a un pH más bajo en los endosomas . Después de la disociación, el receptor se pliega sobre sí mismo para obtener una conformación cerrada y se recicla a la superficie celular. [22] El reciclaje rápido de los receptores de LDL proporciona un mecanismo eficiente para la entrega de colesterol a las células. [23] [24] También se informó que por asociación con lipoproteínas en la sangre, virus como el virus de la hepatitis C , los virus Flaviviridae y el virus de la diarrea viral bovina podrían ingresar a las células indirectamente a través de la endocitosis mediada por LDLR. [25] Se ha identificado a LDLR como el modo principal de entrada para el virus de la estomatitis vesicular en ratones y humanos. [26] Además, la modulación de LDLR está asociada con la disfunción linfática temprana relacionada con la aterosclerosis. [27] La ​​síntesis de receptores en la célula está regulada por el nivel de colesterol intracelular libre; si es en exceso para las necesidades de la célula, se inhibirá la transcripción del gen del receptor. [28] Los receptores de LDL son traducidos por ribosomas en el retículo endoplásmico y son modificados por el aparato de Golgi antes de viajar en vesículas a la superficie celular.

Importancia clínica

En los seres humanos, la LDL está directamente implicada en el desarrollo de la aterosclerosis , que es el proceso responsable de la mayoría de las enfermedades cardiovasculares , debido a la acumulación de colesterol LDL en la sangre [ cita requerida ] . El hipertiroidismo puede estar asociado con un colesterol reducido a través de la regulación positiva del receptor de LDL, y el hipotiroidismo con lo contrario. Una gran cantidad de estudios han descrito la relevancia de los receptores de LDL en la fisiopatología de la aterosclerosis, el síndrome metabólico y la esteatohepatitis. [29] [30] Anteriormente, se ha demostrado que las mutaciones raras en los genes LDL contribuyen al riesgo de infarto de miocardio en familias individuales, mientras que las variantes comunes en más de 45 loci se han asociado con el riesgo de infarto de miocardio en la población. En comparación con los no portadores, los portadores de la mutación LDLR tenían colesterol LDL plasmático más alto, mientras que los portadores de la mutación APOA5 tenían triglicéridos plasmáticos más altos. [31] Evidencias recientes han vinculado el riesgo de infarto de miocardio con mutaciones en la secuencia codificante de dos genes funcionalmente relacionados con APOA5, a saber, la lipoproteína lipasa y la apolipoproteína C-III. [32] [33] En conjunto, estas observaciones sugieren que, además del colesterol LDL, el metabolismo desordenado de las lipoproteínas ricas en triglicéridos contribuye al riesgo de infarto de miocardio. En general, el colesterol LDL tiene una alta relevancia clínica en los lípidos sanguíneos. [34] [35]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen LDLR, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [36]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032193 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional

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