Ensayo controlado aleatorio

Forma de experimento científico
Diagrama de flujo de cuatro fases (inscripción, asignación, intervención, seguimiento y análisis de datos) de un ensayo aleatorio paralelo de dos grupos (en un ensayo controlado, una de las intervenciones sirve como control), modificado a partir de la Declaración CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) de 2010 [1]

Un ensayo controlado aleatorio (o ensayo controlado aleatorio ; [2] RCT ) es una forma de experimento científico utilizado para controlar factores que no están bajo control experimental directo. Ejemplos de RCT son los ensayos clínicos que comparan los efectos de medicamentos, técnicas quirúrgicas, dispositivos médicos , procedimientos de diagnóstico , dietas u otros tratamientos médicos. [3] [4]

Los participantes que participan en los RCT difieren entre sí de maneras conocidas y desconocidas que pueden influir en los resultados del estudio, pero que no se pueden controlar directamente. Al asignar aleatoriamente a los participantes entre los tratamientos comparados, un RCT permite el control estadístico de estas influencias. Siempre que esté bien diseñado, se lleve a cabo correctamente e inscriba a suficientes participantes, un RCT puede lograr un control suficiente sobre estos factores de confusión para ofrecer una comparación útil de los tratamientos estudiados.

Definición y ejemplos

Un ensayo clínico controlado aleatorio (ECA) suele comparar un nuevo tratamiento propuesto con un tratamiento estándar existente ; estos tratamientos se denominan entonces tratamientos "experimentales" y "de control", respectivamente. Cuando no se dispone de un tratamiento generalmente aceptado, se puede utilizar un placebo en el grupo de control para que los participantes no conozcan sus asignaciones de tratamiento. Lo ideal es que este principio de cegamiento se extienda lo más posible a otras partes, incluidos investigadores, técnicos, analistas de datos y evaluadores. Un cegamiento eficaz aísla experimentalmente los efectos fisiológicos de los tratamientos de varias fuentes psicológicas de sesgo . [ cita requerida ]

La aleatoriedad en la asignación de participantes a los tratamientos reduce el sesgo de selección y el sesgo de asignación, equilibrando tanto los factores pronósticos conocidos como los desconocidos en la asignación de tratamientos. [5] El cegamiento reduce otras formas de sesgo del experimentador y del sujeto .

Un ensayo clínico aleatorizado y controlado se considera el estándar de oro para los ensayos clínicos. Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados se utilizan comúnmente para probar la eficacia de las intervenciones médicas y, además, pueden proporcionar información sobre los efectos adversos, como las reacciones a los medicamentos . Un ensayo controlado aleatorizado puede proporcionar evidencia convincente de que el tratamiento del estudio causa un efecto en la salud humana. [6]

Los términos "ECA" y "ensayo aleatorizado" a veces se utilizan como sinónimos, pero el último término omite la mención de los controles y, por lo tanto, puede describir estudios que comparan múltiples grupos de tratamiento entre sí en ausencia de un grupo de control. [7] De manera similar, la sigla a veces se expande como "ensayo clínico aleatorizado" o "ensayo comparativo aleatorizado", lo que genera ambigüedad en la literatura científica . [8] [9] No todos los ECA son ensayos controlados aleatorizados (y algunos de ellos nunca podrían serlo, como en los casos en que los controles serían poco prácticos o poco éticos de usar). El término ensayo clínico controlado aleatorizado es un término alternativo utilizado en la investigación clínica; [10] sin embargo, los ECA también se emplean en otras áreas de investigación, incluidas muchas de las ciencias sociales.

Historia

El primer ensayo clínico del que se tiene noticia fue realizado por James Lind en 1747 para identificar un tratamiento para el escorbuto . [11] El primer experimento a ciegas fue realizado por la Comisión Real Francesa sobre Magnetismo Animal en 1784 para investigar las afirmaciones del mesmerismo . Un ensayo temprano que abogaba por el cegamiento de los investigadores provino de Claude Bernard en la segunda mitad del siglo XIX. [ vago ] Bernard recomendó que el observador de un experimento no debería tener conocimiento de la hipótesis que se estaba probando. Esta sugerencia contrastaba marcadamente con la actitud prevaleciente de la era de la Ilustración de que la observación científica solo puede ser objetivamente válida cuando la lleva a cabo un científico bien educado e informado. [12] El primer estudio registrado que tuvo un investigador cegado fue publicado en 1907 por WHR Rivers y HN Webber para investigar los efectos de la cafeína. [13]

Los experimentos aleatorios aparecieron por primera vez en psicología , donde fueron introducidos por Charles Sanders Peirce y Joseph Jastrow en la década de 1880, [14] y en educación . [15] [16] [17] Los primeros experimentos que comparaban grupos de tratamiento y control fueron publicados por Robert Woodworth y Edward Thorndike en 1901, [18] y por John E. Coover y Frank Angell en 1907. [19] [20]

A principios del siglo XX, los experimentos aleatorios aparecieron en la agricultura gracias a Jerzy Neyman [21] y Ronald A. Fisher . La investigación experimental de Fisher y sus escritos popularizaron los experimentos aleatorios. [22]

El primer ensayo controlado aleatorio publicado en medicina apareció en el artículo de 1948 titulado " Tratamiento con estreptomicina de la tuberculosis pulmonar ", que describía una investigación del Consejo de Investigación Médica . [23] [24] [25] Uno de los autores de ese artículo fue Austin Bradford Hill , a quien se le atribuye haber concebido el RCT moderno. [26]

El diseño de los ensayos se vio influenciado además por los ensayos ISIS a gran escala sobre tratamientos de ataques cardíacos que se llevaron a cabo en la década de 1980. [27]

A finales del siglo XX, los RCT fueron reconocidos como el método estándar para la "terapéutica racional" en medicina. [28] En 2004, había más de 150.000 RCT en la Biblioteca Cochrane . [26] Para mejorar la presentación de informes de RCT en la literatura médica, un grupo internacional de científicos y editores publicó las Declaraciones de Normas Consolidadas de Informes de Ensayos (CONSORT) en 1996, 2001 y 2010, y estas han sido ampliamente aceptadas. [1] [5] La aleatorización es el proceso de asignar sujetos de ensayo a grupos de tratamiento o control utilizando un elemento de azar para determinar las asignaciones con el fin de reducir el sesgo.

Ética

Aunque el principio de equilibrio clínico ("incertidumbre genuina dentro de la comunidad médica experta... sobre el tratamiento preferido") común a los ensayos clínicos [29] se ha aplicado a los RCT, la ética de los RCT tiene consideraciones especiales. Por un lado, se ha argumentado que el equilibrio en sí mismo es insuficiente para justificar los RCT. [30] Por otro lado, el "equilibrio colectivo" puede entrar en conflicto con una falta de equilibrio personal (por ejemplo, una creencia personal de que una intervención es efectiva). [31] Finalmente, el diseño de Zelen , que se ha utilizado para algunos RCT, aleatoriza a los sujetos antes de que brinden su consentimiento informado, lo que puede ser ético para los RCT de detección y terapias seleccionadas, pero es probable que no sea ético "para la mayoría de los ensayos terapéuticos". [32] [33]

Aunque los sujetos casi siempre dan su consentimiento informado para su participación en un ensayo clínico aleatorizado, estudios realizados desde 1982 han documentado que los sujetos de un ensayo clínico aleatorizado pueden creer que están seguros de recibir el tratamiento que es mejor para ellos personalmente; es decir, no entienden la diferencia entre investigación y tratamiento. [34] [35] Se necesitan más investigaciones para determinar la prevalencia de este " concepto terapéutico erróneo " y las formas de abordarlo . [35]

Las variaciones en el método RCT también pueden crear efectos culturales que no se han comprendido bien. [36] Por ejemplo, los pacientes con enfermedades terminales pueden participar en ensayos con la esperanza de curarse, incluso cuando es poco probable que los tratamientos tengan éxito.

Registro de prueba

En 2004, el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE) anunció que todos los ensayos cuyo registro se inició después del 1 de julio de 2005 deben registrarse antes de ser considerados para su publicación en una de las 12 revistas miembro del comité. [37] Sin embargo, el registro de ensayos puede ocurrir tarde o no ocurrir en absoluto. [38] [39] Las revistas médicas han sido lentas en adaptar políticas que requieren el registro obligatorio de ensayos clínicos como requisito previo para la publicación. [40]

Clasificaciones

Por diseño de estudio

Una forma de clasificar los RCT es por el diseño del estudio . De más común a menos común en la literatura médica, las principales categorías de diseños de estudios RCT son: [41]

  • Grupo paralelo : cada participante se asigna aleatoriamente a un grupo y todos los participantes del grupo reciben (o no reciben) una intervención. [42] [43]
  • Cruce : a lo largo del tiempo, cada participante recibe (o no recibe) una intervención en una secuencia aleatoria. [44] [45]
  • Grupo : grupos preexistentes de participantes (por ejemplo, aldeas, escuelas) se seleccionan aleatoriamente para recibir (o no recibir) una intervención. [46] [47]
  • Factorial : cada participante se asigna aleatoriamente a un grupo que recibe una combinación particular de intervenciones o no intervenciones (por ejemplo, el grupo 1 recibe vitamina X y vitamina Y, el grupo 2 recibe vitamina X y placebo Y, el grupo 3 recibe placebo X y vitamina Y, y el grupo 4 recibe placebo X y placebo Y).

Un análisis de los 616 RCTs indexados en PubMed durante diciembre de 2006 encontró que el 78% eran ensayos de grupos paralelos, el 16% eran cruzados, el 2% eran de cuerpo dividido, el 2% eran de conglomerados y el 2% eran factoriales. [41]

Por resultado de interés (eficacia vs. efectividad)

Los RCT pueden clasificarse como "explicativos" o "pragmáticos". [48] Los RCT explicativos prueban la eficacia en un entorno de investigación con participantes altamente seleccionados y bajo condiciones altamente controladas. [48] Por el contrario, los RCT pragmáticos (pRCT) prueban la efectividad en la práctica diaria con participantes relativamente no seleccionados y bajo condiciones flexibles; de esta manera, los RCT pragmáticos pueden "informar decisiones sobre la práctica". [48]

Por hipótesis (superioridad vs. no inferioridad vs. equivalencia)

Otra clasificación de los RCT los categoriza como "ensayos de superioridad", "ensayos de no inferioridad" y "ensayos de equivalencia", que difieren en la metodología y la presentación de informes. [49] La mayoría de los RCT son ensayos de superioridad, en los que se plantea la hipótesis de que una intervención es superior a otra de una manera estadísticamente significativa . [49] Algunos RCT son ensayos de no inferioridad "para determinar si un nuevo tratamiento no es peor que un tratamiento de referencia". [49] Otros RCT son ensayos de equivalencia en los que la hipótesis es que dos intervenciones son indistinguibles entre sí. [49]

Aleatorización

Las ventajas de una aleatorización adecuada en los RCT incluyen: [50]

  • "Elimina el sesgo en la asignación del tratamiento", específicamente el sesgo de selección y el factor de confusión .
  • "Facilita el cegamiento (enmascaramiento) de la identidad de los tratamientos por parte de investigadores, participantes y evaluadores".
  • "Permite utilizar la teoría de la probabilidad para expresar la probabilidad de que cualquier diferencia en el resultado entre los grupos de tratamiento simplemente indique casualidad".

Existen dos procesos involucrados en la asignación aleatoria de pacientes a diferentes intervenciones. El primero es la elección de un procedimiento de asignación aleatoria para generar una secuencia impredecible de asignaciones; esto puede ser una asignación aleatoria simple de pacientes a cualquiera de los grupos con probabilidades iguales, puede ser "restringida" o puede ser "adaptativa". Una segunda cuestión, más práctica, es el ocultamiento de la asignación , que se refiere a las estrictas precauciones que se toman para asegurar que la asignación grupal de los pacientes no se revele antes de asignarlos definitivamente a sus respectivos grupos. Los métodos "sistemáticos" no aleatorios de asignación grupal, como alternar sujetos entre un grupo y el otro, pueden causar "posibilidades ilimitadas de contaminación" y pueden causar una violación del ocultamiento de la asignación. [51]

Sin embargo, ha sido difícil detectar evidencia empírica de que una aleatorización adecuada cambia los resultados en relación con una aleatorización inadecuada. [52]

Procedimientos

La asignación del tratamiento es la proporción deseada de pacientes en cada grupo de tratamiento.

Un procedimiento de aleatorización ideal lograría los siguientes objetivos: [53]

  • Maximizar el poder estadístico , especialmente en los análisis de subgrupos . Generalmente, los tamaños de grupo iguales maximizan el poder estadístico, sin embargo, los tamaños de grupo desiguales pueden ser más poderosos para algunos análisis (por ejemplo, comparaciones múltiples de placebo versus varias dosis utilizando el procedimiento de Dunnett [54] ), y a veces son deseables por razones no analíticas (por ejemplo, los pacientes pueden estar más motivados a inscribirse si hay una mayor probabilidad de obtener el tratamiento de prueba, o las agencias reguladoras pueden requerir un número mínimo de pacientes expuestos al tratamiento). [55]
  • Minimizar el sesgo de selección. Esto puede ocurrir si los investigadores pueden, consciente o inconscientemente, inscribir de forma preferente a los pacientes entre los grupos de tratamiento. Un buen procedimiento de aleatorización será impredecible, de modo que los investigadores no puedan adivinar la asignación de grupo del siguiente sujeto basándose en asignaciones de tratamientos anteriores. El riesgo de sesgo de selección es mayor cuando se conocen las asignaciones de tratamientos anteriores (como en estudios no ciegos) o se pueden adivinar (quizás si un fármaco tiene efectos secundarios distintivos).
  • Minimizar el sesgo de asignación (o confusión). Esto puede ocurrir cuando las covariables que afectan el resultado no están distribuidas de manera uniforme entre los grupos de tratamiento y el efecto del tratamiento se confunde con el efecto de las covariables (es decir, un "sesgo accidental" [50] [56] ). Si el procedimiento de aleatorización causa un desequilibrio en las covariables relacionadas con el resultado entre los grupos, las estimaciones del efecto pueden estar sesgadas si no se ajustan para las covariables (que pueden no medirse y, por lo tanto, ser imposibles de ajustar).

Sin embargo, ningún procedimiento de aleatorización cumple esos objetivos en todas las circunstancias, por lo que los investigadores deben seleccionar un procedimiento para un estudio determinado en función de sus ventajas y desventajas.

Simple

Se trata de un procedimiento intuitivo y de uso común, similar a un “lanzamiento repetido de una moneda”. [50] También conocido como aleatorización “completa” o “sin restricciones”, es robusto tanto frente a sesgos de selección como accidentales. Sin embargo, su principal inconveniente es la posibilidad de que los grupos tengan tamaños desequilibrados en los RCT pequeños. Por lo tanto, se recomienda únicamente para los RCT con más de 200 sujetos. [57]

Restringido

Para equilibrar el tamaño de los grupos en RCT más pequeños, se recomienda alguna forma de aleatorización "restringida" . [57] Los principales tipos de aleatorización restringida utilizados en RCT son:

  • Aleatorización en bloques permutados o aleatorización en bloques: se especifica un "tamaño de bloque" y una "ratio de asignación" (número de sujetos en un grupo frente al otro grupo), y los sujetos se asignan aleatoriamente dentro de cada bloque. [51] Por ejemplo, un tamaño de bloque de 6 y una ratio de asignación de 2:1 daría lugar a una asignación aleatoria de 4 sujetos a un grupo y 2 al otro. Este tipo de aleatorización se puede combinar con una " aleatorización estratificada ", por ejemplo por centro en un ensayo multicéntrico , para "garantizar un buen equilibrio de las características de los participantes en cada grupo". [5] Un caso especial de aleatorización en bloques permutados es la asignación aleatoria , en la que toda la muestra se trata como un bloque. [51] La principal desventaja de la aleatorización en bloques permutados es que incluso si los tamaños de bloque son grandes y varían aleatoriamente, el procedimiento puede dar lugar a un sesgo de selección. [53] Otra desventaja es que el análisis "adecuado" de los datos de los RCT aleatorizados en bloques permutados requiere una estratificación por bloques. [57]
  • Métodos de aleatorización de monedas sesgadas y adaptativas (de los cuales la aleatorización de urnas es el tipo más conocido): en estos métodos relativamente poco comunes, la probabilidad de ser asignado a un grupo disminuye si el grupo está sobrerrepresentado y aumenta si el grupo está subrepresentado. [51] Se cree que los métodos se ven menos afectados por el sesgo de selección que la aleatorización de bloques permutados. [57]

Adaptado

En los RCT se han utilizado al menos dos tipos de procedimientos de aleatorización "adaptativa", pero con mucha menos frecuencia que la aleatorización simple o restringida:

  • Aleatorización adaptativa de covariables, de la cual un tipo es la minimización : la probabilidad de ser asignado a un grupo varía para minimizar el "desequilibrio de covariables". [57] Se informa que la minimización tiene "partidarios y detractores" [51] debido a que solo la asignación al grupo del primer sujeto se elige verdaderamente al azar, el método no necesariamente elimina el sesgo sobre factores desconocidos. [5]
  • Aleatorización adaptativa a la respuesta, también conocida como aleatorización adaptativa a los resultados: la probabilidad de ser asignado a un grupo aumenta si las respuestas de los pacientes anteriores en el grupo fueron favorables. [57] Aunque se han presentado argumentos de que este enfoque es más ético que otros tipos de aleatorización cuando la probabilidad de que un tratamiento sea efectivo o ineficaz aumenta durante el curso de un ECA, los especialistas en ética aún no han estudiado el enfoque en detalle. [58]

Ocultación de la asignación

El "ocultamiento de la asignación" (definido como "el procedimiento para proteger el proceso de aleatorización de modo que el tratamiento que se asignará no se conozca antes de que el paciente ingrese al estudio") es importante en los RCT. [59] En la práctica, los investigadores clínicos en los RCT a menudo encuentran difícil mantener la imparcialidad. Abundan las historias de investigadores que sostienen sobres sellados a la luz o saquean oficinas para determinar las asignaciones de grupo con el fin de dictar la asignación de su próximo paciente. [51] Tales prácticas introducen sesgo de selección y factores de confusión (ambos deben minimizarse mediante la aleatorización), posiblemente distorsionando los resultados del estudio. [51] El ocultamiento adecuado de la asignación debería evitar que los pacientes y los investigadores descubran la asignación del tratamiento una vez que un estudio está en marcha y después de que el estudio ha concluido. Los efectos secundarios o eventos adversos relacionados con el tratamiento pueden ser lo suficientemente específicos como para revelar la asignación a los investigadores o pacientes, introduciendo así sesgo o influyendo en cualquier parámetro subjetivo recopilado por los investigadores o solicitado a los sujetos. [ cita requerida ]

Algunos métodos estándar para asegurar el ocultamiento de la asignación incluyen sobres sellados, opacos y numerados secuencialmente (SNOSE); contenedores numerados secuencialmente; aleatorización controlada por farmacia; y aleatorización central. [51] Se recomienda que los métodos de ocultamiento de la asignación se incluyan en el protocolo de un ECA , y que los métodos de ocultamiento de la asignación se informen en detalle en una publicación de los resultados de un ECA; sin embargo, un estudio de 2005 determinó que la mayoría de los ECA tienen un ocultamiento de la asignación poco claro en sus protocolos, en sus publicaciones o en ambos. [60] Por otro lado, un estudio de 2008 de 146 metanálisis concluyó que los resultados de los ECA con un ocultamiento de la asignación inadecuado o poco claro tendían a estar sesgados hacia los efectos beneficiosos solo si los resultados de los ECA eran subjetivos en lugar de objetivos . [61]

Tamaño de la muestra

El número de unidades de tratamiento (sujetos o grupos de sujetos) asignados a los grupos de control y de tratamiento afecta la fiabilidad de un RCT. Si el efecto del tratamiento es pequeño, el número de unidades de tratamiento en cualquiera de los grupos puede ser insuficiente para rechazar la hipótesis nula en la prueba estadística respectiva . El hecho de no rechazar la hipótesis nula implicaría que el tratamiento no muestra un efecto estadísticamente significativo sobre los tratados en una prueba determinada. Pero a medida que aumenta el tamaño de la muestra, el mismo RCT puede ser capaz de demostrar un efecto significativo del tratamiento, incluso si este efecto es pequeño. [62]

Cegador

Un ECA puede ser ciego (también llamado "enmascarado") mediante "procedimientos que impiden que los participantes del estudio, los cuidadores o los evaluadores de resultados sepan qué intervención se recibió". [61] A diferencia del ocultamiento de la asignación, el cegamiento a veces es inapropiado o imposible de realizar en un ECA; por ejemplo, si un ECA implica un tratamiento en el que es necesaria la participación activa del paciente (por ejemplo, fisioterapia ), los participantes no pueden ser cegados a la intervención. [ cita requerida ]

Tradicionalmente, los RCT ciegos se han clasificado como "simple ciego", "doble ciego" o "triple ciego"; sin embargo, en 2001 y 2006 dos estudios mostraron que estos términos tienen diferentes significados para diferentes personas. [63] [64] La Declaración CONSORT de 2010 especifica que los autores y editores no deben utilizar los términos "simple ciego", "doble ciego" y "triple ciego"; en cambio, los informes de RCT ciegos deben discutir "Si se realizó, quién fue cegado después de la asignación a las intervenciones (por ejemplo, participantes, proveedores de atención, aquellos que evalúan los resultados) y cómo". [5]

Los RCT sin cegamiento se denominan "no ciegos", [65] "abiertos", [66] o (si la intervención es un medicamento) " abiertos ". [67] En 2008, un estudio concluyó que los resultados de los RCT sin cegamiento tendían a estar sesgados hacia los efectos beneficiosos solo si los resultados de los RCT eran subjetivos en lugar de objetivos; [61] por ejemplo, en un RCT de tratamientos para la esclerosis múltiple , los neurólogos sin cegamiento (pero no los neurólogos cegados) sintieron que los tratamientos eran beneficiosos. [68] En los RCT pragmáticos, aunque los participantes y los proveedores a menudo no están cegados, "sigue siendo deseable y a menudo posible cegar al evaluador u obtener una fuente objetiva de datos para la evaluación de los resultados". [48]

Análisis de datos

Los tipos de métodos estadísticos utilizados en los RCT dependen de las características de los datos e incluyen:

Independientemente de los métodos estadísticos utilizados, las consideraciones importantes en el análisis de datos de ECA incluyen:

  • Si un ensayo clínico aleatorizado debe interrumpirse antes de tiempo debido a los resultados provisionales. Por ejemplo, los ensayos clínicos aleatorizados pueden interrumpirse antes de tiempo si una intervención produce "un beneficio o daño mayor que el esperado" o si "los investigadores encuentran evidencia de que no hay diferencias importantes entre las intervenciones experimentales y de control". [5]
  • El grado en que los grupos pueden analizarse exactamente como existían en el momento de la aleatorización (es decir, si se utiliza un análisis denominado "por intención de tratar "). Un análisis "puro" por intención de tratar "sólo es posible cuando se dispone de datos completos de los resultados" de todos los sujetos aleatorizados; [72] cuando faltan algunos datos de los resultados, las opciones incluyen analizar sólo los casos con resultados conocidos y utilizar datos imputados . [5] Sin embargo, cuanto más puedan incluir los análisis a todos los participantes de los grupos a los que fueron aleatorizados, menos sesgo tendrá un ECA. [5]
  • Si se debe realizar un análisis de subgrupos . Estos análisis se suelen desaconsejar porque las comparaciones múltiples pueden producir resultados falsos positivos que no se pueden confirmar con otros estudios. [5]

Informe de resultados

La Declaración CONSORT 2010 es "un conjunto mínimo de recomendaciones basadas en evidencia para la presentación de informes de ECA". [73] La lista de verificación CONSORT 2010 contiene 25 elementos (muchos con subelementos) centrados en "ensayos aleatorizados individuales, de dos grupos y paralelos", que son el tipo más común de ECA. [1]

Para otros diseños de estudios RCT, se han publicado " extensiones CONSORT ", algunos ejemplos son:

  • Declaración de Consort 2010: Extensión a los ensayos aleatorizados por grupos [74]
  • Declaración de Consort 2010: Intervenciones de tratamiento no farmacológico [75] [76]
  • "Informe de criterios de valoración sustitutos en informes de ensayos controlados aleatorizados (CONSORT-Surrogate): lista de verificación de extensión con explicación y elaboración" [77]

Importancia relativa y estudios observacionales

Dos estudios publicados en The New England Journal of Medicine en 2000 encontraron que los estudios observacionales y los RCT en general produjeron resultados similares. [78] [79] Los autores de los hallazgos de 2000 cuestionaron la creencia de que "los estudios observacionales no deberían usarse para definir la atención médica basada en evidencia" y que los resultados de los RCT son "evidencia del más alto grado". [78] [79] Sin embargo, un estudio de 2001 publicado en Journal of the American Medical Association concluyó que "ocurren discrepancias más allá del azar y las diferencias en la magnitud estimada del efecto del tratamiento son muy comunes" entre los estudios observacionales y los RCT. [80] Según una revisión Cochrane de 2014 (actualizada en 2024), hay poca evidencia de diferencias significativas en el efecto entre los estudios observacionales y los ensayos controlados aleatorios. [81] Para evaluar las diferencias es necesario considerar cosas distintas al diseño, como la heterogeneidad, la población, la intervención o el comparador. [81]

Otras dos líneas de razonamiento cuestionan la contribución de los ECA al conocimiento científico más allá de otros tipos de estudios:

  • Si los diseños de estudios se clasifican según su potencial para nuevos descubrimientos, entonces la evidencia anecdótica [ ancla rota ] estaría en la parte superior de la lista, seguida por los estudios observacionales, seguidos por los RCT. [82]
  • Los RCTs pueden ser innecesarios para tratamientos que tienen efectos dramáticos y rápidos en relación con el curso natural esperado estable o progresivamente peor de la condición tratada. [83] [84] Un ejemplo es la quimioterapia combinada que incluye cisplatino para el cáncer testicular metastásico , que aumentó la tasa de curación del 5% al ​​60% en un estudio no aleatorizado de 1977. [84] [85]

Interpretación de resultados estadísticos

Al igual que todos los métodos estadísticos, los RCT están sujetos a errores estadísticos de tipo I ("falso positivo") y de tipo II ("falso negativo") . Con respecto a los errores de tipo I, un RCT típico utilizará 0,05 (es decir, 1 en 20) como la probabilidad de que el RCT encuentre falsamente que dos tratamientos igualmente efectivos son significativamente diferentes. [86] Con respecto a los errores de tipo II, a pesar de la publicación de un artículo de 1978 que señalaba que los tamaños de muestra de muchos RCT "negativos" eran demasiado pequeños para sacar conclusiones definitivas sobre los resultados negativos, [87] en 2005-2006 una proporción considerable de RCT todavía tenían cálculos de tamaño de muestra inexactos o informados de forma incompleta. [88]

Revisión por pares

La revisión por pares de los resultados es una parte importante del método científico . Los revisores examinan los resultados del estudio en busca de posibles problemas de diseño que podrían llevar a resultados poco fiables (por ejemplo, creando un sesgo sistemático ), evalúan el estudio en el contexto de estudios relacionados y otras pruebas, y evalúan si se puede considerar razonablemente que el estudio ha demostrado sus conclusiones. Para subrayar la necesidad de la revisión por pares y el peligro de generalizar excesivamente las conclusiones, dos investigadores médicos del área de Boston realizaron un ensayo controlado aleatorio en el que asignaron aleatoriamente un paracaídas o una mochila vacía a 23 voluntarios que saltaron desde un biplano o un helicóptero. El estudio pudo informar con precisión que los paracaídas no reducen las lesiones en comparación con las mochilas vacías. El contexto clave que limitó la aplicabilidad general de esta conclusión fue que la aeronave estaba estacionada en el suelo y los participantes solo habían saltado unos dos pies. [89]

Ventajas

Los RCT se consideran la forma más confiable de evidencia científica en la jerarquía de evidencia que influye en las políticas y prácticas de atención médica porque reducen la causalidad espuria y el sesgo. Los resultados de los RCT se pueden combinar en revisiones sistemáticas que se utilizan cada vez más en la realización de la práctica basada en la evidencia . Algunos ejemplos de organizaciones científicas que consideran que los RCT o las revisiones sistemáticas de RCT son la evidencia de mayor calidad disponible son:

Entre los ECA notables con resultados inesperados que contribuyeron a generar cambios en la práctica clínica se incluyen los siguientes:

  • Después de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos , los agentes antiarrítmicos flecainida y encainida llegaron al mercado en 1986 y 1987 respectivamente. [94] Los estudios no aleatorios sobre los fármacos se caracterizaron como "brillantes", [95] y sus ventas aumentaron hasta un total combinado de aproximadamente 165.000 recetas por mes a principios de 1989. [94] Sin embargo, en ese año, un informe preliminar de un ensayo clínico aleatorio concluyó que los dos fármacos aumentaban la mortalidad. [96] Las ventas de los fármacos luego disminuyeron. [94]
  • Antes de 2002, basándose en estudios observacionales, era rutinario que los médicos prescribieran terapia de reemplazo hormonal para mujeres posmenopáusicas para prevenir el infarto de miocardio . [95] Sin embargo, en 2002 y 2004, los ECA publicados de la Iniciativa de Salud de la Mujer afirmaron que las mujeres que tomaban terapia de reemplazo hormonal con estrógeno más progestina tenían una tasa más alta de infartos de miocardio que las mujeres que tomaban placebo, y que la terapia de reemplazo hormonal con solo estrógeno no causaba ninguna reducción en la incidencia de enfermedad cardíaca coronaria. [71] [97] Las posibles explicaciones para la discrepancia entre los estudios observacionales y los ECA involucraban diferencias en la metodología, en los regímenes hormonales utilizados y en las poblaciones estudiadas. [98] [99] El uso de la terapia de reemplazo hormonal disminuyó después de la publicación de los ECA. [100]

Desventajas

Numerosos artículos analizan las desventajas de los RCT. [83] [101] [102] Entre las desventajas citadas con más frecuencia se encuentran:

Tiempo y costos

Los RCT pueden ser costosos; [102] un estudio encontró 28 RCT de Fase III financiados por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares antes del año 2000 con un costo total de US$335 millones, [103] para un costo medio de US$12 millones por RCT. Sin embargo, el retorno de la inversión de los RCT puede ser alto, ya que el mismo estudio proyectó que los 28 RCT produjeron un "beneficio neto para la sociedad a los 10 años" de 46 veces el costo del programa de ensayos, basado en la evaluación de un año de vida ajustado por calidad como igual al producto interno bruto per cápita medio prevaleciente . [103]

La realización de un RCT lleva varios años hasta su publicación; por lo tanto, los datos están restringidos a la comunidad médica durante muchos años y pueden ser de menor relevancia en el momento de la publicación. [104]

Es costoso mantener ECA durante los años o décadas que serían ideales para evaluar algunas intervenciones. [83] [102]

Las intervenciones para prevenir eventos que ocurren con poca frecuencia (por ejemplo, el síndrome de muerte súbita del lactante ) y resultados adversos poco comunes (por ejemplo, un efecto secundario poco frecuente de un medicamento) requerirían ECA con tamaños de muestra extremadamente grandes y, por lo tanto, podrían evaluarse mejor mediante estudios observacionales. [83]

Debido a los costos de realizar ECA, estos generalmente solo inspeccionan una variable o muy pocas variables, y rara vez reflejan el panorama completo de una situación médica complicada; mientras que el informe de caso , por ejemplo, puede detallar muchos aspectos de la situación médica del paciente (por ejemplo, historial del paciente , examen físico , diagnóstico , aspectos psicosociales , seguimiento). [104]

Peligros de conflicto de intereses

Un estudio de 2011 realizado para revelar posibles conflictos de intereses en los estudios de investigación subyacentes utilizados para los metanálisis médicos revisó 29 metanálisis y encontró que los conflictos de intereses en los estudios subyacentes a los metanálisis rara vez se revelaron. Los 29 metanálisis incluyeron 11 de revistas de medicina general; 15 de revistas de medicina especializada y 3 de la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas. Los 29 metanálisis revisaron un agregado de 509 ensayos controlados aleatorios (ECA). De estos, 318 ECA informaron fuentes de financiamiento y 219 (69%) fueron financiados por la industria. 132 de los 509 ECA informaron divulgaciones de conflictos de intereses de los autores, y 91 estudios (69%) revelaron vínculos financieros de la industria con uno o más autores. Sin embargo, la información rara vez se reflejó en los metanálisis. Solo dos (7%) informaron fuentes de financiamiento de ECA y ninguno informó vínculos entre el autor del ECA y la industria. Los autores concluyeron que "sin el reconocimiento de los conflictos de intereses debido a la financiación de la industria o los vínculos financieros de los autores con la industria a partir de los RCT incluidos en los metanálisis, la comprensión y la evaluación de la evidencia del metanálisis por parte de los lectores pueden verse comprometidas". [105]

Algunos RCTs son financiados total o parcialmente por la industria de la atención médica (por ejemplo, la industria farmacéutica ) en lugar de por el gobierno, organizaciones sin fines de lucro u otras fuentes. Una revisión sistemática publicada en 2003 encontró cuatro artículos de 1986-2002 que comparaban RCTs patrocinados por la industria y no patrocinados por la industria, y en todos los artículos hubo una correlación entre el patrocinio de la industria y el resultado positivo del estudio. [106] Un estudio de 2004 de RCTs de 1999-2001 publicados en revistas médicas y quirúrgicas líderes determinó que los RCTs financiados por la industria "tienen más probabilidades de estar asociados con hallazgos pro-industria estadísticamente significativos". [107] Estos resultados se han reflejado en ensayos en cirugía, donde aunque la financiación de la industria no afectó la tasa de interrupción del ensayo, sin embargo se asoció con menores probabilidades de publicación para los ensayos completados. [108] Una posible razón para los resultados pro-industria en RCTs publicados financiados por la industria es el sesgo de publicación . [107] Otros autores han citado los diferentes objetivos de la investigación patrocinada por la academia y la industria como factores que contribuyen a la diferencia. Los patrocinadores comerciales pueden estar más centrados en realizar ensayos de medicamentos que ya han demostrado ser prometedores en ensayos de etapa temprana y en replicar resultados positivos previos para cumplir con los requisitos regulatorios para la aprobación de medicamentos. [109]

Ética

Si se desarrolla una innovación disruptiva en tecnología médica, puede resultar difícil probarla éticamente en un ensayo clínico aleatorizado si resulta "obvio" que los sujetos de control obtienen peores resultados, ya sea debido a otras pruebas previas o dentro de la fase inicial del ensayo clínico aleatorizado en sí. Desde el punto de vista ético, puede resultar necesario abortar el ensayo clínico aleatorizado de forma prematura, y puede que no sea factible obtener la aprobación ética (y el acuerdo de los pacientes) para impedir que el grupo de control utilice la innovación en futuros ensayos clínicos aleatorizados. [ cita requerida ]

Los ensayos de control histórico (ECH) explotan los datos de ECA anteriores para reducir el tamaño de la muestra; sin embargo, estos enfoques son controvertidos en la comunidad científica y deben manejarse con cuidado. [110]

En ciencias sociales

Debido a la reciente aparición de los ensayos controlados aleatorios en las ciencias sociales, su uso en dichas ciencias es un tema controvertido. Algunos autores de formación médica o sanitaria han sostenido que la investigación existente en diversas disciplinas de las ciencias sociales carece de rigor y debería mejorarse mediante un mayor uso de ensayos controlados aleatorios. [111]

Ciencia del transporte

Los investigadores en el campo del transporte sostienen que el gasto público en programas como los planes de transporte escolar no se puede justificar a menos que su eficacia se demuestre mediante ensayos controlados aleatorios. [112] Graham-Rowe y sus colegas [113] revisaron 77 evaluaciones de intervenciones en materia de transporte que se encontraron en la literatura, clasificándolas en 5 "niveles de calidad". Llegaron a la conclusión de que la mayoría de los estudios eran de baja calidad y abogaron por el uso de ensayos controlados aleatorios siempre que fuera posible en futuras investigaciones sobre el transporte.

El Dr. Steve Melia [114] cuestionó estas conclusiones, argumentando que se habían exagerado las afirmaciones sobre las ventajas de los RCT para establecer la causalidad y evitar el sesgo. Propuso los siguientes ocho criterios para el uso de los RCT en contextos en los que las intervenciones deben cambiar el comportamiento humano para ser efectivas:

La intervención:

  1. No se ha aplicado a todos los miembros de un grupo único de personas (por ejemplo, la población de todo un país, todos los empleados de una organización única, etc.)
  2. Se aplica en un contexto o entorno similar al que se aplica al grupo de control.
  3. Puede aislarse de otras actividades y el propósito del estudio es evaluar este efecto aislado.
  4. Tiene un plazo corto entre su implementación y la madurez de sus efectos.

Y los mecanismos causales:

  2. O bien son conocidas por los investigadores, o bien se pueden probar todas las alternativas posibles.
  3. No implican mecanismos de retroalimentación significativos entre el grupo de intervención y los entornos externos
  4. Tienen una relación estable y predecible con factores exógenos.
  5. Actuaría de la misma manera si el grupo de control y el grupo de intervención estuvieran invertidos.

Criminología

Una revisión de 2005 encontró 83 experimentos aleatorios en criminología publicados entre 1982 y 2004, en comparación con sólo 35 publicados entre 1957 y 1981. [115] Los autores clasificaron los estudios que encontraron en cinco categorías: "vigilancia", "prevención", "correcciones", "tribunal" y "comunidad". [115] Centrándose sólo en los programas de conducta delictiva, Hollin (2008) argumentó que los RCT pueden ser difíciles de implementar (por ejemplo, si un RCT requiere "dictar sentencias que asignen aleatoriamente a los delincuentes a los programas") y, por lo tanto, los experimentos con diseño cuasiexperimental siguen siendo necesarios. [116]

Educación

Los RCT se han utilizado para evaluar una serie de intervenciones educativas. Entre 1980 y 2016, se han publicado más de 1000 informes de RCT. [117] Por ejemplo, un estudio de 2009 asignó aleatoriamente las aulas de 260 maestros de escuela primaria para recibir o no recibir un programa de detección de conducta, intervención en el aula y capacitación para padres, y luego midió el desempeño conductual y académico de sus estudiantes. [118] Otro estudio de 2009 asignó aleatoriamente las aulas de 678 niños de primer grado para recibir una intervención centrada en el aula, una intervención centrada en los padres o ninguna intervención, y luego siguió sus resultados académicos hasta los 19 años. [119]

Crítica

Una revisión de 2018 de los 10 ensayos controlados aleatorizados más citados observó una distribución deficiente de los rasgos de fondo, dificultades con el cegamiento y analizó otros supuestos y sesgos inherentes a los ensayos controlados aleatorizados. Estos incluyen el "sesgo de evaluación de período de tiempo único", el "supuesto de que los rasgos de fondo permanecen constantes", la "limitación de los efectos promedio del tratamiento", la "limitación del tratamiento simple a nivel individual", el "supuesto de que se cumplen plenamente todas las condiciones previas", la "limitación de la variable cuantitativa" y la "limitación del tratamiento solo con placebo o solo con tratamiento convencional". [120]

Véase también

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