Puerta sináptica

La compuerta sináptica es la capacidad de los circuitos neuronales de bloquear las entradas ya sea suprimiendo o facilitando la actividad sináptica específica . La inhibición selectiva de ciertas sinapsis se ha estudiado a fondo (véase la teoría de la compuerta del dolor ), y estudios recientes han apoyado la existencia de transmisión sináptica con compuerta permisiva. En general, la compuerta sináptica implica un mecanismo de control central sobre la salida neuronal. Incluye una especie de neurona guardiana , que tiene la capacidad de influir en la transmisión de información a objetivos seleccionados independientemente de las partes de la sinapsis sobre las que ejerce su acción (véase también neuromodulación ).

Las neuronas biestables tienen la capacidad de oscilar entre un potencial de membrana en reposo hiperpolarizado (estado abajo) y uno despolarizado (estado arriba) sin disparar un potencial de acción . Por lo tanto, estas neuronas pueden denominarse neuronas arriba/abajo. Según un modelo, esta capacidad está vinculada a la presencia de receptores de glutamato NMDA y AMPA . ^[1] La estimulación externa de los receptores NMDA es responsable de mover la neurona del estado abajo al estado arriba, mientras que la estimulación de los receptores AMPA permite que la neurona alcance y supere el potencial umbral . Las neuronas que tienen esta capacidad biestable tienen el potencial de estar bloqueadas porque las neuronas guardianas externas pueden modular el potencial de membrana de la neurona bloqueada al cambiarlas selectivamente del estado arriba al estado abajo. Dichos mecanismos se han observado en el núcleo accumbens , con guardianes que se originan en la corteza , el tálamo y los ganglios basales . ^[1]

El modelo de sinapsis controladas se derivó originalmente del modelo de circuito electrónico , en el que el portero actúa como un transistor en un circuito. En un circuito, un transistor puede actuar como un interruptor que activa o desactiva una señal eléctrica. Además, un transistor puede servir para amplificar una corriente existente en un circuito. En efecto, la neurona portera actúa como el transistor de una sinapsis controlada modulando la transmisión de la señal entre las neuronas presinápticas y postsinápticas.

En una sinapsis modelo con compuerta, la compuerta está abierta o cerrada por defecto. Por lo tanto, la neurona guardiana actúa como un interruptor externo a la compuerta en la sinapsis de otras dos neuronas. Una de estas neuronas proporciona la señal de entrada y la otra proporciona la señal de salida. La neurona guardiana tiene la función de regular la transmisión de la entrada a la salida. Cuando se activa, la neurona guardiana altera la polaridad del axón presináptico para abrir o cerrar la compuerta. Si esta neurona despolariza el axón presináptico, permite que se transmita la señal. Por lo tanto, la compuerta está abierta. La hiperpolarización del axón presináptico cierra la compuerta. Al igual que en un transistor, la neurona guardiana enciende o apaga el sistema; afecta la señal de salida de la neurona postsináptica. El hecho de que se encienda o apague depende de la naturaleza de la señal de entrada (ya sea excitatoria o inhibidora) de la neurona presináptica.

La activación de la compuerta puede producirse por inhibición de la derivación , en la que las interneuronas inhibidoras cambian la conductancia de la membrana de un axón diana excitador, difundiendo así su señal excitadora. ^[2] Una señal de activación de la compuerta del portero activa estas interneuronas inhibidoras para evitar que un conjunto de neuronas se active incluso cuando es estimulado por otro conjunto. En este estado, la compuerta está cerrada. ^[1] Se han encontrado ejemplos de este tipo de activación en neuronas corticales visuales ^[2] y áreas de la corteza prefrontal (CPF) en primates que pueden ser responsables de suprimir estímulos irrelevantes. ^[3] Los estudios sugieren que este tipo de inhibición puede atribuirse en parte a las sinapsis mediadas por el receptor GABA . ^[2]

Para que estas interneuronas inhibidoras actúen sobre sus objetivos, deben recibir una señal de control que las estimule. Esta señal puede ser intrínseca, extrínseca o ambas. ^[4] La señal extrínseca proviene de un área del cerebro que es anatómica y funcionalmente distinta de un circuito determinado, mientras que la señal intrínseca se libera desde partes del propio circuito. Generalmente, esta señal se produce en forma de sustancias neuromoduladoras, como hormonas, neuropéptidos y otros neurotransmisores que han sido liberados por las neuronas entrantes. ^[4] Estas señales convergen luego en el control, donde se integran y se dirigen hacia el objetivo. Dependiendo del circuito, las señales de control pueden llegar desde diferentes áreas del cerebro. Por ejemplo, los estudios han demostrado que la corteza entorinal puede controlar áreas de la corteza prefrontal medial, inhibiendo así su proyección a otras áreas del cerebro. ^[5]

Investigaciones adicionales han demostrado que el tálamo también puede actuar como fuente de señales de activación. ^[6] En la vía entre la corteza prefrontal y el hipocampo, la estimulación de las neuronas talámicas mediodorsales, así como la estimulación de las neuronas del área tegmental ventral, inhibieron la activación de las neuronas de la corteza prefrontal. ^[6] Se demostró que estos efectos inhibidores estaban modulados por varios antagonistas del receptor de dopamina , lo que implica algún papel de la dopamina como agente neuromodulador en este circuito.

Debido a la capacidad limitada del cerebro para procesar información, se hace necesario que el cerebro tenga la capacidad de filtrar la información innecesaria y seleccionar la información importante. La información, especialmente la que llega al campo visual, compite por la atención selectiva . Muchos grupos de investigadores han explorado modelos de mecanismos de activación en el proceso de atención, sin embargo, no se ha llegado a un consenso sobre el papel de la activación sináptica en la atención. ^{[7] [8] [9]}

Los mecanismos de compuerta de los ganglios basales se han relacionado con nuestra capacidad para filtrar información irrelevante y acceder a información relevante de la memoria de trabajo. ^[10] En este caso, la función de compuerta es responsabilidad del tálamo. Abre la compuerta entre dos áreas de la corteza, lo que permite la influencia de los estímulos en la memoria de trabajo. Sin embargo, el tálamo está inhibido tónicamente por los ganglios basales. La activación dentro de los ganglios basales permitirá la desinhibición del tálamo y, por lo tanto, la apertura de la compuerta. ^[1]

La activación de un potencial de acción y, en consecuencia, la liberación de neurotransmisores, se produce mediante este mecanismo de compuerta. En la compuerta sináptica, para que se produzca un potencial de acción, debe haber más de una entrada para producir una única salida en la neurona que se está compuerta. La interacción entre estos conjuntos de neuronas crea una compuerta AND biológica . ^[1] La neurona que se está compuerta es biestable y debe llevarse al estado activo antes de que pueda disparar un potencial de acción. Cuando esta neurona biestable está en el estado activo, la compuerta está abierta. Una neurona guardiana es responsable de estimular a la neurona biestable cambiándola de un estado inactivo a un estado activo y, por lo tanto, abriendo la compuerta. Una vez que la compuerta está abierta, una neurona excitadora puede hacer que la neurona biestable se despolarice aún más y alcance el umbral, lo que provoca que se produzca un potencial de acción. Si el guardián no cambia la neurona biestable de inactivo a activo, la neurona excitadora no podrá disparar un potencial de acción en la neurona biestable. Tanto la neurona guardiana como la neurona excitadora son necesarias para disparar un potencial de acción en la neurona biestable, pero ninguna es suficiente para hacerlo sola. ^[1]

Un ejemplo de este tipo de compuerta puede ocurrir en el núcleo accumbens. Los estudios han demostrado que las neuronas del hipocampo pueden bloquear la transmisión de señales entre la corteza prefrontal y el núcleo accumbens. ^[11] La estimulación de las neuronas corticales prefrontales tiene una probabilidad muy pequeña de provocar un potencial de acción en el núcleo accumbens mientras esas neuronas están en el estado inactivo. Del mismo modo, la estimulación de las neuronas del hipocampo no produce potenciales de acción en el núcleo accumbens; sin embargo, se ha demostrado que estas neuronas del hipocampo cambian sus objetivos en el núcleo accumbens al estado activo. Mientras estas neuronas permanezcan en el estado activo, la estimulación de las neuronas corticales prefrontales tiene una probabilidad mucho mayor de producir potenciales de acción en el núcleo accumbens. ^[11] Por lo tanto, el hipocampo actúa como el guardián del flujo de información desde la corteza prefrontal hasta el núcleo accumbens, de modo que su acción bloquea permisivamente estas sinapsis.

La activación sináptica implica una variedad de mecanismos por los cuales se modula la eficacia de la actividad neuronal. Estudios adicionales demuestran las propiedades permisivas de la activación sináptica. ^{[12] [13] [14]} En ciertos casos, la despolarización de la membrana provocará una apertura de las puertas que previamente tenían un efecto inhibidor sobre la neurona que estaban activando. Sin embargo, esta activación permisiva es más que una cuestión de simple suma . La suma es la convergencia de muchos EPSP en el cono axónico (ya sea de una sola neurona que se activa a una alta frecuencia o de muchas neuronas que se activan a la vez) que despolariza el potencial de membrana hasta el punto de umbral. La despolarización de la membrana causada por la apertura de las puertas sinápticas provoca un aumento adicional del calcio intracelular que facilita la liberación de neurotransmisores; por lo tanto, es capaz de distribuir selectivamente la información desde la célula presináptica. ^[15]

Los estudios de niños diagnosticados con TDAH han mostrado puntuaciones considerablemente más altas en la escala Ansioso/Deprimido de la Lista de Comportamiento Infantil de Achenbach ^[16] , lo que implica una comorbilidad del TDAH y la ansiedad. Se ha sugerido que los procesos de compuerta sináptica deteriorados en el núcleo accumbens son la causa subyacente de esta comorbilidad ^[17] . Este defecto causa una reducción en la compuerta sináptica de la entrada de dopamina desde la corteza prefrontal y el hipocampo en el núcleo accumbens. Una teoría supone que este defecto reduce la capacidad del individuo para inhibir selectivamente las respuestas de miedo de la amígdala, lo que conduce a la ansiedad. Sin embargo, existen varias teorías sobre cómo este deterioro afecta en última instancia a las personas con TDAH ^{[17] .}

En estudios con roedores, la corteza prefrontal, específicamente la corteza prefrontal medial (mPFC), se ha implicado en el procesamiento de información que dura desde milisegundos hasta varios segundos, mientras que el hipocampo se ha implicado en el procesamiento de información durante escalas de tiempo más largas, como minutos u horas. ^[18] El daño a estas dos áreas en personas con TDAH parece ilustrar por qué muestran falta de atención e impulsividad. Las neuronas del núcleo accumbens son biestables y, por lo tanto, pueden ser activadas selectivamente a un estado despolarizado "arriba" o a un estado hiperpolarizado "abajo". Las neuronas del núcleo accumbens están activadas por la entrada del hipocampo y la amígdala y esto crea una neurona accumbens despolarizada que es más receptiva a la inervación de la entrada de la corteza prefrontal. ^[19] Por lo tanto, en pacientes con TDAH no solo se reduce la entrada de la corteza prefrontal al núcleo accumbens, sino que además también se reduce la entrada de entrada del hipocampo al núcleo accumbens, lo que lleva a una reducción en la activación de las neuronas del núcleo accumbens. Las personas que toman medicamentos como metilfenidato (Ritalin) aumentarán su producción de dopamina (DA) a lo largo de muchas de estas sinapsis, lo que ayuda a compensar la pérdida de actividad sináptica generada por la fisiopatología del TDAH. Tomar metilfenidato puede aumentar las proyecciones de DA al núcleo accumbens, que no solo puede actuar para aumentar la actividad sináptica entre la corteza prefrontal y el hipocampo (mejorando la memoria), sino que también actúa como un sistema de recompensa, ya que el núcleo accumbens es parte de la vía mesolímbica . ^[20] Además, es posible que sea la razón por la que las personas que toman Ritalin tienen una "necesidad" y un "deseo" de aprender, ya que actúa como un reforzador positivo en el cerebro. Además, es muy probable que esta activación del circuito de recompensa sea una de las razones por las que el metilfenidato es altamente adictivo y genera una gran dependencia. En conclusión, la activación sináptica ilustra un mecanismo plausible por el cual los medicamentos para el TDAH como el Ritalin modulan la actividad sináptica y la memoria.

Las personas que sufren esquizofrenia a menudo muestran una incapacidad para ilustrar la memoria dependiente del contexto , una incapacidad para mostrar la valencia afectiva (emociones adecuadas) y una incapacidad para los procesos atencionales y temporales. ^[19] La compuerta sináptica parece ilustrar por qué se desarrollan todas estas incapacidades. En particular, la entrada del hipocampo al núcleo accumbens, una región de los ganglios basales, actúa como una puerta que crea un estado ascendente más despolarizado dentro de las neuronas accumbens, lo que les permite ser más receptivas a la inervación de la corteza prefrontal (CPF). Además, la entrada de la amígdala , de la misma manera, actúa como una puerta que crea un estado más despolarizado dentro de las neuronas accumbens, aunque este estado despolarizado es mucho más transitorio. En general, las neuronas del núcleo accumbens son biestables. Las personas con esquizofrenia tienen daños en el hipocampo y la amígdala, lo que ilustra una compuerta inadecuada y da como resultado que las neuronas del núcleo accumbens estén en la posición hacia abajo. Esta es la razón por la que las personas con esquizofrenia muestran una incapacidad para la memoria dependiente del contexto y su incapacidad para mostrar la valencia afectiva adecuada. Además, debido a que las neuronas accumbens están en la posición hacia abajo, no son tan receptivas a la estimulación de la corteza prefrontal y, por lo tanto, las personas con esquizofrenia muestran problemas con los déficits de atención. La teoría de la compuerta de la esquizofrenia postula una neurona del núcleo accumbens biestable que, cuando se compuerta de manera incorrecta, conduce a una gran cantidad de déficits conductuales y de memoria. ^[19]

Las investigaciones actuales han arrojado luz sobre el hecho de que la biestabilidad de una neurona puede ser parte de una red neuronal biestable más grande . ^[21] Se ha demostrado evidencia de una red biestable con las interneuronas de la corteza auditiva . Los estados estables de esta red de la corteza auditiva son sincrónicos o antisincrónicos, lo que ilustra su naturaleza biestable. Cuando las interneuronas auditivas se acoplaron con sinapsis inhibidoras eléctricas y químicas, se observó un patrón de disparo bimodal. Este patrón bimodal ilustra la biestabilidad de la red para dispararse en un estado sincrónico o antisincrónico. Estos dos estados podrían ser modos por los cuales un individuo percibe diferentes frecuencias en las ondas sonoras. Las investigaciones futuras están estudiando si esta red biestable incorpora muchas de las propiedades de una neurona biestable, y si hay un guardián más grande que modula la red en su conjunto.

Se ha demostrado que las neuronas del núcleo accumbens pueden ser controladas porque son biestables. ^[19] Evidencias recientes han demostrado que las neuronas en la corteza también son biestables y, por lo tanto, también pueden ser controladas. Parece haber tres tipos diferentes de circuitos de control: uno que está controlado por la corteza, uno que está controlado por los núcleos de asociación en el tálamo y otro que está controlado por circuitos que abarcan los ganglios basales, la corteza y el tálamo. Evidencias sólidas han concluido que el control desde el tálamo afecta la respuesta de la corteza prefrontal desde el hipocampo. Esto se ve como una mejora o una supresión que ilustra la biestabilidad del proceso. Se ha demostrado que las neuronas del núcleo accumbens actúan como una puerta, pero ¿las neuronas en la corteza actúan de la misma manera? Las investigaciones futuras analizarán las similitudes entre los dos conjuntos de neuronas biestables. Además, es necesario ampliar el mecanismo de cambio de las neuronas biestables a su estado “inactivo”. Este estado conduce a la inhibición y, por lo tanto, ¿son sus interneuronas inhibidoras las que modulan este cambio? Si es así, ¿están involucrados los neurotransmisores inhibidores como el GABA ? Por último, las neuronas capaces de modular las puertas, como las neuronas hipocampales y talámicas, pueden contactar con muchas áreas diferentes del cerebro. Con cada vez más investigaciones que indican que las neuronas en la corteza, el núcleo accumbens y el cerebelo pueden ser controladas, ¿puede el hipocampo modular las señales para todas ellas y, si es así, puede conectar estas diferentes áreas del cerebro en una red neuronal mucho más grande capaz de ser modulada todas a la vez? Estas son las preguntas que están en el corazón de la compuerta sináptica en el futuro. ^[1]