PNJ1
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

PNJ1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasNPC1 , NPC, transportador de colesterol intracelular NPC 1, SLC65A1, POGZ
Identificaciones externasOMIM : 607623; MGI : 1097712; HomoloGene : 228; Tarjetas genéticas : NPC1; OMA :NPC1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4864

18145

Conjunto

ENSG00000141458

ENSMUSG00000024413

Protección unificada

O15118

O35604

RefSeq (ARNm)

Número de modelo_000271

Número nuevo_008720

RefSeq (proteína)

NP_000262

NP_032746

Ubicación (UCSC)Crónicas 18:23.51 – 23.59 MbCrónicas 18:12.32 – 12.37 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El gen NPC1 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 18 en la posición 11.2.

La enfermedad de Niemann-Pick, tipo C1 ( NPC1 ) es una proteína de membrana que media el tráfico intracelular de colesterol en mamíferos . En humanos, la proteína está codificada por el gen NPC1 (ubicación cromosómica 18q11). [5] [6]

Función

Se identificó al NPC1 como el gen que, cuando muta, da lugar a la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C. La enfermedad de Niemann-Pick, tipo C es un trastorno neurovisceral de almacenamiento de lípidos poco frecuente que resulta de mutaciones autosómicas recesivas con pérdida de función en NPC1 o NPC2 . Esto altera el transporte intracelular de lípidos, lo que lleva a la acumulación de productos lipídicos en los endosomas tardíos y los lisosomas. Aproximadamente el 95 % de los pacientes con NPC presentan mutaciones en el gen NPC1 .

NPC1 codifica una proteína de membrana integral putativa que contiene motivos de secuencia consistentes con un papel en el transporte intracelular de colesterol y esfingosina a destinos postlisosomales. [ 5] [7]

Importancia clínica

Obesidad

Las mutaciones en el gen NPC1 se han relacionado estrechamente con la obesidad . [8] Un estudio de asociación de todo el genoma identificó las mutaciones de NPC1 como un factor de riesgo en la obesidad infantil y la obesidad mórbida en adultos, y en 1.416 controles de peso normal de la misma edad. [8] Las mutaciones en NPC1 también se correlacionaron con el aumento de peso normal en la población. Estudios previos en ratones han sugerido que el gen NPC1 tiene un papel en el control del apetito, ya que los ratones con un gen NPC1 no funcional sufren una pérdida de peso de inicio tardío y tienen una mala ingesta de alimentos. La variante del gen NPC1 podría explicar alrededor del 10 por ciento de toda la obesidad infantil y alrededor del 14 por ciento de los casos de obesidad mórbida en adultos. [8]

La obesidad es un trastorno ampliamente conocido que es causado por tener un porcentaje demasiado alto de grasa corporal (definido como más del 25% de porcentaje de grasa corporal para los hombres y más del 33% para las mujeres) - específicamente un gran exceso de tejido adiposo blanco - responsable de aumentar drásticamente los riesgos de desarrollar otras afecciones médicas como diabetes tipo 2 , presión arterial alta, osteoartritis , cáncer y muchas más. Ser obeso es diferente de tener sobrepeso (que es simplemente pesar demasiado o más de la cantidad recomendada) ya que eso no tiene en cuenta el porcentaje de grasa corporal o una relación grasa corporal a peso corporal, lo que significa que el peso puede provenir de otras áreas del cuerpo como los huesos y / o los músculos. Solo en los Estados Unidos, aproximadamente el 40% de los estadounidenses de veinte años o más son obesos, y más del 70% de los estadounidenses de veinte años o más tienen sobrepeso (lo que incluye la obesidad), lo que hace que la obesidad sea un problema de salud importante que debe investigarse y abordarse más.

Existen muchos factores que pueden afectar a la obesidad, entre ellos el entorno, la dieta, el estilo de vida (sedentario frente a activo), la predisposición genética, e incluso dentro del componente genético, rara vez un solo gen es la causa principal de la obesidad o del aumento de los riesgos de obesidad. Existen numerosos genes (más de cien) que pueden contribuir a la obesidad y se sabe que están fuertemente asociados a ella o son responsables de ella. Entre ellos se incluyen genes como MC4R , LEP, LEPR y FTO. Una de las enfermedades genéticas menos conocidas que se sabe que está vinculada a la obesidad es la enfermedad NPC1, también conocida como enfermedad de Niemann-Pick tipo C1. Es importante señalar que las mutaciones de este gen son responsables de los factores de riesgo de obesidad, y no el gen en sí que causa los factores de riesgo de obesidad. El producto proteico del gen NPC1 regula el transporte de colesterol y ácidos grasos desde los lisosomas. Desempeña un papel crucial en el metabolismo y el mantenimiento general de la homeostasis relacionada con las grasas y los lípidos. Un estudio descubrió que los niveles de ARNm de NPC1 aumentaron en ambos depósitos de grasa, se enriquecieron en las células grasas y se regularon a la baja con la pérdida de peso. [9] Este gen también interactúa con dietas que consisten en grasas altas para aumentar el aumento de peso a través de la "regulación diferencial de las vías del metabolismo energético central". [10] Específicamente, la presencia de este gen mostró un aumento significativo de la glucólisis y la lipogénesis (que implican convertir el exceso de glucosa o carbohidratos en grasas). En este estudio en particular, Castillo et al. descubrieron que cuando se compararon ratones con el gen heterocigoto (NPC1+/-) con ratones con el gen homocigoto "normal" (NPC1+/+), los ratones heterocigotos fueron más susceptibles al aumento de peso cuando ambos grupos fueron alimentados con alimentos ricos en grasas. (Se utilizaron modelos de ratón BALB/cJ Npc1, que "posee una inserción de retroposón que termina prematuramente la traducción de proteínas, produciendo así una proteína NPC1 truncada no funcional"). Aunque este no es un estudio que involucra humanos, se puede presumir que se obtendrán resultados muy similares también en personas y proporciona información valiosa relacionada con esta enfermedad y trastorno genético.

La enfermedad NPC1 es una enfermedad autosómica recesiva de almacenamiento de lípidos. Se caracteriza principalmente por la infiltración de colesterol, que a su vez puede causar insuficiencia hepática, insuficiencia pulmonar e incluso neurodegeneración. [11] [12] Si bien la enfermedad de Niemann-Pick es causada por mutaciones patógenas homocigóticas en el gen NPC1, las mutaciones heterocigóticas aún pueden causar "obesidad altamente penetrante". También se reveló que las mutaciones NPC1 son consistentes con un modelo de selección equilibrada, donde los heterocigotos tienen una mayor aptitud reproductiva y los homocigotos tienen una menor aptitud reproductiva. Estas mutaciones heterocigóticas pueden explicar el porcentaje de obesidad dependiente de la etnia en la población general, mientras que recientemente se descubrió que las mutaciones homocigóticas aparecen con mayor frecuencia en las poblaciones del sur de Asia. [12] Los resultados de muchos estudios previos sugieren que NPC1 desempeña un papel en los procesos de los adipocitos que subyacen a las causas de la obesidad. Es necesario realizar más investigaciones para comprender mejor la relación del gen NPC1 y los factores de riesgo de obesidad entre las etnias. Incluso se están realizando estudios recientes para investigar otros factores relacionados con la obesidad y el NPC1, como la edad y el sexo, que aún no se han determinado por completo.

VIH-SIDA

Las vías del colesterol desempeñan un papel importante en múltiples etapas durante el ciclo de infección por VIH-1 . La fusión, entrada, ensamblaje y gemación del VIH-1 ocurren en microdominios enriquecidos con colesterol llamados balsas lipídicas . Se ha demostrado que la proteína accesoria del VIH-1, Nef , induce muchos genes involucrados en la biosíntesis y la homeostasis del colesterol. Las vías de tráfico intracelular de colesterol mediadas por NPC1 son necesarias para la producción eficiente del VIH-1. [13] [14]

Virus del ébola

El transportador de colesterol humano Niemann–Pick C1 (NPC1) parece ser esencial para la infección por el virus del Ébola : una serie de estudios independientes han presentado evidencia de que el virus del Ébola ingresa a las células humanas después de unirse a NPC1. [15] [16] Cuando las células de pacientes con Niemann Pick tipo C que carecían de este transportador se expusieron al virus del Ébola en el laboratorio, las células sobrevivieron y parecieron inmunes al virus, lo que indica además que el Ébola depende de NPC1 para ingresar a las células. [16] Los mismos estudios describieron resultados similares con el virus de Marburgo , otro filovirus , mostrando que también necesita NPC1 para ingresar a las células. [15] [16] En uno de los estudios, se demostró que NPC1 es fundamental para la entrada del filovirus porque media la infección al unirse directamente a la glicoproteína de la envoltura viral . [16] Un estudio posterior confirmó los hallazgos de que NPC1 es un receptor crítico del filovirus que media la infección al unirse directamente a la glicoproteína de la envoltura viral y que el segundo dominio lisosomal de NPC1 media esta unión. [17]

En uno de los estudios originales, se demostró que una pequeña molécula inhibe la infección por el virus del Ébola al impedir que la glicoproteína del virus se una a NPC1. [16] [18] En el otro estudio, se demostró que los ratones heterocigotos para NPC1 estaban protegidos de un desafío letal con el virus del Ébola adaptado al ratón. [15] En conjunto, estos estudios sugieren que NPC1 puede ser un objetivo terapéutico potencial para un fármaco antiviral contra el Ébola.

Mecanismos en patología

En un modelo de ratón portador de la mutación subyacente de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 en la proteína NPC1, se ha demostrado que la expresión del factor regulador del gen de la mielina (MRF) está significativamente disminuida. [19] El MRF es un factor de transcripción de importancia crítica en el desarrollo y mantenimiento de las vainas de mielina . [20] Por lo tanto, una perturbación de la maduración de oligodendrocitos y del proceso de mielinización podría ser un mecanismo subyacente de los déficits neurológicos. [19]

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024413 – Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

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Wikimedia Commons tiene medios relacionados con NPC1 .
  • Proteína NPC1+,+humana en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Fundación Hide & Seek para la investigación de enfermedades lisosomales

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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