Superfamilia de proteínas
Agrupamiento de proteínas

Una superfamilia de proteínas es la agrupación más grande ( clado ) de proteínas para las cuales se puede inferir una ascendencia común (ver homología ). Por lo general, esta ascendencia común se infiere a partir de la alineación estructural [1] y la similitud mecanicista, incluso si no es evidente ninguna similitud de secuencia. [2] La homología de secuencia se puede deducir incluso si no es evidente (debido a la baja similitud de secuencia). Las superfamilias generalmente contienen varias familias de proteínas que muestran similitud de secuencia dentro de cada familia. El término clan de proteínas se usa comúnmente para las superfamilias de proteasas y glicosil hidrolasas basadas en los sistemas de clasificación MEROPS y CAZy . [2] [3]

Identificación

Arriba, conservación estructural secundaria de 80 miembros del clan de proteasas PA (superfamilia). H indica hélice α , E indica lámina β , L indica bucle. Abajo, conservación de secuencia para la misma alineación. Las flechas indican residuos de tríada catalítica . Alineado sobre la base de la estructura por DALI

Las superfamilias de proteínas se identifican mediante diversos métodos. Los miembros estrechamente relacionados se pueden identificar mediante métodos distintos de los necesarios para agrupar a los miembros más divergentes desde el punto de vista evolutivo.

Similitud de secuencia

Alineación de secuencias de proteínas histonas de mamíferos . La similitud de las secuencias implica que evolucionaron por duplicación génica . Los residuos que se conservan en todas las secuencias están resaltados en gris. Debajo de las secuencias de proteínas hay una clave que indica: [4]

Históricamente, la similitud de diferentes secuencias de aminoácidos ha sido el método más común para inferir homología . [5] La similitud de secuencias se considera un buen predictor de parentesco, ya que las secuencias similares son más probablemente el resultado de la duplicación genética y la evolución divergente , en lugar del resultado de la evolución convergente . La secuencia de aminoácidos suele estar más conservada que la secuencia de ADN (debido al código genético degenerado ), por lo que es un método de detección más sensible. Dado que algunos de los aminoácidos tienen propiedades similares (p. ej., carga, hidrofobicidad, tamaño), las mutaciones conservadoras que los intercambian suelen ser neutrales a la función. Las regiones de secuencia más conservadas de una proteína a menudo corresponden a regiones funcionalmente importantes como sitios catalíticos y sitios de unión, ya que estas regiones son menos tolerantes a los cambios de secuencia.

El uso de la similitud de secuencias para inferir homología tiene varias limitaciones. No existe un nivel mínimo de similitud de secuencias garantizado para producir estructuras idénticas. Durante largos períodos de evolución, las proteínas relacionadas pueden no mostrar una similitud de secuencia detectable entre sí. Las secuencias con muchas inserciones y deleciones también pueden ser a veces difíciles de alinear y, por lo tanto, identificar las regiones de secuencia homólogas. En el clan PA de proteasas , por ejemplo, no se conserva ni un solo residuo a lo largo de la superfamilia, ni siquiera aquellos en la tríada catalítica . Por el contrario, las familias individuales que componen una superfamilia se definen sobre la base de su alineamiento de secuencias, por ejemplo, la familia de proteasas C04 dentro del clan PA.

Sin embargo, la similitud de secuencias es la forma de evidencia más comúnmente utilizada para inferir parentesco, ya que el número de secuencias conocidas supera ampliamente el número de estructuras terciarias conocidas . [6] En ausencia de información estructural, la similitud de secuencias restringe los límites de qué proteínas pueden asignarse a una superfamilia. [6]

Similitud estructural

Homología estructural en la superfamilia PA (clan PA). El doble barril β que caracteriza a la superfamilia está resaltado en rojo. Se muestran estructuras representativas de varias familias dentro de la superfamilia PA. Nótese que algunas proteínas muestran una estructura parcialmente modificada. Quimotripsina (1gg6), proteasa del virus del grabado del tabaco (1lvm), calicivirina (1wqs), proteasa del virus del Nilo occidental (1fp7), toxina exfoliatina (1exf), proteasa HtrA (1l1j), activador del plasminógeno del veneno de serpiente (1bqy), proteasa del cloroplasto (4fln) y proteasa del virus de la arteritis equina (1mbm).

La estructura se conserva mucho más evolutivamente que la secuencia, de modo que las proteínas con estructuras muy similares pueden tener secuencias completamente diferentes. [7] En escalas de tiempo evolutivas muy largas, muy pocos residuos muestran una conservación detectable de la secuencia de aminoácidos, sin embargo, los elementos estructurales secundarios y los motivos estructurales terciarios están altamente conservados. Algunas dinámicas proteicas [8] y cambios conformacionales de la estructura proteica también pueden conservarse, como se ve en la superfamilia de las serpinas . [9] En consecuencia, la estructura terciaria de la proteína se puede utilizar para detectar homología entre proteínas incluso cuando no queda evidencia de parentesco en sus secuencias. Los programas de alineamiento estructural , como DALI , utilizan la estructura 3D de una proteína de interés para encontrar proteínas con pliegues similares. [10] Sin embargo, en raras ocasiones, las proteínas relacionadas pueden evolucionar para ser estructuralmente diferentes [11] y el parentesco solo se puede inferir mediante otros métodos. [12] [13] [14]

Similitud mecanicista

El mecanismo catalítico de las enzimas dentro de una superfamilia se conserva comúnmente, aunque la especificidad del sustrato puede ser significativamente diferente. [15] Los residuos catalíticos también tienden a aparecer en el mismo orden en la secuencia de proteínas. [16] Para las familias dentro del clan PA de proteasas, aunque ha habido una evolución divergente de los residuos de la tríada catalítica utilizados para realizar la catálisis, todos los miembros utilizan un mecanismo similar para realizar la catálisis nucleofílica covalente en proteínas, péptidos o aminoácidos. [17] Sin embargo, el mecanismo por sí solo no es suficiente para inferir parentesco. Algunos mecanismos catalíticos han evolucionado de manera convergente varias veces de forma independiente, y por lo tanto forman superfamilias separadas, [18] [19] [20] y en algunas superfamilias muestran una gama de mecanismos diferentes (aunque a menudo químicamente similares). [15] [21]

Importancia evolutiva

Las superfamilias de proteínas representan los límites actuales de nuestra capacidad para identificar ancestros comunes. [22] Son la agrupación evolutiva más grande basada en evidencia directa que es posible actualmente. Por lo tanto, se encuentran entre los eventos evolutivos más antiguos que se estudian actualmente. Algunas superfamilias tienen miembros presentes en todos los reinos de la vida , lo que indica que el último ancestro común de esa superfamilia estaba en el último ancestro común universal de toda la vida (LUCA). [23]

Los miembros de una superfamilia pueden pertenecer a especies diferentes, siendo la proteína ancestral la forma de la proteína que existía en la especie ancestral ( ortología ). Por el contrario, las proteínas pueden pertenecer a la misma especie, pero evolucionar a partir de una única proteína cuyo gen se duplicó en el genoma ( paralogía ).

Diversificación

La mayoría de las proteínas contienen múltiples dominios. Entre el 66 y el 80 % de las proteínas eucariotas tienen múltiples dominios, mientras que aproximadamente el 40 y el 60 % de las proteínas procariotas tienen múltiples dominios. [5] Con el tiempo, muchas de las superfamilias de dominios se han mezclado. De hecho, es muy raro encontrar “superfamilias consistentemente aisladas”. [5] [1] Cuando los dominios se combinan, el orden de dominios N- a C-terminal (la “arquitectura de dominios”) suele estar bien conservado. Además, la cantidad de combinaciones de dominios observadas en la naturaleza es pequeña en comparación con la cantidad de posibilidades, lo que sugiere que la selección actúa sobre todas las combinaciones. [5]

Ejemplos

Superfamilia de las α/β hidrolasas
Los miembros comparten una lámina α/β, que contiene 8 hebras conectadas por hélices , con residuos de tríada catalítica en el mismo orden, [24] las actividades incluyen proteasas , lipasas , peroxidasas , esterasas , epóxido hidrolasas y deshalogenasas . [25]
Superfamilia de la fosfatasa alcalina
Los miembros comparten una estructura tipo sándwich αβα [26] y además realizan reacciones promiscuas comunes mediante un mecanismo común. [27]
Superfamilia de globinas
Los miembros comparten un pliegue globular de globina con hélice alfa 8. [28] [29]
Superfamilia de inmunoglobulinas
Los miembros comparten una estructura tipo sándwich de dos láminas de cadenas β antiparalelas ( pliegue Ig ) y están involucrados en el reconocimiento, la unión y la adhesión . [30] [31]
Clan de PA
Los miembros comparten un doble pliegue de barril β similar al de la quimotripsina y mecanismos de proteólisis similares , pero una identidad de secuencia de <10 %. El clan contiene proteasas de cisteína y serina (diferentes nucleófilos ). [2] [32]
Superfamilia Ras
Los miembros comparten un dominio G catalítico común de una lámina β de 6 hebras rodeada por 5 hélices α. [33]
Superfamilia RSH
Los miembros comparten la capacidad de hidrolizar y/o sintetizar alarmonas ppGpp en la respuesta estricta . [34]
Superfamilia de las serpinas
Los miembros comparten un pliegue estresado de alta energía que puede sufrir un gran cambio conformacional , que normalmente se utiliza para inhibir las proteasas de serina y cisteína al alterar su estructura. [9]
Superfamilia de barriles TIM
Los miembros comparten una gran estructura de barril α 8 β 8. Es uno de los pliegues proteicos más comunes y la monofilicidad de esta superfamilia aún es objeto de debate. [35] [36]

Recursos sobre la superfamilia de proteínas

Varias bases de datos biológicas documentan superfamilias de proteínas y pliegues de proteínas, por ejemplo:

  • Pfam - Base de datos de alineaciones y HMM de familias de proteínas
  • PROSITE - Base de datos de dominios de proteínas, familias y sitios funcionales
  • PIRSF - Sistema de clasificación de superfamilias
  • PASS2 - Alineamiento de proteínas como superfamilias estructurales v2
  • SUPERFAMILIA - Biblioteca de HMM que representan superfamilias y base de datos de anotaciones (de superfamilias y familias) para todos los organismos completamente secuenciados
  • SCOP y CATH - Clasificaciones de estructuras de proteínas en superfamilias, familias y dominios

De manera similar, existen algoritmos que buscan en el PDB proteínas con homología estructural con una estructura objetivo, por ejemplo:

  • DALI - Alineación estructural basada en un método de matriz de alineación de distancias

Véase también

Referencias

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