Placofilina-2
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

PKP2
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPKP2 , ARVD9, placofilina 2
Identificaciones externasOMIM : 602861; MGI : 1914701; HomoloGene : 3364; Tarjetas genéticas : PKP2; OMA :PKP2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5318

67451

Conjunto

ENSG00000057294

ENSMUSG00000041957

Protección unificada

Q99959

Q9CQ73

RefSeq (ARNm)

Número de serie 004572 Número de
serie 001005242

Número nuevo_026163

RefSeq (proteína)

NP_001005242
NP_004563

NP_080439

Ubicación (UCSC)Crónica 12: 32.79 – 32.9 MbCrónicas 16: 16.03 – 16.09 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La placofilina-2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen PKP2 . [5] [6] La placofilina 2 se expresa en la piel y el músculo cardíaco , donde funciona para unir las cadherinas a los filamentos intermedios en el citoesqueleto . En el músculo cardíaco , la placofilina-2 se encuentra en estructuras desmosómicas ubicadas dentro de los discos intercalados . Se ha demostrado que las mutaciones en PKP2 son causales de miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho .

Estructura

Se han identificado dos variantes de empalme del gen PKP2 . La primera tiene un peso molecular de 97,4 kDa (881 aminoácidos ) y la segunda un peso molecular de 92,7 kDa (837 aminoácidos ). [7] [8] Se ha mapeado un pseudogén procesado con alta similitud con este locus en el cromosoma 12p13. [6]

La placofilina-2 es un miembro de la familia de proteínas placofilinas y repeticiones de armadillo . Las proteínas placofilinas contienen nueve dominios centrales de repetición de armadillo conservados, flanqueados por dominios N-terminales y C-terminales . [9] Se han identificado transcripciones empalmadas de manera alternada que codifican isoformas de proteínas . [10]

La plakofilina 2 se localiza en los desmosomas y núcleos celulares y se une a la placoglobulina , la desmoplaquina y las cadherinas desmosómicas a través del dominio de cabeza N-terminal . [11] [12]

Función

La placofilina 2 funciona para unir las cadherinas a los filamentos intermedios en el citoesqueleto. En los cardiomiocitos , la placofilina-2 se encuentra en las estructuras de los desmosomas dentro de los discos intercalados , que unen las membranas sarcolemales adyacentes . [13] La proteína desmosómica , desmoplaquina , es el componente central de la placa que ancla los filamentos intermedios al sarcolema por su extremo C e indirectamente a las cadherinas sarcolemales por su extremo N , facilitado por la placoglobina y la placofilina-2. [14] La placofilina es necesaria para la localización y el contenido normales de desmoplaquina en los desmosomas , lo que puede deberse en parte al reclutamiento de la proteína quinasa C alfa a la desmoplaquina . [15]

La ablación de PKP2 en ratones altera gravemente la morfogénesis normal del corazón. Los ratones mutantes son letales embrionariamente y presentan déficits en la formación de uniones adherentes en cardiomiocitos , incluida la disociación de la desmoplaquina y la formación de agregados granulares citoplasmáticos alrededor del día embrionario 10,5-11. La malformación adicional incluyó una reducción de la trabeculación , un desajuste del citoesqueleto y una ruptura de la pared cardíaca. [16] Estudios posteriores demostraron que la coordinación de la placofilina-2 con la E-cadherina es necesaria para localizar correctamente RhoA en una etapa temprana del reordenamiento del citoesqueleto de actina con el fin de acoplar adecuadamente el ensamblaje de las uniones adherentes a la translocación de los precursores de los desmosomas en las uniones célula-célula recién formadas. [17]

Con el tiempo, se ha demostrado que la placofilina-2 es más que un componente de las uniones entre células; más bien, las placofilinas están surgiendo como andamios versátiles para varias vías de señalización que modulan de manera más global diversas actividades celulares. [9] Se ha demostrado que la placofilina-2 se localiza en los núcleos, además de en las placas desmosómicas del citoplasma . Los estudios han demostrado que la placofilina-2 se encuentra en el nucleoplasma, en complejo con la holoenzima de la ARN polimerasa III con la subunidad más grande de la ARN polimerasa III, denominada RPC155. [11]

Existen datos que respaldan la comunicación molecular entre la placofilina-2 y las proteínas involucradas en las uniones mecánicas en los cardiomiocitos , incluida la conexina 43 , el componente principal de las uniones comunicantes cardíacas ; el canal de sodio dependiente de voltaje Na(V)1.5 y su subunidad interactuante, anquirina G ; y el K(ATP) . La disminución de la expresión de placofilina-2 a través de ARNi conduce a una disminución y redistribución de la proteína conexina 43 , así como a una disminución en el acoplamiento de cardiomiocitos adyacentes . Los estudios también mostraron que GJA1 y placofilina-2 son componentes del mismo complejo biomolecular . [18] La placofilina-2 también se asocia con Na(V)1.5 , y la eliminación de placofilina-2 en los cardiomiocitos altera las propiedades de la corriente de sodio, así como la velocidad de propagación del potencial de acción . [19] También se ha demostrado que la placofilina-2 se asocia con un componente importante del complejo Na(V)1.5 , la anquirina G , y la pérdida de anquirina G a través de la regulación negativa del ARNi localizó mal la placofilina-2 y la conexina 43 en las células cardíacas, lo que se coordinó con una disminución del acoplamiento eléctrico de las células y una disminución de la fuerza de adhesión. [20] Estos estudios fueron respaldados además por una investigación en un modelo de ratón que albergaba una mutación nula heterocigótica PKP2, que mostró una disminución de la amplitud de Na(V)1.5 , así como un cambio en la compuerta y la cinética; el desafío farmacológico también indujo arritmias ventriculares . Estos hallazgos respaldan aún más la noción de que los desmosomas interactúan con los canales de sodio en el corazón y sugieren que el riesgo de arritmias en pacientes con mutaciones PKP2 puede revelarse con el desafío farmacológico. [21] La evidencia también ha demostrado que la plakofilina-2 se une a la subunidad del canal K(ATP) , Kir6.2 , y que en los cardiomiocitos de ratones PKP2 haploinsuficientes, la densidad de corriente del canal K(ATP) fue ~40% menor y la heterogeneidad regional de los canales K(ATP) se alteró, lo que sugiere que la plakofilina-2 interactúa con K(ATP) y media la comunicación cruzada entre las uniones intercelulares y la excitabilidad de la membrana. [22]

Importancia clínica

Las mutaciones en PKP2 se han asociado con, se ha demostrado que causan y se consideran comunes en la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho , que se caracteriza por reemplazo fibrograso de cardiomiocitos , taquicardia ventricular y muerte cardíaca súbita . [23] [24] [25] [26 ] [27 ] [ 28] [29] [30] Se estima que el 70% de todas las mutaciones asociadas con la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho están dentro del gen PKP2 . [31] Estas mutaciones en general parecen alterar el ensamblaje y la estabilidad de los desmosomas . [32] Los estudios mecanicistas han demostrado que ciertas mutaciones de PKP2 dan como resultado la inestabilidad de la proteína plakofilina-2 debido a la degradación mediada por calpaína mejorada . [33]

Se han identificado marcadores específicos y sensibles de portadores de mutaciones de PKP2 y plakoglobina en la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, entre ellos , inversiones de la onda T , anomalías del movimiento de la pared del ventrículo derecho y extrasístoles ventriculares . [34] Además, el análisis inmunohistoquímico de las proteínas que componen los desmosomas de los cardiomiocitos ha demostrado ser un indicador diagnóstico altamente sensible y específico. [35]

Actualmente, la caracterización clínica y genética de la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho se encuentra bajo intensa investigación para comprender la penetración asociada con las mutaciones de PKP2 , así como otros genes que codifican proteínas desmosómicas , en la progresión y el pronóstico de la enfermedad. [10] [36] [37 ] [38 ] [39] [ 40] [ 41 ] [42] [43] [44] [45]

También se encontró que las mutaciones de PKP2 coexisten con canalopatías de sodio en pacientes con síndrome de Brugada . [46] [47]

Además, se encontró placofilina-2 en las uniones adherentes de los tumores mixomas cardíacos analizados y estuvo ausente en pacientes con mixomas no cardíacos , lo que sugiere que la placofilina-2 puede servir como un marcador valioso en el diagnóstico clínico de los mixomas cardíacos . [48]

Interacciones

Se ha demostrado que PKP2 interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre displasia arritmogénica del ventrículo derecho/miocardiopatía autosómica dominante
  • Entradas de OMIM sobre displasia arritmogénica del ventrículo derecho/miocardiopatía autosómica dominante

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