El MEFV ( fiebre mediterránea ) es un gen humano que proporciona instrucciones para fabricar una proteína llamada pirina (también conocida como marenostrina). La pirina se produce en ciertos glóbulos blancos ( neutrófilos , eosinófilos y monocitos ) que desempeñan un papel en la inflamación y en la lucha contra las infecciones . Dentro de estos glóbulos blancos, la pirina se encuentra con el citoesqueleto , el marco estructural que ayuda a definir la forma, el tamaño y el movimiento de una célula. La estructura proteica de la pirina también le permite interactuar con otras moléculas involucradas en la lucha contra las infecciones y en la respuesta inflamatoria.
Aunque no se conoce por completo la función de la pirina, es probable que ayude a mantener el proceso inflamatorio bajo control. Las investigaciones indican que la pirina ayuda a regular la inflamación al interactuar con el citoesqueleto. La pirina puede dirigir la migración de glóbulos blancos a los sitios de inflamación y detener o ralentizar la respuesta inflamatoria cuando ya no es necesaria.
El gen MEFV está ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 16 en la posición 13.3, desde el par de bases 3.292.027 al 3.306.626. [5]
Condiciones relacionadas
Se han identificado más de 80 mutaciones del gen MEFV que causan la fiebre mediterránea familiar . Unas pocas mutaciones eliminan pequeñas cantidades de ADN del gen MEFV , lo que puede dar lugar a una proteína anormalmente pequeña. Sin embargo, la mayoría de las mutaciones del MEFV cambian uno de los bloques de construcción de la proteína ( aminoácidos ) utilizados para producir pirina. La mutación más común reemplaza el aminoácido metionina por el aminoácido valina en la posición 694 de la proteína (escrito como Met694Val o M694V). Entre las personas con fiebre mediterránea familiar, esta mutación en particular también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar amiloidosis , una complicación en la que los depósitos anormales de proteína pueden provocar insuficiencia renal . Algunas evidencias sugieren que otro gen, llamado SAA1 , puede modificar aún más el riesgo de desarrollar amiloidosis entre las personas con la mutación M694V.
Las mutaciones de MEFV conducen a cantidades reducidas de pirina o una proteína pirina malformada que no puede funcionar correctamente. Como resultado, la pirina no puede realizar su presunto papel en el control de la inflamación, lo que lleva a una respuesta inflamatoria inapropiada o prolongada. La fiebre y la inflamación en el abdomen, el pecho, las articulaciones o la piel son signos de fiebre mediterránea familiar. La pirina forma un inflamasoma que detecta la inactivación de las GTPasas RhoA y la inactivación posterior de las quinasas ( PKN1 y PKN2 ). [6] Estas quinasas fosforilan dos residuos de serina ubicados en el enlace codificado por el exón 2 de MEFV , lo que permite que las proteínas 14.3.3 mantengan el inflamasoma de pirina en un estado inactivo. Las mutaciones en estos residuos de serina son responsables de la autoinflamación asociada a pirina con dermatosis neutrofílica (PAAND). [7]
Recientemente, se ha demostrado que la desfosforilación de la pirina es suficiente para desencadenar la activación del inflamasoma en pacientes con fiebre mediterránea familiar. [8] Además, aunque el desencadenante de los brotes de FMF sigue siendo desconocido, se ha demostrado que los catabolitos de las hormonas esteroides ( pregnanolona y etiocolanaolona) activan el inflamasoma de pirina, in vitro, al interactuar con el dominio B30.2 (codificado por el exón 10). [9]
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000103313 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022534 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "MEFV - Fiebre mediterránea". Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU., Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos. 7 de abril de 2011. Consultado el 14 de abril de 2011 .
^ Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ (agosto de 2016). "Activación del inflamasoma de pirina y señalización de RhoA en las enfermedades autoinflamatorias FMF y HIDS". Nature Immunology . 17 (8): 914–921. doi :10.1038/ni.3457. PMC 4955684 . PMID 27270401.
^ Moghaddas F, Llamas R, De Nardo D, Martinez-Banaclocha H, Martinez-Garcia JJ, Mesa-Del-Castillo P, et al. (diciembre de 2017). "Una nueva mutación de autoinflamación asociada a pirina con dermatosis neutrofílica define aún más la unión de la pirina a 14-3-3 y la distinción con la fiebre mediterránea familiar". Anales de las enfermedades reumáticas . 76 (12): 2085–2094. doi :10.1136/annrheumdis-2017-211473. PMC 5687562 . PMID 28835462.
^ Magnotti F, Lefeuvre L, Benezech S, Malsot T, Waeckel L, Martin A, et al. (noviembre de 2019). "La desfosforilación de pirina es suficiente para desencadenar la activación del inflamasoma en pacientes con fiebre mediterránea familiar". EMBO Molecular Medicine . 11 (11): e10547. doi :10.15252/emmm.201910547. PMC 6835204 . PMID 31589380.
^ Magnotti F, Chirita D, Dalmon S, Martin A, Bronnec P, Sousa J, et al. (octubre de 2022). "Los catabolitos de las hormonas esteroides activan el inflamasoma de pirina a través de un mecanismo no canónico". Cell Reports . 41 (2): 111472. bioRxiv 10.1101/2021.10.29.466454 . doi :10.1016/j.celrep.2022.111472.
^ Dogan H, Akdemir F, Tasdemir S, Atis O, Diyarbakir E, Yildirim R, et al. (julio de 2014). "Una nueva mutación de inserción identificada en el exón 10 del gen MEFV asociada con la fiebre mediterránea familiar". BMC Medical Genetics . 15 (1): 74. doi : 10.1186/1471-2350-15-74 . PMC 4094690 . PMID 24980720.
Lectura adicional
Bakkaloglu A (septiembre de 2003). "Fiebre mediterránea familiar". Pediatric Nephrology . 18 (9): 853–859. doi :10.1007/s00467-003-1185-2. PMID 12836090. S2CID 22346865.
Delibaş A, Oner A, Balci B, Demircin G, Bulbul M, Bek K, et al. (2005). "Factores de riesgo genéticos de amiloidogénesis en la fiebre mediterránea familiar". American Journal of Nephrology . 25 (5): 434–440. doi :10.1159/000087824. PMID 16118480. S2CID 25474280.
Gershoni-Baruch R, Brik R, Zacks N, Shinawi M, Lidar M, Livneh A (abril de 2003). "La contribución de los genotipos en los loci MEFV y SAA1 a la amiloidosis y la gravedad de la enfermedad en pacientes con fiebre mediterránea familiar". Arthritis and Rheumatism . 48 (4): 1149–1155. doi : 10.1002/art.10944 . PMID 12687559.
Mansfield E, Chae JJ, Komarow HD, Brotz TM, Frucht DM, Aksentijevich I, et al. (agosto de 2001). "La proteína de la fiebre mediterránea familiar, pirina, se asocia con microtúbulos y se colocaliza con filamentos de actina". Blood . 98 (3): 851–859. doi : 10.1182/blood.V98.3.851 . PMID 11468188.
Medlej-Hashim M, Delague V, Chouery E, Salem N, Rawashdeh M, Lefranc G, et al. (febrero de 2004). "Amiloidosis en pacientes con fiebre mediterránea familiar: correlación con el genotipo MEFV y los efectos de los polimorfismos SAA1 y MICA". BMC Medical Genetics . 5 : 4. doi : 10.1186/1471-2350-5-4 . PMC 356915 . PMID 15018633.
Notarnicola C, Didelot MN, Koné-Paut I, Seguret F, Demaille J, Touitou I (octubre de 2002). "Expresión reducida del ARN mensajero de MEFV en pacientes con fiebre mediterránea familiar". Arthritis and Rheumatism . 46 (10): 2785–2793. doi : 10.1002/art.10575 . PMID 12384939.
Telatar M, Grody WW (2000). "Pruebas genéticas moleculares para la fiebre mediterránea familiar". Genética molecular y metabolismo . 71 (1–2): 256–260. doi :10.1006/mgme.2000.3047. PMID 11001819.
Ustek D, Ekmekci CG, Selçukbiricik F, Cakiris A, Oku B, Vural B, et al. (enero de 2007). "Asociación entre niveles reducidos de ARN mensajero de MEFV en leucocitos de sangre periférica e inflamación aguda". Arthritis and Rheumatism . 56 (1): 345–350. doi : 10.1002/art.22320 . PMID 17195238.
