Proteína de muerte celular programada 1
Proteína de mamíferos encontrada en humanos

PDCD1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPDCD1 , CD279, PD-1, PD1, SLEB2, hPD-1, hPD-l, hSLE1, Muerte celular programada 1
Identificaciones externasOMIM : 600244; MGI : 104879; HomoloGene : 3681; Tarjetas genéticas : PDCD1; OMA :PDCD1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5133

18566

Conjunto

ENSG00000188389
ENSG00000276977

ENSMUSG00000026285

Protección unificada

Q15116

Q02242

RefSeq (ARNm)

Número nuevo_005018

Número de modelo NM_008798

RefSeq (proteína)

NP_005009

NP_032824

Ubicación (UCSC)Crónica 2: 241,85 – 241,86 MbCronica 1: 93,97 – 93,98 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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Proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) , ( grupo de diferenciación CD279 279). La PD-1 es una proteína codificada en humanos por el gen PDCD1 . [5] [6] La PD-1 es un receptor de la superficie celular en las células T y B que tiene un papel en la regulación de la respuesta del sistema inmunológico a las células del cuerpo humano al regular negativamente el sistema inmunológico y promover la autotolerancia al suprimir la actividad inflamatoria de las células T. Esto previene las enfermedades autoinmunes , pero también puede evitar que el sistema inmunológico mate las células cancerosas. [7]

PD-1 es un punto de control inmunitario y protege contra la autoinmunidad a través de dos mecanismos. En primer lugar, promueve la apoptosis (muerte celular programada) de las células T específicas de antígeno en los ganglios linfáticos . En segundo lugar, reduce la apoptosis en las células T reguladoras (células T antiinflamatorias y supresoras). [8] [9]

Los inhibidores de PD-1 , una nueva clase de medicamentos que bloquean PD-1, activan el sistema inmunológico para atacar tumores y se utilizan para tratar ciertos tipos de cáncer. [7] [10]

PD-1 es un receptor de superficie celular que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas y se expresa en células T y células pro-B. [6] PD-1 se une a dos ligandos , PD-L1 y PD-L2 .

Descubrimiento

En un estudio de los genes implicados en la apoptosis , Yasumasa Ishida, Tasuku Honjo y sus colegas de la Universidad de Kioto descubrieron y denominaron PD-1 en 1992. [11] [12] En 1999, el mismo grupo demostró que los ratones en los que se había inhibido el PD-1 eran propensos a enfermedades autoinmunes y, por lo tanto, concluyeron que el PD-1 era un regulador negativo de las respuestas inmunitarias. [12]

Estructura

PD-1 es una proteína de membrana tipo I de 288 aminoácidos . PD-1 es un miembro de la familia extendida CD28 / CTLA-4 de reguladores de células T. [11] La estructura de la proteína incluye un dominio IgV extracelular seguido de una región transmembrana y una cola intracelular. La cola intracelular contiene dos sitios de fosforilación ubicados en un motivo inhibidor basado en tirosina inmunorreceptor y un motivo de interruptor basado en tirosina inmunorreceptor, lo que sugiere que PD-1 regula negativamente las señales TCR del receptor de células T. [11] [13] Esto es consistente con la unión de las fosfatasas SHP-1 y SHP-2 a la cola citoplasmática de PD-1 tras la unión del ligando. Además, la ligación de PD-1 regula positivamente las ligasas E3-ubiquitina CBL-b y c-CBL que desencadenan la modulación negativa del receptor de células T. [14] PD-1 se expresa en la superficie de las células T, células B y macrófagos activados , [15] lo que sugiere que, en comparación con CTLA-4, PD-1 regula negativamente de manera más amplia las respuestas inmunes.

Ligandos

PD-1 tiene dos ligandos , PD-L1 y PD-L2 , que son miembros de la familia B7 . [16] [17] La ​​proteína PD-L1 se regula positivamente en macrófagos y células dendríticas (DC) en respuesta al tratamiento con LPS y GM-CSF , y en células T y células B tras la señalización del TCR y del receptor de células B, mientras que en ratones en reposo, el ARNm de PD-L1 se puede detectar en el corazón, pulmón, timo, bazo y riñón. [16] [18] PD-L1 se expresa en casi todas las líneas de células tumorales murinas, incluido el mieloma PA1, el mastocitoma P815 y el melanoma B16 tras el tratamiento con IFN-γ . [19] [20] La expresión de PD-L2 está más restringida y se expresa principalmente en DC y unas pocas líneas tumorales. [17]

Función

Varias líneas de evidencia sugieren que el PD-1 y sus ligandos regulan negativamente las respuestas inmunes. Se ha demostrado que los ratones knock out de PD-1 desarrollan glomerulonefritis similar al lupus y miocardiopatía dilatada en los antecedentes C57BL/6 y BALB/c, respectivamente. [21] [22] In vitro, el tratamiento de células T estimuladas anti- CD3 con PD-L1-Ig da como resultado una proliferación reducida de células T y secreción de IFN-γ. [16] El IFN-γ es una citocina proinflamatoria clave que promueve la actividad inflamatoria de las células T. La proliferación reducida de células T también se correlacionó con la secreción atenuada de IL-2 y, en conjunto, estos datos sugieren que el PD-1 regula negativamente las respuestas de las células T. [23]

Los experimentos con células dendríticas transfectadas con PD-L1 y células T CD4 + y CD8 + transgénicas (Tg) que expresan PD-1 sugieren que las células T CD8 + son más susceptibles a la inhibición por PD-L1, aunque esto podría depender de la fuerza de la señalización del TCR. En consonancia con un papel en la regulación negativa de las respuestas de las células T CD8 + , utilizando un modelo de vector viral LCMV de infección crónica, el grupo de Rafi Ahmed demostró que la interacción PD-1-PD-L1 inhibe la activación, expansión y adquisición de funciones efectoras de las células T CD8 + específicas del virus , lo que puede revertirse bloqueando la interacción PD-1-PD-L1. [24]

La expresión de PD-L1 en células tumorales inhibe la actividad antitumoral a través de la interacción de PD-1 con las células T efectoras. [19] [20] La expresión de PD-L1 en tumores se correlaciona con una menor supervivencia en cánceres de esófago, páncreas y otros tipos de cáncer, lo que destaca esta vía como un objetivo para la inmunoterapia. [7] [25] La activación de PD-1, expresada en monocitos y regulada positivamente tras la activación de monocitos, por su ligando PD-L1 induce la producción de IL-10 que inhibe la función de las células T CD4. [26]

En ratones, la expresión de este gen se induce en el timo cuando se inyectan anticuerpos anti-CD3 y un gran número de timocitos experimentan apoptosis . Los ratones deficientes en este gen criados en un entorno BALB/c desarrollaron miocardiopatía dilatada y murieron por insuficiencia cardíaca congestiva . Estos estudios sugieren que este producto génico también puede ser importante en la función de las células T y contribuir a la prevención de enfermedades autoinmunes . [6]

La sobreexpresión de PD1 en las células T CD8+ es uno de los indicadores del agotamiento de las células T (por ejemplo, en infecciones crónicas o cáncer). [7] [27]

Importancia clínica

Cáncer

Expresión de PD-L1 mediante inmunohistoquímica cromogénica en casos de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello , que demuestra niveles de proteína PD-L1 negativos (A), bajos (B) y altos (C) [28]

PD-L1, el ligando para PD1, se expresa en gran medida en varios tipos de cáncer y, por lo tanto, el papel de PD1 en la evasión inmunológica del cáncer está bien establecido. [29] [30] [7] Se están desarrollando anticuerpos monoclonales dirigidos a PD-1 que estimulan el sistema inmunológico para el tratamiento del cáncer . [7] [31] Muchas células tumorales expresan PD-L1, un ligando inmunosupresor de PD-1; la inhibición de la interacción entre PD-1 y PD-L1 puede mejorar las respuestas de las células T in vitro y mediar la actividad antitumoral preclínica. Esto se conoce como bloqueo del punto de control inmunológico .

Las terapias combinadas que utilizan tanto anti-PD1 como anti- CTLA4 han surgido como tratamientos tumorales importantes dentro del campo de la inhibición de puntos de control .

Se ha demostrado que una combinación de anticuerpos PD1 y CTLA4 es más eficaz que cada uno de los anticuerpos por separado en el tratamiento de una variedad de cánceres. Los efectos de los dos anticuerpos no parecen ser redundantes. [7] [32] [33] [34] El tratamiento anti-CTLA4 conduce a una reacción inmunitaria dependiente de células T específicas de antígeno mejorada, mientras que el anti-PD-1 parece reactivar la capacidad de las células T CD8+ para lisar las células cancerosas. [7] [35] [36]

En ensayos clínicos, se ha demostrado que la terapia combinada es eficaz para reducir el tamaño del tumor en pacientes que no responden al bloqueo co-inhibitorio único, a pesar de los crecientes niveles de toxicidad debido al tratamiento anti-CTLA4. [37] Una combinación de PD1 y CTLA4 indujo hasta un número diez veces mayor de células T CD8+ que se infiltran activamente en el tejido tumoral. [35] Los autores plantearon la hipótesis de que los niveles más altos de infiltración de células T CD8+ se debían a que el anti-CTLA-4 inhibía la conversión de células T CD4 en células T reguladoras y reducía aún más la supresión reguladora de T con anti-PD-1. Esta combinación promovió una respuesta inflamatoria más robusta al tumor que redujo el tamaño del cáncer. Más recientemente, la FDA aprobó una terapia combinada con anti-CTLA4 ( ipilimumab ) y anti-PD1 ( nivolumab ) en octubre de 2015. [38]

Se desconocen los factores moleculares y los receptores necesarios para que un tumor sea receptivo al tratamiento anti-PD1. La expresión de PD-L1 en la superficie de las células cancerosas desempeña un papel importante. Los tumores PD-L1 positivos tenían el doble de probabilidades de responder al tratamiento combinado. [38] [37] Sin embargo, los pacientes con tumores PD-L1 negativos también tienen una respuesta limitada al tratamiento anti-PD1, lo que demuestra que la expresión de PD-L1 no es un determinante absoluto de la eficacia de la terapia. [38]

Una mayor carga mutacional en el tumor se correlaciona con un mayor efecto del tratamiento anti-PD-1. En ensayos clínicos, los pacientes que se beneficiaron del tratamiento anti-PD1 tenían cánceres, como melanoma, cáncer de vejiga y cáncer gástrico, que tenían un número promedio de mutaciones mayor que los pacientes que no respondieron a la terapia. Sin embargo, la correlación entre una mayor carga tumoral y la efectividad clínica del bloqueo inmunológico de PD-1 aún es incierta. [38]

El Premio Nobel de Medicina 2018 fue otorgado a James P Allison y Tasuku Honjo "por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa".

Terapéutica anti-PD-1

Se han desarrollado varios agentes de inmunoterapia contra el cáncer que se dirigen al receptor PD-1.

Un fármaco de este tipo de anticuerpos anti-PD-1, nivolumab (Opdivo - Bristol Myers Squibb ), produjo respuestas completas o parciales en cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma y cáncer de células renales, en un ensayo clínico con un total de 296 pacientes. [39] El cáncer de colon y páncreas no tuvo respuesta. Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) fue aprobado en Japón en julio de 2014 y por la FDA de EE. UU. en diciembre de 2014 para tratar el melanoma metastásico .

El pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, Merck), que también se dirige a los receptores PD-1, fue aprobado por la FDA en septiembre de 2014 para tratar el melanoma metastásico . El pembrolizumab se ha hecho accesible a pacientes con melanoma avanzado en el Reino Unido a través del Plan de Acceso Temprano a Medicamentos (EAMS) del Reino Unido en marzo de 2015. Se está utilizando en ensayos clínicos en los EE. UU. para el cáncer de pulmón, el linfoma y el mesotelioma. Ha tenido un éxito medido, con pocos efectos secundarios. [7] Depende del fabricante del fármaco presentar una solicitud a la FDA para la aprobación de su uso en estas enfermedades. El 2 de octubre de 2015, la FDA aprobó el pembrolizumab para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado (metastásico) cuya enfermedad ha progresado después de otros tratamientos. [40]

Toripalimab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado contra PD-1 que fue aprobado en China en 2018 y en Estados Unidos en 2023. [41] [42] [43]

Entre los fármacos en fase inicial de desarrollo que se dirigen a los receptores PD-1 ( inhibidores de puntos de control ) se encuentran pidilizumab (CT-011, Cure Tech) y BMS-936559 (Bristol Myers Squibb). Tanto atezolizumab (MPDL3280A, Roche) como avelumab ( Merck KGaA, Darmstadt, Alemania y Pfizer ) se dirigen al receptor PD-L1 similar.

Estudios en animales

VIH

Los fármacos dirigidos a PD-1 en combinación con otros receptores de puntos de control inmunitario negativos, como ( TIGIT ), pueden aumentar las respuestas inmunitarias y/o facilitar la erradicación del VIH . [44] [45] Los linfocitos T muestran una expresión elevada de PD-1 en casos de infección crónica por VIH. [46] La mayor presencia de los receptores PD-1 corresponde al agotamiento de las poblaciones de células T CD8+ citotóxicas y CD4+ auxiliares específicas del VIH que son vitales para combatir el virus. El bloqueo inmunitario de PD-1 resultó en la restauración del fenotipo inflamatorio de las células T necesario para combatir la progresión de la enfermedad. [46]

Enfermedad de Alzheimer

El bloqueo de PD-1 conduce a una reducción de las placas de amiloide-β cerebrales y mejora el rendimiento cognitivo en ratones. [47] El bloqueo inmunológico de PD-1 provocó una respuesta inmunitaria dependiente de IFN-γ que reclutó macrófagos derivados de monocitos al cerebro que luego fueron capaces de limpiar las placas de amiloide-β del tejido. Se encontró que las administraciones repetidas con anti-PD-1 eran necesarias para mantener los efectos terapéuticos del tratamiento. Las fibrillas amiloides son inmunosupresoras y este hallazgo se ha confirmado por separado al examinar los efectos de las fibrillas en enfermedades neuroinflamatorias. [48] [49] [50] PD-1 contrarresta los efectos de las fibrillas al estimular la actividad inmunológica y desencadenar una vía inmunológica que permite la reparación cerebral. [47]

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

  • De qué hablo cuando hablo del descubrimiento de PD-1 (Yasumasa Ishida)
  • PD-1_Proyecto Proyecto PD-1 - Honjo Lab
  • PD-1 プ ロ ジ ェ ク ト (en japonés) - Honjo Lab
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