Parche dérmico

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Un parche dérmico o parche cutáneo es un parche adhesivo medicinal que se coloca sobre la piel humana para administrar un medicamento a través de la piel. Esto contrasta con un parche transdérmico , que administra el medicamento a través de la piel y hacia el torrente sanguíneo .

• El parche Flector ( diclofenaco epolamina) es un parche tópico de AINE para el tratamiento del dolor agudo debido a distensiones menores, esguinces y contusiones. También se utiliza en el tratamiento del dolor y la inflamación de enfermedades crónicas que se benefician de los AINE, como la fibromialgia y la artritis .
• Los parches de lidocaína , comercializados como Lidoderm, alivian el dolor periférico del herpes zóster . Se empezaron a utilizar fuera de indicación para el dolor causado por lesiones agudas y dolor crónico, aunque con la limitación de que se debe retirar durante 12 horas, después de 12 horas de uso.
• Algunos estudios experimentales investigan el uso de parches dérmicos de cerámica para la administración local de antibióticos a parches de injerto de piel comerciales contaminados, ^[1] y parches dérmicos de antibióticos para administrar antibióticos locales a la encía después de una cirugía dental. ^[2]

En 2016, se publicó un estudio de la Universidad de Nottingham que describe la primera seda de araña sintética que es funcionalmente idéntica a la seda de araña hilada de forma natural. Utilizando el análogo de metionina no natural L-azidohomoalanina (L-Aha) y células de E-Coli modificadas genéticamente, se produjeron proteínas autoensamblables en las condiciones necesarias para crear el filamento. Estas condiciones habían sido investigadas años antes por J. Johansson y sus colaboradores que estudiaban la producción de proteínas de seda de araña. Las proteínas utilizadas en el estudio son una versión miniaturizada de los monómeros de seda que se encuentran en la naturaleza y que se comportan de la misma manera; debido a las modificaciones, pudieron expresar regiones funcionalizadas de la proteína 4RepCT, que es una proteína de seda dragline recombinante autoensamblable, derivada de la araña de tela de vivero a lo largo del eje del filamento. ^[3]

Los métodos de funcionalización de la proteína 4RepCT han tenido éxito, pero no en la forma de producir de manera confiable una funcionalización estable de la proteína en entornos biológicos que también se pueda ajustar y modificar. La fusión genética de secuencias de péptidos funcionales con genes de seda y la conjugación química de moléculas funcionales con cadenas laterales de aminoácidos son los únicos dos métodos conocidos actualmente para lograr una proteína 4RepCT funcionalizada con funcionalidad ajustable. El primer enfoque tiene la ventaja de que se minimiza la manipulación postraduccional de la seda. Desafortunadamente, la manipulación genética es un desafío debido al alto contenido de GC (guanina-citosina) del gen que conduce a errores de transcripción. Este método también limita la prevalencia de sitios de unión funcionales a un solo sitio de unión de ligando por proteína de seda 4RepCT de 25 kDa. Se pueden usar proteínas adaptadoras grandes, como anticuerpos, para mostrar más sitios de unión, pero no se considera una solución factible. Se ha demostrado que este método produce proteínas 4RepCT que tienen una mayor adhesión celular que las proteínas de espidroína naturales y tienen propiedades antimicrobianas variadas. El segundo método, la modificación química de las proteínas de seda, debería dar como resultado la unión covalente de varias copias de una amplia gama de ligandos orgánicos y organometálicos utilizando enlaces robustos o sensibles según la aplicación. El desafío con este método es que es difícil hacer que la modificación de la proteína 4RepCT sea específica del sitio. La selección del sitio específico requiere que los residuos también se modifiquen para que sean accesibles y químicamente bioortogonales al resto de la proteína de seda. Los residuos de citosina se utilizan comúnmente para este tipo de conjugación a través de una adición de Michael, pero tienden a sufrir reacciones de intercambio que los hacen inestables durante largos períodos en un entorno biológico. Estos dos métodos son bastante obsoletos, pero han sido útiles para validar el hecho de que 4RepCT se puede ajustar en las áreas importantes de adhesión celular, potencia antimicrobiana y el tipo de molécula o fármaco unido a él. ^[3]

Posteriormente, los grupos funcionales de azida se conjugaron con el extremo N-terminal de una proteína de seda dragline mediante acoplamiento EDC/NHS, lo que produjo películas conjugadas con glicopolímeros con una adhesión celular mejorada y quimeras de seda-ADN con microarquitecturas controlables. Armados con esto, los investigadores de este estudio investigaron la incorporación de 3 residuos de L-Aha en 4RepCT, produciendo . Las cadenas laterales de azida de L-Aha permiten una conjugación específica y eficiente del sitio con muchas moléculas funcionales diferentes a través de la ligadura de Staudinger con reactivos de fosfina y la cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre (I) ( CuAAC ) o la cicloadición de azida-alquino promovida por Strain ( SPAAC ) en reacciones de clic. ^[3]${\displaystyle 4RepCT^{3Aha}}$

Tanto el CuAAC como el SPAAC son reacciones de clic comunes que a menudo son intercambiables en la química de clic. Es bien sabido que el Cu(I) intracelular es citotóxico, lo que significa que el CuAAC no es tan común como las reacciones de clic del SPAAC para la investigación que conduce a aplicaciones in vivo. Los investigadores de este estudio decidieron utilizar CuAAC, a pesar del propósito de esta investigación de tener aplicaciones in vivo, por algunas razones. En primer lugar, la probabilidad de que el cobre se una a la proteína es baja debido a la presencia de solo 2 residuos de ácido glutámico y ningún residuo de histidina (dos residuos con una alta afinidad por el Cu(I)). Estos residuos están presentes en la tiorredoxina; que es el socio de fusión solubilizante conjugado con la proteína 4RepCT durante la síntesis. Sin embargo, esto no causa problemas ya que la tiorredoxina se elimina para desencadenar la reacción de autoensamblaje con trombina que da como resultado la formación de fibras. Esta eliminación de la tiorredoxina cargada de Cu(I) elimina prácticamente todo el cobre de la estructura de la seda. Los investigadores también, a través de un tampón que contiene EDTA y utilizando THPTA (que estabiliza los iones de cobre), enjuagaron las fibras, lo que resultó en una mayor eliminación de Cu(I) dejando un rastro de iones de cobre de <0,1 % en peso. En segundo lugar, CuAAC supera a SPAAC en reacciones de clic donde están presentes proteínas con un alto contenido de citosina, como 4RepCT. El proceso SPAAC, en presencia de proteínas como 4RepCT, a menudo creará "clics" en sitios fuera del objetivo, lo que dará como resultado que el ligando se conjugue con la parte incorrecta de la proteína y vuelva a la proteína esencialmente inútil. Para maximizar el número de sitios funcionales a lo largo de la fibra, se prefiere CuAAC. ^{[3] [4]}${\displaystyle 4RepCT^{3Aha}}$

Este estudio demostró la conjugación mediada por CuAAC con dos fluoróforos diferentes y el antibiótico levofloxacino, lo que muestra el potencial de las proteínas de seda de araña recombinantes funcionalizadas covalentemente como biomateriales con propiedades mejoradas. Los investigadores pudieron conjugar con éxito con fluoróforos alquinos, lo que demuestra que la proteína se puede funcionalizar a través de un grupo azida mientras se conjuga con el eje de la fibra de seda. Sus resultados mostraron no solo una fluorescencia intensa y uniforme a lo largo del eje de la fibra, sino también una fluorescencia compuesta intensa y uniforme cuando la fibra se decoró con dos fluoróforos diferentes en una proporción de 1:1. ^[3]${\displaystyle 4RepCT^{3Aha}}$${\displaystyle 4RepCT^{3Aha}}$

Para demostrar que el grupo azida funcional podía decorarse con una molécula clínicamente relevante, los investigadores intentaron decorar la fibra con éter de propargilo glicidilo (un enlazador lábil a los ácidos) y le unieron Levofloxacino (un antibiótico dirigido a grampositivos) utilizando un enlace éster entre los grupos carboxilato de epóxido respectivamente. Realizaron un ensayo de zona de inhibición con las fibras de seda funcionalizadas contra la bacteria E. Coli NCTC 12242 donde cada nivel de factor contenía medio LB. Sus resultados mostraron una funcionalización exitosa de la fibra decorada con Levofloxacino que mantuvo una persistencia antibiótica en un radio de 3,5 cm durante 120 horas y una densidad celular de ~50% de otros niveles de factor (solo medio LB, seda no funcionalizada y seda dopada con Levofloxacino) con p ≤ 0,01. Se logró una liberación sostenida máxima de Levofloxacino de la fibra de 5 días. ^[3]

La seda de araña es uno de los primeros parches dérmicos conocidos. Se utiliza principalmente para curar heridas; el adhesivo de glicoproteína que se encuentra en la seda espiral de captura, así como la estructura proteica de la propia fibra, tienen propiedades antibacterianas suaves. La seda, que actúa como un antiséptico local, redujo la tasa de sepsis y enfermedades crónicas. Las propiedades viscoelásticas de la seda y su alta resistencia a la tracción y dureza ayudaron a la cicatrización de heridas de un modo similar a la cinta quirúrgica.

A pesar de su superioridad sobre los métodos actuales de tratamiento de heridas de gran superficie (envolturas de gasa, tratamientos con vinagre de miel y antibióticos sistémicos) y de los usos populares de los parches dérmicos, la seda de araña no ha encontrado su lugar en la práctica clínica. Históricamente, la principal razón de esto es la dificultad de cultivar y cosechar la seda. A diferencia de los gusanos de seda, que tejen seda para varias condiciones fáciles de replicar, las arañas tejen seda para propósitos específicos, como atrapar presas, difíciles de replicar en condiciones de laboratorio. Además, las arañas generalmente tienden a ser caníbales, por lo que la reproducción en cantidades suficientes se vuelve difícil. La producción forzada de seda produce sedas inadecuadas. Los casos de uso propuestos más populares para aplicaciones dérmicas son:

• Parche dérmico para administración local de medicamentos
• Apósitos antibióticos locales para heridas
• Andamios de reperfusión dérmica local
• Adhesivo mucoso cutáneo para la fijación de dispositivos no adhesivos de administración local de fármacos

Las investigaciones muestran que la seda del gusano de seda no posee características antibióticas inherentes ni propiedades mecánicas que imitan la biología, y puede causar reacciones alérgicas respiratorias fatales en algunas personas. ^[5]

Un estudio de 2020 descubrió que las proteínas de seda de araña producidas de forma recombinante se autoensamblan en la interfaz líquido-aire de una solución en reposo, formando membranas permeables a las proteínas, superresistentes y ultraflexibles. El autoensamblaje no forzado crea una membrana nanofibrilar que favorece el crecimiento celular. En tres días se forma una capa confluente de células de piel humana, que sería adecuada para su administración directa a un paciente. ^[6]

Como la seda del gusano de seda es potencialmente mortal para los humanos cuando entra en contacto con la vasculatura, no existe ninguna aplicación aprobada de parche dérmico o parche similar para la seda del gusano de seda.