Pérdida de heterocigosidad
Pérdida de la copia de un gen de uno de los padres en un organismo diploide
Un ejemplo de pérdida de heterocigosidad a lo largo del tiempo, en una población con cuello de botella . Diferentes alelos pintados en diferentes colores. Una población diploide de 10 individuos, que se redujo a tres individuos repetidamente, dio como resultado que todos los individuos fueran homocigotos.

En genética , la pérdida de heterocigosidad ( LOH ) es un tipo de anomalía genética en organismos diploides en la que se pierde una copia de un gen completo y su región cromosómica circundante. [1] Dado que las células diploides tienen dos copias de sus genes, una de cada progenitor, aún queda una única copia del gen perdido cuando esto sucede, pero ya no está presente ninguna heterocigosidad (ligeras diferencias entre las versiones del gen heredado de cada progenitor).

En el cáncer

La pérdida de heterocigosidad es un fenómeno común en el desarrollo del cáncer . En un principio, se requiere un estado heterocigoto que indica la ausencia de una copia funcional del gen supresor de tumores en la región de interés. Sin embargo, muchas personas siguen sanas con dicha pérdida, porque todavía queda un gen funcional en el otro cromosoma del par de cromosomas . La copia restante del gen supresor de tumores puede inactivarse mediante una mutación puntual o mediante otros mecanismos, lo que da lugar a un evento de pérdida de heterocigosidad y no deja ningún gen supresor de tumores para proteger el cuerpo. La pérdida de heterocigosidad no implica un estado homocigoto (que requeriría la presencia de dos alelos idénticos en la célula). Los objetivos exactos de la LOH no están caracterizados para todas las pérdidas cromosómicas en el cáncer, pero algunos están muy bien mapeados. Algunos ejemplos son la pérdida de 17p13 en múltiples tipos de cáncer donde una copia del gen TP53 se inactiva, la pérdida de 13q14 en el retinoblastoma con eliminación del gen RB1 o 11p13 en el tumor de Wilms donde se pierde el gen WT1 . [2] Otros loci cromosómicos que se pierden comúnmente aún se están investigando en términos de posibles supresores de tumores ubicados en esas regiones.

Hipótesis de Knudson de los dos impactos sobre la tumorigénesis

  • Primer golpe: el primer golpe se considera clásicamente como una mutación puntual, pero generalmente surge debido a eventos epigenéticos que inactivan una copia de un gen supresor de tumores (TSG), como Rb1. En los síndromes de cáncer hereditario, los individuos nacen con el primer golpe. El individuo no desarrolla cáncer en este punto porque el alelo TSG restante en el otro locus sigue funcionando normalmente.
  • Segundo impacto: si bien se suele suponer que el segundo impacto es una deleción que da como resultado la pérdida del alelo TSG funcional restante, el mecanismo original publicado de la LOH de RB1 era la recombinación mitótica / conversión génica /LOH de copia neutra, no la deleción. Existe una diferencia fundamental entre la deleción y la CN-LOH, ya que este último mecanismo no se puede detectar mediante el recuento del número de copias de genes basado en la hibridación genómica comparativa (CGH) y requiere la genotipificación alélica. De cualquier manera, la LOH deja solo alelos no funcionales del TSG y el individuo puede desarrollar cáncer.

LOH neutral en cuanto a copias

La LOH de copia neutra se denomina así porque no se produce ningún cambio neto en el número de copias en el individuo afectado. Las posibles causas de la LOH de copia neutra incluyen la disomía uniparental adquirida (UPD) y la conversión génica. En la UPD, una persona recibe dos copias de un cromosoma, o parte de un cromosoma, de uno de los padres y ninguna copia del otro padre debido a errores en la meiosis I o la meiosis II. Esta homocigosidad adquirida podría conducir al desarrollo de cáncer si el individuo hereda un alelo no funcional de un gen supresor de tumores.

En las células tumorales, la LOH de copia neutral puede ser biológicamente equivalente al segundo hit en la hipótesis de Knudson. [3] La UPD adquirida es bastante común tanto en tumores hematológicos como sólidos, y se informa que constituye del 20 al 80% de la LOH observada en tumores humanos. [4] [5] [6] [7] La ​​determinación de cariotipos virtuales utilizando matrices basadas en SNP puede proporcionar el número de copias de todo el genoma y el estado de LOH, incluida la detección de LOH de copia neutral. La LOH de copia neutral no se puede detectar mediante arrayCGH, FISH o citogenética convencional. Las matrices basadas en SNP son preferidas para el cariotipo virtual de tumores y se pueden realizar en tejidos frescos o incluidos en parafina.

LOH de copia neutral/disomía uniparental
Matriz de SNP Cariotipo virtual de un carcinoma colorrectal (vista del genoma completo) que muestra deleciones, ganancias, amplificaciones y UPD adquirida (LOH de copia neutral).

Retinoblastoma

El ejemplo clásico de esta pérdida de genes protectores es el retinoblastoma hereditario , en el que la contribución de uno de los padres al supresor tumoral Rb1 es defectuosa. Aunque la mayoría de las células tendrán una segunda copia funcional, la pérdida aleatoria de eventos de heterocigosidad en células individuales conduce casi invariablemente al desarrollo de este cáncer de retina en el niño pequeño.

Cáncer de mama yBRCA1/2

Los genes BRCA1 y BRCA2 muestran pérdida de heterocigosidad en muestras de tumores de pacientes que tienen mutaciones de la línea germinal . [ cita requerida ] BRCA1/2 son genes que producen proteínas que regulan la vía de reparación del ADN uniéndose a Rad51 . [ cita requerida ]

Reparación por recombinación homóloga

En los cánceres de mama , ovario , páncreas y próstata , una enzima central empleada en la reparación por recombinación homóloga (HRR) del daño del ADN a menudo es defectuosa debido a LOH, que son defectos genéticos en ambas copias (en el genoma humano diploide) del gen que codifica una enzima necesaria para HRR. [8] Tal LOH en estos diferentes cánceres se encontró para los genes de reparación del ADN BRCA1 , BRCA2 , BARD1 , PALB2 , FANCC , RAD51C y RAD51D . [8] La capacidad reducida para reparar con precisión los daños del ADN por recombinación homóloga puede conducir a una reparación compensatoria inexacta, un aumento de la mutación y la progresión al cáncer.

Detección

La pérdida de heterocigosidad se puede identificar en los cánceres al observar la presencia de heterocigosidad en un locus genético en el ADN de la línea germinal de un organismo y la ausencia de heterocigosidad en ese locus en las células cancerosas. Esto se hace a menudo utilizando marcadores polimórficos , como microsatélites o polimorfismos de un solo nucleótido , para los cuales los dos progenitores aportaron diferentes alelos . El estado de LOH de todo el genoma de muestras de tejido fresco o embebidas en parafina se puede evaluar mediante cariotipo virtual utilizando matrices de SNP.

En organismos asexuales

Se ha propuesto que la LOH puede limitar la longevidad de los organismos asexuales. [9] [10] Es probable que el alelo menor en áreas heterocigotas del genoma tenga consecuencias de aptitud leves en comparación con las mutaciones de novo porque la selección ha tenido tiempo de eliminar los alelos deletéreos. Cuando la conversión genética alélica elimina el alelo mayor en estos sitios, es probable que los organismos experimenten una disminución leve en la aptitud. Debido a que la LOH es mucho más común que la mutación de novo, y debido a que las consecuencias de aptitud están más cerca de la neutralidad, este proceso debería impulsar el trinquete de Muller más rápidamente que las mutaciones de novo. Si bien este proceso ha recibido poca investigación experimental, se sabe que la principal firma de asexualidad en los genomas de metazoos parece ser la LOH de todo el genoma, una especie de efecto anti-meselson .

Véase también

Referencias

  1. ^ [Asociación de la enfermedad autoinmune esclerodermia con una respuesta inmunológica al cáncer] Christine G. Joseph et al., Science, 343:152 (10 de enero de 2014)
  2. ^ Bertino, Joseph R., ed. (2002). Enciclopedia del cáncer (2.ª ed.). San Diego, California: Academic Press. ISBN 978-0-12-227555-5.
  3. ^ Mao X, Young BD, Lu YJ. La aplicación de microarreglos de polimorfismos de un solo nucleótido en la investigación del cáncer. Curr Genomics. Junio ​​de 2007;8(4):219–28.
  4. ^ Gondek LP, Tiu R, O'Keefe CL, Sekeres MA, Theil KS, Maciejewski JP. Lesiones cromosómicas y disomía uniparental detectadas mediante matrices de SNP en SMD, SMD/SMP y leucemia mieloide aguda derivada de SMD. Blood. 1 de febrero de 2008;111(3):1534–42.
  5. ^ Beroukhim R, Lin M, Park Y, Hao K, Zhao X, Garraway LA, et al. Inferencia de pérdida de heterocigosidad a partir de tumores no apareados utilizando matrices de SNP de oligonucleótidos de alta densidad. PLoS Comput. Biol. Mayo de 2006;2(5):e41.
  6. ^ Ishikawa S, Komura D, Tsuji S, Nishimura K, Yamamoto S, Panda B, et al. Análisis de dosis alélica con microarreglos de genotipado. Biochem Biophys Res Commun. 12 de agosto de 2005;333(4):1309–14.
  7. ^ Lo KC, Bailey D, Burkhardt T, Gardina P, Turpaz Y, Cowell JK. Análisis exhaustivo de eventos de pérdida de heterocigosidad en glioblastoma utilizando matrices de mapeo de SNP de 100K y comparación con anomalías en el número de copias definidas por hibridación genómica comparativa de matrices BAC. Genes, cromosomas y cáncer. 2008 Mar;47(3):221–37.
  8. ^ ab Westphalen CB, Fine AD, André F, Ganesan S, Heinemann V, Rouleau E, Turnbull C, Garcia Palacios L, Lopez JA, Sokol ES, Mateo J. Análisis pan-cáncer de alteraciones genéticas asociadas a la reparación por recombinación homóloga y puntuación de pérdida de heterocigosidad en todo el genoma. Clin Cancer Res. 1 de abril de 2022;28(7):1412-1421. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2096. PMID 34740923; PMCID: PMC8982267
  9. ^ Tucker AE, Ackerman MA, Eads BD, Xu S, Lynch M. Información genómica poblacional sobre el origen evolutivo y el destino de la Daphnia pulex, estrictamente asexual. PNAS. 2013; 110:15740.
  10. ^ Archetti M. Recombinación y pérdida de complementación: un coste de más del doble para la partenogénesis. J Evol Biol 2004; 17(5):1084–1097.
Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Pérdida de heterocigosidad .
  • "Estudio a largo plazo de la importancia clínica de la pérdida de heterocigosidad en la leucemia linfoblástica aguda infantil" – Leucemia
  • "La pérdida de heterocigosidad identifica cambios genéticos en trastornos mieloides crónicos, incluidos trastornos mieloproliferativos, síndromes mielodisplásicos y leucemia mielomonocítica crónica" – Patología Moderna
  • "Mapeo de la pérdida de heterocigosidad en células mamarias humanas normales de portadores de BRCA1/2" – BJC
  • "Estudios de pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 12q en la poroqueratosis actínica superficial diseminada: lecciones por aprender" – Journal of Investigative Dermatology
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