Inestabilidad de microsatélites
Condición de hipermutabilidad genética
Micrografía que muestra linfocitos infiltrantes de tumor en un caso de cáncer colorrectal con evidencia de MSI-H en la inmunotinción . Tinción H&E .

La inestabilidad de microsatélites ( MSI ) es una condición de hipermutabilidad genética (predisposición a la mutación ) que resulta de una alteración en la reparación de los desajustes del ADN (MMR). La presencia de MSI representa una evidencia fenotípica de que la MMR no está funcionando normalmente.

La MMR corrige errores que ocurren espontáneamente durante la replicación del ADN , como desajustes de bases individuales o inserciones y deleciones cortas . Las proteínas involucradas en la MMR corrigen errores de la polimerasa formando un complejo que se une a la sección de ADN desajuste, extirpa el error e inserta la secuencia correcta en su lugar. [1] Las células con MMR que funciona de manera anormal no pueden corregir errores que ocurren durante la replicación del ADN y, en consecuencia, acumulan errores. Esto provoca la creación de nuevos fragmentos de microsatélites . Los ensayos basados ​​en la reacción en cadena de la polimerasa pueden revelar estos nuevos microsatélites y proporcionar evidencia de la presencia de MSI.

Los microsatélites son secuencias repetidas de ADN. Estas secuencias pueden estar formadas por unidades de 1 a 6 pares de bases de longitud que se repiten y residen adyacentes entre sí en el genoma. Aunque la longitud de los microsatélites puede variar de persona a persona y contribuye a la "huella" de ADN individual, cada individuo tiene microsatélites de una longitud determinada. El microsatélite más común en los seres humanos es una repetición de dinucleótidos de los nucleótidos C y A , que se produce decenas de miles de veces en todo el genoma. Los microsatélites también se conocen como repeticiones de secuencias simples (SSR).

Ejemplo de inestabilidad de microsatélites en un trazo de electroferograma de ADN

Estructura

La estructura de inestabilidad de microsatélites consta de nucleótidos repetidos, que suelen verse como repeticiones GT/CA. [2]

Los investigadores aún no han confirmado la definición precisa de la estructura MSI. Si bien todos los investigadores coinciden en que los microsatélites son secuencias repetidas, la longitud de las secuencias sigue siendo un interrogante. Algunas investigaciones sugieren que los MSI son secuencias cortas repetidas en tándem de ADN de uno a seis pares de bases a lo largo del genoma, mientras que otras investigaciones sugieren que el rango puede ser de dos a cinco. [3]

Aunque los investigadores no están de acuerdo en un umbral específico para el número de repeticiones en tándem que constituyen un microsatélite, hay un consenso sobre su tamaño relativo. Las secuencias más largas se denominan minisatélites , y las secuencias aún más largas se denominan sitios de ADN satélite . Algunos científicos distinguen entre las tres categorías por un número mínimo de pares de bases, y otros utilizan un número mínimo de unidades repetidas. La mayoría de las repeticiones se producen en regiones no traducidas, específicamente intrones . Sin embargo, los microsatélites que se producen en regiones codificantes a menudo inhiben la expansión de la mayoría de los eventos posteriores. Los microsatélites constituyen aproximadamente el tres por ciento del genoma humano, o más de un millón de fragmentos de ADN. La densidad de microsatélites aumenta con el tamaño del genoma y se observa el doble en los extremos de los brazos cromosómicos que en los cuerpos cromosómicos. [4]

Mecanismo

MSI fue descubierto en los años 1970 y 1980.

En un sentido amplio, la MSI resulta de la incapacidad de las proteínas de reparación de desajustes (MMR) para reparar un error de replicación del ADN. La replicación del ADN ocurre en la fase "S" del ciclo celular ; el evento defectuoso que crea una región MSI ocurre durante el segundo evento de replicación. La cadena original no sufre daños, pero la cadena hija experimenta una mutación por cambio de marco debido al deslizamiento de la ADN polimerasa. En concreto, la ADN polimerasa se desliza, creando un bucle temporal de inserción-deleción, que normalmente es reconocido por las proteínas MMR. Sin embargo, cuando las proteínas MMR no funcionan normalmente, como en el caso de la MSI, este bucle da lugar a mutaciones por cambio de marco, ya sea a través de inserciones o deleciones, lo que produce proteínas que no funcionan. [5]

La MSI es exclusiva de los polimorfismos de ADN en el sentido de que los errores de replicación varían en longitud en lugar de en secuencia. La tasa y la dirección de las mutaciones que dan lugar a MSI son los principales componentes para determinar las diferencias genéticas. Hasta la fecha, los científicos coinciden en que las tasas de mutación difieren en la posición de los loci. Cuanto mayor sea la longitud de la MSI, mayor será la tasa de mutación. [4]

Aunque la mayoría de las mutaciones de MSI son el resultado de mutaciones por cambio de marco de lectura, ocasionalmente los eventos de mutación que conducen a MSI se derivan de la hipermetilación del promotor h MLH1 (proteína MMR). La hipermetilación ocurre cuando se agrega un grupo metilo a un nucleótido de ADN, lo que resulta en el silenciamiento del gen y, por lo tanto, produce MSI. [6]

Los investigadores han demostrado que el daño oxidativo produce mutaciones por desplazamiento del marco de lectura, lo que produce MSI, pero aún no se han puesto de acuerdo sobre un mecanismo preciso. Se ha demostrado que cuanto mayor sea el estrés oxidativo sobre el sistema, mayor será la probabilidad de que se produzcan mutaciones. Además, la catalasa reduce las mutaciones, mientras que el cobre y el níquel las aumentan al aumentar la reducción de peróxidos. Algunos investigadores creen que el estrés oxidativo sobre loci específicos hace que la ADN polimerasa se detenga en esos sitios, lo que crea un entorno propicio para que se produzca el desplazamiento del ADN. [7]

Los investigadores creyeron al principio que la MSI era aleatoria, pero hay evidencia que sugiere que los objetivos de la MSI incluyen una lista creciente de genes. Algunos ejemplos incluyen el gen del receptor del factor de crecimiento transformante Beta y el gen BAX . Cada objetivo conduce a diferentes fenotipos y patologías. [8]

Se cree que los microsatélites que se forman en regiones intrónicas/no codificantes conducen a la formación de estructuras de ADN secundarias (por ejemplo, G-quadruplexes ) que pueden provocar daño al ADN y muerte celular si no se reparan. Esto se ejemplifica con la dependencia de la helicasa del síndrome de Werner en los cánceres MSI-H. [9]

Importancia clínica

La inestabilidad de microsatélites se asocia con cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer del tracto hepatobiliar, cáncer del tracto urinario, cáncer cerebral y cánceres de piel. La inestabilidad de microsatélites es más frecuente en asociaciones con cánceres de colon. Cada año, hay más de 500.000 casos de cáncer de colon en todo el mundo. Según los hallazgos de más de 7.000 pacientes estratificados para cánceres de colon con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H), inestabilidad de microsatélites baja (MSI-L) o estabilidad de microsatélites (MSS), aquellos con tumores con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) tuvieron un pronóstico más positivo en un 15 % en comparación con los tumores con inestabilidad de microsatélites baja o MSS. [10]

Los tumores colorrectales con MSI se encuentran en el colon derecho, asociados con tejido poco diferenciado, niveles altos de mucinógenos, linfocitos infiltrantes tumorales y una respuesta del huésped similar a la de Crohn. [11] [12] Los tumores MSI-H que contribuyen al cáncer colorrectal presentan menos metástasis que otros cánceres colorrectales derivados. Esto se demuestra mediante investigaciones previas que muestran que los tumores MSI-H son más representativos en los cánceres de estadio II que en los de estadio III. [3]

Los científicos han explorado la conexión de las proteínas de clasificación de proteínas vacuolares (VPS) con la MSI. Al igual que la MSI, la VPS está vinculada a los cánceres gástricos y de colon. Un estudio informa que las proteínas VPS estaban vinculadas a los cánceres MSI-H, pero no a los cánceres MSI-L, lo que restringe las VPS a los cánceres específicos de MSI-H. [13]

El estado de MSI-H plantea la posibilidad del síndrome de Lynch , pero la MSI-H también puede ocurrir en pacientes sin síndrome de Lynch y la confirmación del síndrome de Lynch requiere una prueba de ADN de la línea germinal . El síndrome de Lynch está asociado con MSI y aumenta el riesgo de cáncer de colon, endometrio, ovario, estómago, intestino delgado, tracto hepatobiliar, tracto urinario, cerebro y piel. [3]

Un estudio realizado con más de 120 pacientes con síndrome de Lynch atribuyó la reacción similar a la de Crohn (CLR) asociada con MSI a "neopéptidos específicos del tumor generados durante la carcinogénesis MSI-H". Este estudio corroboró además que la "presencia de protección inmunitaria antimetastásica en pacientes con CRC MSI-H puede explicar los hallazgos recientes de que la quimioterapia adyuvante con 5-FU no tiene efectos beneficiosos o incluso adversos en este colectivo". Los investigadores suponen que existe un papel protector de los linfocitos contra el CRC MSI-H que previene la metástasis tumoral. [14]

Los tumores MSI en el 15% de los cánceres colorrectales esporádicos son resultado de la hipermetilación del promotor del gen MLH 1, mientras que los tumores MSI en el síndrome de Lynch son causados ​​por mutaciones de la línea germinal en MLH1 , MSH2 , MSH6 y PMS2 . [3]

La MSI se ha evidenciado como causa de carcinomas sebáceos. Los carcinomas sebáceos son un subconjunto de una patología más grande, el síndrome de Muir-Torre . La MSI se expresa de forma variable en el síndrome de Muir-Torre, y se expresa con mayor frecuencia con patologías compartidas en pacientes con cáncer de colon. Además, las proteínas MMR MLH 1, MSH 2, MSH6 y PMS2 son fundamentales en el carcinoma sebáceo periocular, que se observa en el párpado en el 40 % de los carcinomas sebáceos. [15]

En mayo de 2017, la FDA aprobó un inmunoterapéutico llamado Keytruda ( pembrolizumab ) ( inhibidor de PD-1 ) para pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o con deficiencia en la reparación de desajustes (dMMR) que hayan progresado después de un tratamiento previo. Esta indicación es independiente de la evaluación de la expresión de PD-L1 , el tipo de tejido y la ubicación del tumor. [16]

Diagnóstico de inestabilidad de microsatélites

La MSI es un buen marcador para detectar el síndrome de Lynch y determinar un pronóstico para los tratamientos del cáncer. En 1996, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) organizó un taller internacional sobre el síndrome de Lynch, que condujo al desarrollo de las “Directrices Bethesda” y los loci para las pruebas de MSI. Durante este primer taller, el NCI acordó cinco marcadores microsatélites necesarios para determinar la presencia de MSI: dos mononucleótidos, BAT25 y BAT26, y tres repeticiones de dinucleótidos, D2S123, D5S346 y D17S250. Los tumores MSI-H son el resultado de una MSI de más del 30% de loci MSI inestables (>2 o más de los 5 loci). Los tumores MSI-L son el resultado de menos del 30% de biomarcadores MSI inestables. Los tumores MSI-L se clasifican como tumores de etiologías alternativas. Varios estudios demuestran que los pacientes con MSI-H responden mejor a la cirugía sola, en lugar de quimioterapia y cirugía, evitando así que los pacientes experimenten quimioterapia innecesariamente. [3]

Detección de inestabilidad de microsatélites mediante PCR en tiempo real

Seis años después, durante el segundo taller organizado por el NCI para revisar el síndrome de Lynch en 2002, se revisaron las pautas de Bethesda (publicadas más tarde en 2004 [17] ) que recomendaban nuevos criterios para las pruebas de MSI. Específicamente, identificaron los cinco loci de mononucleótidos como superiores a la mezcla de loci de mono y dinucleótidos porque los loci de dinucleótidos podrían parecer desplazados, cuando en realidad no lo estaban, lo que aumentaba la posibilidad de un resultado falso positivo en la prueba de MSI-H.

El primer kit disponible comercialmente fue proporcionado por Promega Corporation , Madison, Wisconsin, llamado Sistema de análisis de inestabilidad de microsatélites 1.2 (RUO). Desde entonces, el Promega MSI RUO ha sido ampliamente adoptado desde 2004, con más de 120 publicaciones revisadas por pares que citan su posición mundial como el estándar de oro para determinar el estado de inestabilidad de microsatélites del tejido canceroso.

Recientemente, se han introducido con éxito en el mercado kits de detección de MSI basados ​​en PCR en tiempo real [18] . El formato de tubo cerrado de un solo paso, la alta precisión y sensibilidad de los productos basados ​​en PCR en tiempo real sin ningún análisis adicional después de la amplificación por PCR en comparación con los métodos tradicionales (PCR seguida de análisis de fragmentos) se han considerado como ventajas críticas.

La inteligencia artificial también se ha utilizado para predecir la MSI a partir de la apariencia de los tumores bajo el microscopio. [12] [19] La patología digital se puede someter a técnicas de aprendizaje automático y se pueden hacer predicciones sobre la MSI sin ninguna prueba molecular. [12] Estos métodos aún no han mostrado resultados suficientes para incorporarlos en la atención clínica.

Los mecanismos directos e indirectos contribuyen a la resistencia a la quimioterapia. Los mecanismos directos incluyen vías que metabolizan el fármaco, mientras que los mecanismos indirectos incluyen vías que responden al tratamiento de quimioterapia. La vía de reparación del ADN del NER desempeña un papel importante en la reversión del daño celular causado por agentes quimioterapéuticos como el 5-FU. [20]

Letalidad sintética de WRN

Se ha demostrado que los cánceres MSI-H dependen de la helicasa del síndrome de Werner (WRN) para reparar las estructuras secundarias del ADN que se forman por los microsatélites TA expandidos. [9] Debido a esta hipótesis terapéutica dirigida, la inhibición de WRN se ha convertido en un área de alto interés para el tratamiento de las neoplasias malignas MSI-H. [21] Dos inhibidores de WRN primeros en su clase, HRO791 (un inhibidor alostérico, Novartis ) y VVD-133214 (un inhibidor covalente, Vividion Therapeutics y Roche ) se encuentran actualmente en ensayos clínicos. [22] [23] Ambos inhibidores inducen la degradación de WRN a través de mecanismos similares. [24]

Descubrimientos desde 2010

En mayo de 2017, la FDA aprobó un inmunoterapéutico llamado Keytruda ( pembrolizumab ) ( inhibidor de PD-1 ) para pacientes con tumores sólidos irresecables o metastásicos con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o con deficiencia en la reparación de desajustes (dMMR) que hayan progresado después de un tratamiento previo. Esta indicación es independiente de la evaluación de la expresión de PD-L1 , el tipo de tejido y la ubicación del tumor. [16]

Los investigadores han descubierto otra alteración de microsatélites, denominada alteraciones elevadas de microsatélites en repeticiones de tetranucleótidos seleccionadas (EMAST). Sin embargo, EMAST es única en el sentido de que no se deriva de MMR y se asocia comúnmente con mutaciones de TP53 . [5]

La EMAST se observa en una variedad de cánceres, incluidos los de pulmón, cabeza y cuello, colorrectal, piel, tracto urinario y órganos reproductivos. Los sitios de órganos externos tienen más potencial para EMAST. Algunos investigadores creen que EMAST puede ser una consecuencia de mutagénesis. Los márgenes positivos de EMAST en márgenes de cáncer que de otro modo serían negativos sugieren una recaída de la enfermedad en los pacientes. [25]

Referencias

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