Unión neuromuscular
Unión entre el axón de una neurona motora y una fibra muscular

Unión neuromuscular
En la unión neuromuscular, la fibra nerviosa es capaz de transmitir una señal a la fibra muscular liberando ACh (y otras sustancias), provocando la contracción muscular.
Vista esquemática de una unión neuromuscular
Detalles
Identificadores
latínsinapsis neuromuscular; unión neuromuscular
MallaD009469
ElH2.00.06.1.02001
FMA61803
Terminología anatómica
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Una unión neuromuscular (o unión mioneural ) es una sinapsis química entre una neurona motora y una fibra muscular . [1]

Permite que la neurona motora transmita una señal a la fibra muscular, provocando la contracción muscular . [2]

Los músculos requieren inervación para funcionar, e incluso solo para mantener el tono muscular , evitando la atrofia . En el sistema neuromuscular , los nervios del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico están conectados y trabajan juntos con los músculos. [3] La transmisión sináptica en la unión neuromuscular comienza cuando un potencial de acción alcanza la terminal presináptica de una neurona motora , que activa los canales de calcio dependientes del voltaje para permitir que los iones de calcio ingresen a la neurona. Los iones de calcio se unen a las proteínas sensoras ( sinaptotagminas ) en las vesículas sinápticas, lo que desencadena la fusión de las vesículas con la membrana celular y la posterior liberación del neurotransmisor de la neurona motora a la hendidura sináptica . En los vertebrados , las neuronas motoras liberan acetilcolina (ACh), un neurotransmisor de molécula pequeña, que se difunde a través de la hendidura sináptica y se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) en la membrana celular de la fibra muscular, también conocida como sarcolema . Los nAChR son receptores ionotrópicos , lo que significa que funcionan como canales iónicos regulados por ligando . La unión de la ACh al receptor puede despolarizar la fibra muscular, lo que provoca una cascada que finalmente da como resultado la contracción muscular.

Las enfermedades de la unión neuromuscular pueden ser de origen genético y autoinmune . Los trastornos genéticos, como el síndrome miasténico congénito , pueden surgir de proteínas estructurales mutadas que componen la unión neuromuscular, mientras que las enfermedades autoinmunes, como la miastenia gravis , ocurren cuando se producen anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina en el sarcolema.

Estructura y función

Transmisión cuántica

En la unión neuromuscular , los axones motores presinápticos terminan a 30 nanómetros de la membrana celular o sarcolema de una fibra muscular. El sarcolema en la unión tiene invaginaciones llamadas pliegues postjuncionales, que aumentan su área de superficie orientada hacia la hendidura sináptica. [4] Estos pliegues postjuncionales forman la placa terminal motora, que está tachonada con receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) a una densidad de 10.000 receptores/μm 2 . [5] Los axones presinápticos terminan en protuberancias llamadas botones terminales (o terminales presinápticas) que se proyectan hacia los pliegues postjuncionales del sarcolema. En la rana, cada terminal nerviosa motora contiene alrededor de 300.000 vesículas , con un diámetro promedio de 0,05 micrómetros. Las vesículas contienen acetilcolina. Algunas de estas vesículas se agrupan en grupos de cincuenta, ubicadas en zonas activas cercanas a la membrana nerviosa. Las zonas activas están separadas por aproximadamente 1 micrómetro. La hendidura de 30 nanómetros entre la terminación nerviosa y la placa terminal contiene una red de acetilcolinesterasa (AChE) a una densidad de 2600 moléculas de enzima/μm 2 , sostenida en su lugar por las proteínas estructurales distrofina y rapsina . También está presente la proteína receptora tirosina quinasa MuSK , una proteína de señalización involucrada en el desarrollo de la unión neuromuscular, que también se mantiene en su lugar por la rapsina. [4]

Aproximadamente una vez por segundo, en una unión en reposo, una de las vesículas sinápticas se fusiona aleatoriamente con la membrana celular de la neurona presináptica en un proceso mediado por las proteínas SNARE . La fusión da como resultado el vaciado del contenido de la vesícula de 7000 a 10 000 moléculas de acetilcolina en la hendidura sináptica , un proceso conocido como exocitosis . [6] En consecuencia, la exocitosis libera acetilcolina en paquetes que se denominan cuantos. El cuanto de acetilcolina se difunde a través de la red de acetilcolinesterasa, donde la alta concentración del transmisor local ocupa todos los sitios de unión de la enzima en su camino. La acetilcolina que llega a la placa terminal activa ~2000 receptores de acetilcolina, abriendo sus canales iónicos que permiten que los iones de sodio se muevan hacia la placa terminal produciendo una despolarización de ~0,5 mV conocida como potencial de placa terminal en miniatura (MEPP). Cuando la acetilcolina se libera de los receptores, la acetilcolinesterasa ha destruido su ACh unida, lo que demora alrededor de ~0,16 ms, y por lo tanto está disponible para destruir la ACh liberada de los receptores. [ cita requerida ]

Cuando se estimula el nervio motor, hay un retraso de solo 0,5 a 0,8 ms entre la llegada del impulso nervioso a las terminales del nervio motor y la primera respuesta de la placa terminal [7] La ​​llegada del potencial de acción del nervio motor a la terminal de la neurona presináptica abre canales de calcio dependientes de voltaje y los iones Ca 2+ fluyen desde el líquido extracelular hacia el citosol de la neurona presináptica . Esta afluencia de Ca 2+ hace que varios cientos de vesículas que contienen neurotransmisores se fusionen con la membrana celular de la neurona presináptica a través de proteínas SNARE para liberar sus cuantos de acetilcolina por exocitosis. La despolarización de la placa terminal por la acetilcolina liberada se denomina potencial de placa terminal (EPP). El EPP se logra cuando la ACh se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) en la placa terminal motora y provoca una afluencia de iones de sodio. Esta afluencia de iones de sodio genera la EPP (despolarización) y desencadena un potencial de acción que viaja a lo largo del sarcolema y hacia la fibra muscular a través de los túbulos T (túbulos transversales) por medio de canales de sodio dependientes de voltaje. [8] La conducción de potenciales de acción a lo largo de los túbulos T estimula la apertura de canales de Ca2 + dependientes de voltaje que están acoplados mecánicamente a canales de liberación de Ca2 + en el retículo sarcoplásmico. [9] El Ca2 + luego se difunde fuera del retículo sarcoplásmico a las miofibrillas para poder estimular la contracción. El potencial de placa terminal es, por lo tanto, responsable de establecer un potencial de acción en la fibra muscular que desencadena la contracción muscular. La transmisión del nervio al músculo es tan rápida porque cada quantum de acetilcolina llega a la placa terminal en concentraciones milimolares, lo suficientemente altas como para combinarse con un receptor con una afinidad baja, que luego libera rápidamente el transmisor unido. [ cita requerida ]

Receptores de acetilcolina

  1. Receptor vinculado a canal iónico
  2. Iones
  3. Ligando (como la acetilcolina )
Cuando los ligandos se unen al receptor, la porción del canal iónico del receptor se abre, permitiendo que los iones pasen a través de la membrana celular .

La acetilcolina es un neurotransmisor sintetizado a partir de la colina dietética y acetil-CoA (ACoA), y está involucrado en la estimulación del tejido muscular en vertebrados , así como en algunos animales invertebrados . En vertebrados, el subtipo de receptor de acetilcolina que se encuentra en la unión neuromuscular de los músculos esqueléticos es el receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), que es un canal iónico controlado por ligando . Cada subunidad de este receptor tiene un "bucle cis" característico, que se compone de un residuo de cisteína seguido de 13 residuos de aminoácidos y otro residuo de cisteína. Los dos residuos de cisteína forman un enlace disulfuro que da como resultado el receptor "bucle cis" que es capaz de unirse a la acetilcolina y otros ligandos. Estos receptores de bucle cis se encuentran solo en eucariotas , pero los procariotas poseen receptores de ACh con propiedades similares. [5] No todas las especies utilizan una unión neuromuscular colinérgica ; Por ejemplo, los cangrejos de río y las moscas de la fruta tienen una unión neuromuscular glutamatérgica . [4]

Los AChR en la unión neuromuscular esquelética forman heteropentámeros compuestos por dos subunidades α, una β, una ɛ y una δ. [10] Cuando un único ligando de ACh se une a una de las subunidades α del receptor de ACh, induce un cambio conformacional en la interfaz con la segunda subunidad α del AChR. Este cambio conformacional da como resultado una mayor afinidad de la segunda subunidad α por un segundo ligando de ACh. Por lo tanto, los AChR muestran una curva de disociación sigmoidea debido a esta unión cooperativa . [5] La presencia de la estructura intermedia inactiva del receptor con un ligando de unión única mantiene la ACh en la sinapsis que, de lo contrario, podría perderse por hidrólisis o difusión de la colinesterasa . La persistencia de estos ligandos de ACh en la sinapsis puede causar una respuesta postsináptica prolongada. [11]

Desarrollo

El desarrollo de la unión neuromuscular requiere señalización tanto de la terminal de la neurona motora como de la región central de la célula muscular. Durante el desarrollo, las células musculares producen receptores de acetilcolina (AChR) y los expresan en las regiones centrales en un proceso llamado prepatterning. Se cree que la agrina , un proteoglicano de heparina , y la quinasa MuSK ayudan a estabilizar la acumulación de AChR en las regiones centrales del miocito. MuSK es una tirosina quinasa receptora , lo que significa que induce la señalización celular uniendo moléculas de fosfato a regiones propias como tirosinas y a otros objetivos en el citoplasma . [12] Tras la activación por su ligando agrina, MuSK envía señales a través de dos proteínas llamadas " Dok-7 " y " rapsyn ", para inducir la "agrupación" de los receptores de acetilcolina. [13] La liberación de ACh por las neuronas motoras en desarrollo produce potenciales postsinápticos en la célula muscular que refuerzan positivamente la localización y estabilización de la unión neuromuscular en desarrollo. [14]

Estos hallazgos se demostraron en parte mediante estudios de " knockout " en ratones. En ratones deficientes en agrina o MuSK, la unión neuromuscular no se forma. Además, los ratones deficientes en Dok-7 no formaron grupos de receptores de acetilcolina ni sinapsis neuromusculares. [15]

El desarrollo de las uniones neuromusculares se estudia principalmente en organismos modelo, como los roedores. Además, en 2015 se creó in vitro una unión neuromuscular totalmente humana utilizando células madre embrionarias humanas y células madre musculares somáticas. [16] En este modelo, las neuronas motoras presinápticas se activan mediante optogenética y, en respuesta, las fibras musculares conectadas sinápticamente se contraen ante la estimulación lumínica.

Métodos de investigación

José del Castillo y Bernard Katz utilizaron la ionoforesis para determinar la ubicación y densidad de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) en la unión neuromuscular. Con esta técnica, se colocó un microelectrodo dentro de la placa motora terminal de la fibra muscular, y una micropipeta llena de acetilcolina (ACh) se colocó directamente frente a la placa terminal en la hendidura sináptica. Se aplicó un voltaje positivo a la punta de la micropipeta, lo que provocó que se liberara una ráfaga de moléculas de ACh con carga positiva desde la pipeta. Estos ligandos fluyeron hacia el espacio que representa la hendidura sináptica y se unieron a los AChR. El microelectrodo intracelular monitoreó la amplitud de la despolarización de la placa motora terminal en respuesta a la unión de ACh a los receptores nicotínicos (ionotrópicos). Katz y del Castillo demostraron que la amplitud de la despolarización ( potencial postsináptico excitatorio ) dependía de la proximidad de la micropipeta que liberaba los iones ACh a la placa motora terminal. Cuanto más lejos estaba la micropipeta de la placa motora terminal, menor era la despolarización en la fibra muscular. Esto permitió a los investigadores determinar que los receptores nicotínicos se localizaban en la placa motora terminal en alta densidad. [4] [5]

Las toxinas también se utilizan para determinar la ubicación de los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular. La α-bungarotoxina es una toxina que se encuentra en la especie de serpiente Bungarus multicinctus y que actúa como antagonista de la acetilcolina y se une a los receptores de acetilcolina de forma irreversible. Al acoplar enzimas analizables como la peroxidasa de rábano picante (HRP) o proteínas fluorescentes como la proteína fluorescente verde (GFP) a la α-bungarotoxina, se pueden visualizar y cuantificar los receptores de acetilcolina. [4]

Toxinas que afectan la unión neuromuscular

Gases nerviosos

Los gases nerviosos se unen a la AChE y la fosforilan, desactivándola de manera efectiva. La acumulación de ACh dentro de la hendidura sináptica hace que las células musculares se contraigan permanentemente, lo que conduce a complicaciones graves, como parálisis y muerte, a los pocos minutos de exposición.

Toxina botulínica inyectada en el rostro humano

Toxina botulínica

La toxina botulínica (también conocida como neurotoxina botulínica y comercializada bajo el nombre comercial Botox) inhibe la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular al interferir con las proteínas SNARE. [4] Esta toxina atraviesa la terminal nerviosa a través del proceso de endocitosis y posteriormente escinde las proteínas SNARE, impidiendo que las vesículas de ACh se fusionen con la membrana intracelular. Esto induce una parálisis flácida transitoria y una denervación química localizada en el músculo estriado que ha afectado. La inhibición de la liberación de ACh no se establece hasta aproximadamente dos semanas después de que se realiza la inyección. Tres meses después de que se produce la inhibición, la actividad neuronal comienza a recuperar la función parcial, y seis meses después, se recupera la función neuronal completa. [17]

Toxina del tétano

La toxina del tétanos, también conocida como tetanospasmina , es una potente neurotoxina producida por Clostridium tetani y causa la enfermedad del tétanos. Se ha medido que la LD50 de esta toxina es de aproximadamente 1 ng/kg, lo que la convierte en la segunda toxina más letal del mundo, después de la toxina botulínica D. Funciona de manera muy similar a la neurotoxina botulínica al unirse y endocitarse en la terminal nerviosa presináptica e interferir con las proteínas SNARE. Se diferencia de la neurotoxina botulínica en algunos aspectos, el más evidente es su estado final, en el que la tetanospasmina causa parálisis espástica , a diferencia de la parálisis flácida que se demuestra con la neurotoxina botulínica.

Latrotoxin

La latrotoxina (α-Latrotoxina) presente en el veneno de las arañas viudas también afecta la unión neuromuscular al provocar la liberación de acetilcolina de la célula presináptica. Los mecanismos de acción incluyen la unión a los receptores de la célula presináptica, lo que activa la vía IP3/DAG , la liberación de calcio de los depósitos intracelulares y la formación de poros, lo que da lugar a la entrada directa de iones de calcio. Ambos mecanismos provocan un aumento del calcio en la célula presináptica, lo que a su vez conduce a la liberación de vesículas sinápticas de acetilcolina. La latrotoxina provoca dolor, contracción muscular y, si no se trata, puede provocar parálisis y muerte.

Veneno de serpiente

Los venenos de serpiente actúan como toxinas en la unión neuromuscular y pueden inducir debilidad y parálisis . Los venenos pueden actuar como neurotoxinas tanto presinápticas como postsinápticas. [18]

Las neurotoxinas presinápticas, comúnmente conocidas como β-neurotoxinas, afectan las regiones presinápticas de la unión neuromuscular. La mayoría de estas neurotoxinas actúan inhibiendo la liberación de neurotransmisores, como la acetilcolina, en la sinapsis entre neuronas. Sin embargo, también se sabe que algunas de estas toxinas mejoran la liberación de neurotransmisores. Las que inhiben la liberación de neurotransmisores crean un bloqueo neuromuscular que impide que las moléculas de señalización lleguen a sus receptores objetivo postsinápticos. Al hacerlo, la víctima de estas mordeduras de serpiente sufre una profunda debilidad. Estas neurotoxinas no responden bien a los antivenenos. Después de una hora de inoculación de estas toxinas, incluidas la notexina y la taipoxina , muchas de las terminales nerviosas afectadas muestran signos de daño físico irreversible, dejándolas desprovistas de vesículas sinápticas . [18]

Las neurotoxinas postsinápticas, también conocidas como α-neurotoxinas, actúan de forma opuesta a las neurotoxinas presinápticas al unirse a los receptores postsinápticos de acetilcolina. Esto impide la interacción entre la acetilcolina liberada por la terminal presináptica y los receptores de la célula postsináptica. En efecto, se impide la apertura de los canales de sodio asociados a estos receptores de acetilcolina, lo que da lugar a un bloqueo neuromuscular, similar a los efectos observados debido a las neurotoxinas presinápticas. Esto provoca parálisis en los músculos implicados en las uniones afectadas. A diferencia de las neurotoxinas presinápticas, las toxinas postsinápticas se ven afectadas más fácilmente por los antivenenos, que aceleran la disociación de la toxina de los receptores, lo que en última instancia provoca una reversión de la parálisis. Estas neurotoxinas ayudan experimental y cualitativamente en el estudio de la densidad y recambio del receptor de acetilcolina , así como en estudios que observan la dirección de los anticuerpos hacia los receptores de acetilcolina afectados en pacientes diagnosticados con miastenia gravis . [18]

Enfermedades

Cualquier trastorno que comprometa la transmisión sináptica entre una neurona motora y una célula muscular se clasifica bajo el término general de enfermedades neuromusculares . Estos trastornos pueden ser hereditarios o adquiridos y pueden variar en su gravedad y mortalidad. En general, la mayoría de estos trastornos tienden a ser causados ​​por mutaciones o trastornos autoinmunes. Los trastornos autoinmunes, en el caso de las enfermedades neuromusculares, tienden a estar mediados por el humor , por células B , y dan lugar a un anticuerpo creado incorrectamente contra una neurona motora o proteína de fibra muscular que interfiere con la transmisión o señalización sináptica.

Autoinmune

Miastenia grave

La miastenia gravis es un trastorno autoinmune en el que el cuerpo produce anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AchR) (en el 80 % de los casos) o contra la cinasa específica del músculo postsináptica (MuSK) (en el 0-10 % de los casos). En la miastenia gravis seronegativa, la proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad es atacada por la IgG1 , que actúa como un inhibidor competitivo de su ligando, evitando que el ligando se una a su receptor. No se sabe si la miastenia gravis seronegativa responderá a las terapias estándar. [19]

MG neonatal

La MG neonatal es un trastorno autoinmune que afecta a 1 de cada 8 niños nacidos de madres a las que se les ha diagnosticado miastenia gravis (MG). La MG puede transmitirse de la madre al feto por el movimiento de los anticuerpos AChR a través de la placenta . Los signos de esta enfermedad al nacer incluyen debilidad, que responde a los medicamentos anticolinesterásicos, así como acinesia fetal o falta de movimiento fetal. Esta forma de la enfermedad es transitoria y dura unos tres meses. Sin embargo, en algunos casos, la MG neonatal puede provocar otros efectos sobre la salud, como artrogriposis e incluso muerte fetal. Se cree que estas afecciones se inician cuando los anticuerpos AChR maternos se dirigen al AChR fetal y pueden durar hasta la semana 33 de gestación , cuando la subunidad γ del AChR es reemplazada por la subunidad ε. [20] [21]

Síndrome miasténico de Lambert-Eaton

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es un trastorno autoinmune que afecta la porción presináptica de la unión neuromuscular. Esta rara enfermedad puede estar marcada por una tríada única de síntomas: debilidad muscular proximal, disfunción autonómica y arreflexia. [22] La debilidad muscular proximal es un producto de autoanticuerpos patógenos dirigidos contra los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo P/Q, lo que a su vez conduce a una reducción de la liberación de acetilcolina de las terminales nerviosas motoras en la célula presináptica. Los ejemplos de disfunción autonómica causada por LEMS incluyen disfunción eréctil en hombres, estreñimiento y, más comúnmente, boca seca . Disfunciones menos comunes incluyen ojos secos y transpiración alterada . La arreflexia es una afección en la que se reducen los reflejos tendinosos y puede desaparecer temporalmente después de un período de ejercicio. [23]

Entre el 50 y el 60 % de los pacientes a los que se les diagnostica LEMS también presentan un tumor asociado , que suele ser un carcinoma pulmonar de células pequeñas (CPCP). Este tipo de tumor también expresa canales de calcio dependientes de voltaje . [23] A menudo, el LEMS también se presenta junto con miastenia gravis. [22]

El tratamiento para el LEMS consiste en utilizar 3,4-diaminopiridina como primera medida, que sirve para aumentar el potencial de acción muscular compuesto, así como la fuerza muscular, al alargar el tiempo que los canales de calcio dependientes del voltaje permanecen abiertos después de bloquear los canales de potasio dependientes del voltaje. En los EE. UU., el tratamiento con 3,4-diaminopiridina para pacientes con LEMS que reúnen los requisitos está disponible sin costo en virtud de un programa de acceso ampliado. [24] [25] El tratamiento adicional incluye el uso de prednisona y azatioprina en caso de que la 3,4-diaminopiridina no ayude en el tratamiento. [23]

Neuromiotonía

La neuromiotonía (NMT), también conocida como síndrome de Isaac, es diferente a muchas otras enfermedades que se presentan en la unión neuromuscular. En lugar de causar debilidad muscular, la NMT conduce a la hiperexcitación de los nervios motores. La NMT causa esta hiperexcitación al producir despolarizaciones más prolongadas mediante la regulación negativa de los canales de potasio dependientes del voltaje , lo que provoca una mayor liberación de neurotransmisores y una activación repetitiva. Este aumento en la tasa de activación conduce a una transmisión más activa y, como resultado, a una mayor actividad muscular en el individuo afectado. También se cree que la NMT es de origen autoinmune debido a sus asociaciones con síntomas autoinmunes en el individuo afectado. [20]

Genético

Síndromes miasténicos congénitos

Los síndromes miasténicos congénitos (SMC) son muy similares a la MG y al LEMS en sus funciones, pero la principal diferencia entre el SMC y esas enfermedades es que el SMC es de origen genético. Específicamente, estos síndromes son enfermedades que se producen debido a mutaciones, típicamente recesivas , en 1 de al menos 10 genes que afectan a las proteínas presinápticas, sinápticas y postsinápticas en la unión neuromuscular. Tales mutaciones generalmente surgen en la subunidad ε del AChR, [20] afectando así la cinética y la expresión del propio receptor. Las sustituciones o deleciones de un solo nucleótido pueden causar la pérdida de función en la subunidad. Otras mutaciones , como las que afectan a la acetilcolinesterasa y la acetiltransferasa , también pueden causar la expresión del SMC, y esta última se asocia específicamente con la apnea episódica . [26] Estos síndromes pueden presentarse en diferentes momentos de la vida de un individuo. Pueden surgir durante la fase fetal, causando acinesia fetal , o en el período perinatal, durante el cual pueden observarse ciertas afecciones, como artrogriposis , ptosis, hipotonía , oftalmoplejía y dificultades para alimentarse o respirar. También podrían activarse durante la adolescencia o la edad adulta, provocando que el individuo desarrolle el síndrome del canal lento. [20]

El tratamiento para subtipos particulares de CMS (CMS postsináptico de canal rápido) [27] [28] es similar al tratamiento para otros trastornos neuromusculares. La 3,4-diaminopiridina , el tratamiento de primera línea para LEMS, está en desarrollo como fármaco huérfano para CMS [29] en los EE. UU. y está disponible para pacientes elegibles bajo un programa de acceso ampliado sin costo. [24] [25]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

  • Imagen de histología: 21501lca – Sistema de aprendizaje de histología en la Universidad de Boston
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