Mutación del gen HFE H63D
Mutación causante de enfermedades humanas
EFE

El HFE H63D es un polimorfismo de un solo nucleótido en el gen HFE (c.187C>G, rs1799945), que resulta en la sustitución de una histidina por un ácido aspártico en la posición del aminoácido 63 de la proteína HFE (p.His63Asp). HFE participa en la regulación de la absorción de hierro. [1] [2] [3]

La variante homocigótica H63D puede ser ocasionalmente la causa de la hemocromatosis . También se asocia con la aparición de otras afecciones como hipotransferrinemia , [4] [5] disfunción hepática , [6] [7] problemas óseos y articulares, diabetes mellitus , enfermedades cardíacas , desequilibrios hormonales , porfiria cutánea tardía (PCT), infertilidad , accidente cerebrovascular, [8] daños neurodegenerativos y cerebrales , [9] algunos cánceres , enfermedad arterial periférica y venosa. [10] [11]

Impactos generales en la salud

El riesgo principal asociado con la mutación H63D es el daño cerebral, ya que la acumulación de hierro puede causar oxidación dentro de las células afectadas, lo que en última instancia conduce a la muerte celular y la cicatrización del tejido cerebral. [12] [13] Otra posible consecuencia son los niveles anormales de proteínas tau y alfa-sinucleína , que desempeñan un papel en enfermedades como el Alzheimer , [14] la demencia con cuerpos de Lewy y el Parkinson ; [15] [16] [17] [18] los pacientes homocigotos para la mutación H63D muestran un mayor riesgo de signos tempranos de deterioro cognitivo y aparición más temprana de demencias en comparación con los individuos con genotipos normales o heterocigotos. [ cita requerida ] Un estudio en 2020 predijo que la variante H63D puede ser un factor de riesgo para la esclerosis lateral amiotrófica incidental en una población china Han . [19] Algunas personas con la variante homocigótica H63D pueden mostrar signos de enfermedad cardíaca, miocardiopatías y alteraciones en los canales de calcio en particular. [20] [21] La variante homocigótica H63D es un indicador del trastorno del metabolismo del hierro hemocromatosis, que puede aumentar el riesgo de desarrollar hígado graso . [22] En pacientes con hígado cirrótico , la mutación puede aumentar la tasa de cáncer de hígado . [6] [23] [24]

Síndrome H63D

El síndrome H63D es un fenotipo clínico muy raro basado en una mutación homocigótica del gen HFE . Esta mutación se asocia con diversos problemas de salud, sin embargo, el síndrome H63D es la única expresión específica conocida de una mutación homocigótica HFE-H63D hasta la fecha. La mutación homocigótica HFE-H63D es la causa de la hemocromatosis clásica y tratable en solo el 6,7% de sus portadores. [25] El síndrome H63D es una entidad independiente y la incidencia en portadores homocigotos de la mutación H63D es de aproximadamente el 10%. [26]

Mecanismo patológico

Por lo general, las pruebas de laboratorio muestran una saturación de transferrina excesiva y estática basada en una deficiencia relativa de transferrina . El valor de transferrina es bajo estático pre y posprandial . Por lo tanto, el cuerpo no responde a la suplementación nutritiva de hierro proporcionando más transferrina. Esto permite que el hierro libre de tipo no unido a transferrina (NTBI, reserva de hierro lábil) pueda ingresar a varios tejidos parenquimatosos y desencadenar cambios degenerativos allí por cascadas de oxidación . La sobrecarga de hierro afecta principalmente a las células nerviosas de la sustancia negra y los ganglios basales . Aquí, se produce una degeneración lentamente progresiva . Además, muchos pacientes con síndrome H63D experimentan una activación inespecífica del sistema inmunológico innato, que puede conducir adicionalmente a reacciones autoinmunes pasivas de aparición espontánea de tipo y gravedad variables.

Síntomas del síndrome H63D

  • Disfunción motora variable, que posiblemente incluya síntomas de Parkinson en etapas avanzadas del proceso.
  • Inestabilidad postural análoga a la enfermedad de Parkinson.
  • Narcolepsia , a menudo con cataplejía , cuando ya se ha producido una manifestación de daño cerebral degenerativo e irreversible.
  • Disfunciones cognitivas: A menudo muy graves y de naturaleza principalmente obsesiva, compatibles con disfunción de los ganglios basales. A menudo se las reconoce erróneamente, sobre todo en la fase temprana de la enfermedad, en el sentido de un diagnóstico erróneo de "sufrimiento psíquico". Por ello, si los trastornos del pensamiento están en primer plano, el diagnóstico a tiempo suele retrasarse.
  • Trastornos de tics : tics variables similares al síndrome de Tourette que ocurren con un curso fuertemente fluctuante.
  • Hipercinesias , a veces con autolesiones.
  • Alteración del sueño REM con riesgo de autolesión.
  • Demencia de gravedad variable, desde deterioro cognitivo leve hasta demencia completa, la mayoría compatible con demencia por cuerpos de Lewy . Se producen cambios clínicamente relevantes en el 30% al 60% de los pacientes con H63D, según el estudio. La variabilidad se debe a procedimientos de medición no estandarizados y valores de corte, especialmente en el deterioro cognitivo leve.
  • Deterioro cognitivo : Este aspecto a menudo queda enmascarado por reservas de rendimiento a lo largo del tiempo (meses o años), especialmente en pacientes previamente cognitivamente fuertes, pero puede conducir a fallas significativas en el funcionamiento diario y ocupacional bajo una entrada de contenido sensorial y complejo alta.
  • Disminución de los coeficientes intelectuales a pesar de un rendimiento selectivo conservado en áreas que pueden delinearse relativamente bien mediante diagnóstico.
  • Alteración de las funciones ejecutivas con conservación de la memoria a largo plazo. La aparición o empeoramiento de la narcolepsia con disminución de la sintomatología de los tics es indicativa de un daño progresivo del tejido cerebral, principalmente en la región de la sustancia negra .
  • Daño y disfunción cardíaca, especialmente defectos de conducción y arritmias , que ocasionalmente progresan a insuficiencia cardíaca.
  • Daño hepático (incluso al principio de la enfermedad, a menudo una esteatosis inexplicable ).
  • Episodios excesivos de la parte innata del sistema inmune con reacciones autoinmunes muy variables, incluyendo períodos de disminución de la defensa del sistema inmune adaptativo.
  • Fibrosis en varios sistemas orgánicos, incluida la piel .
  • Alteración de la motilidad en el sistema digestivo, generalmente estreñimiento , con menor frecuencia hinchazón .
  • Atrofia testicular, disfunción eréctil y degeneración del tejido del pene (encogimiento del cuerpo del pene) en pacientes varones, a veces con signos degenerativos inespecíficos en la ecografía, como calcificaciones.
  • Síntomas cutáneos de naturaleza variable (incluyendo impétigo , prurito , hiperreactividad, hidradenitis supurativa , etc.).
  • Raramente: afectación renal , enfermedades oculares debidas a procesos oxidativos inducidos por NTBI, pérdida auditiva , etc.
  • Más adelante en el curso, con la sustancia negra ya estructuralmente alterada: incontinencia de urgencia en todas sus manifestaciones.
  • Eosinofilia crónica con posible daño estructural al corazón. [27]
  • Trastornos de la función suprarrenal y de otros órganos endocrinos debidos a procesos inflamatorios relacionados con la oxidación con daño orgánico funcional o estructural causado por procesos de infiltración en la región de la corteza suprarrenal . ( insuficiencia suprarrenal primaria ). [28] [29] Posteriormente, hay una disfunción clínicamente relevante del eje HPA , así como la síntesis de adrenalina en la médula suprarrenal con excesos erráticos de adrenalina. [30] Debido a la variedad de síntomas, el síndrome generalmente se diagnostica relativamente tarde, especialmente si no se obtienen todos los parámetros relevantes del metabolismo del hierro mediante diagnóstico de laboratorio.

Laboratorio

La constelación típica de hallazgos es indicativa: los pacientes muestran un nivel de transferrina postprandial que no responde y es demasiado bajo y estático ( hipotransferrinemia ) con una saturación de transferrina alta (generalmente > 55 %) y un valor de ferritina bajo . Son obligatorias varias pruebas debido a las fluctuaciones inducidas fisiológicamente. A veces se encuentran eosinofilia y basofilia persistentes leves en paralelo.

Imágenes

En la ecografía transcraneal, la sustancia negra se presenta como hiperecogénica en la enfermedad de Parkinson , pero los síntomas no necesariamente son idénticos. Con raras excepciones, la resonancia magnética no muestra nada destacable. La gammagrafía (DAT) también puede ser anormal. Debido a la exposición a la radiación y a los avances en el campo de la ecografía, las DAT ahora se utilizan principalmente solo en el contexto de ensayos clínicos para esta afección.

Patohistología

Hay depósitos de hierro libre en el cerebro y otros tejidos. El hierro NTBI no se puede teñir en histología (p. ej., con la tinción azul de Berlín). Esta es una fuente común de error o motivo de falsos negativos .

Terapias

Actualmente (2023) no se dispone de ningún tratamiento causal para el síndrome H63D. El hierro libre no unido a las proteínas no se puede eliminar del cuerpo mediante flebotomía y procedimientos relacionados. En cambio, el paciente simplemente sufriría una caída adicional en su nivel de ferritina, que ya suele ser bajo. En consecuencia, la diálisis y los quelantes de hierro también son ineficaces y es más probable que provoquen efectos secundarios letales que mejoren el cuadro clínico. [31] Se pueden utilizar varios medicamentos para aliviar algunos síntomas, algunos de ellos en uso fuera de etiqueta . Además, son útiles los dispositivos de asistencia médica como ortesis , cascos , andadores o sillas de ruedas . [32]

Impacto en el rendimiento deportivo en individuos sanos

Un estudio de 2020 reveló que la variante homocigótica H63D (así como la heterocigótica) es significativamente mayor en atletas de resistencia de élite en comparación con controles étnicamente emparejados en las poblaciones rusa y japonesa, y está asociada con un VO2máx alto en atletas masculinos. [33]

Referencias

  1. ^ Olynyk JK, Trinder D, Ramm GA, Britton RS, Bacon BR (septiembre de 2008). "Hemocromatosis hereditaria en la era posterior a la HFE". Hepatología . 48 (3): 991–1001. doi :10.1002/hep.22507. PMC  2548289 . PMID  18752323.
  2. ^ "Hemocromatosis: causas". Mayo Foundation for Medical Education and Research (MFMER) .
  3. ^ den Dunnen JT, Dalgleish R, Maglott DR, Hart RK, Greenblatt MS, McGowan-Jordan J, Roux AF, Smith T, Antonarakis SE, Taschner PE (junio de 2016). "Recomendaciones del HGVS para la descripción de variantes de secuencia: actualización de 2016". Human Mutation . 37 (6): 564–9. doi : 10.1002/humu.22981 . hdl : 11343/291098 . PMID  26931183.
  4. ^ Fujii H, Takagaki N, Yoh T, et al. (2008). "Hepatitis inducida por suplementos sin receta con hiperferritinemia y mutación (H63D) en el gen HFE". Investigación en hepatología . 38 (3): 319–23. doi :10.1111/j.1872-034X.2007.00266.x. PMID  17944940. S2CID  30008466.
  5. ^ Castiella A, Urreta I, Zapata E, et al. (2019). "El genotipo H63/H63D y el alelo H63D se asocian en pacientes con hiperferritinemia al desarrollo del síndrome metabólico". Eur. J. Intern. Med. (Carta al editor). 72 : 106–107. doi :10.1016/j.ejim.2019.11.021. PMID  31796245. S2CID  208623301.
  6. ^ ab Raszeja-Wyszomirska J, Kurzawski G, Zawada I, et al. (2010). "Mutaciones del gen HFE en pacientes con enfermedad hepática alcohólica. Un estudio prospectivo del noroeste de Polonia". Archivos Polacos de Medicina Interna . 120 (4): 127–31. doi : 10.20452/pamw.905 . PMID  20424537.
  7. ^ Valenti L, Fracanzani AL, Bugianesi E, et al. (2010). "Genotipo HFE, acumulación de hierro parenquimal y fibrosis hepática en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico". Gastroenterología . 138 (3): 905–12. doi :10.1053/j.gastro.2009.11.013. hdl : 2318/85426 . PMID  19931264. S2CID  13091615.
  8. ^ Ellervik C, Tybjaerg-Hansen A, Appleyard M, et al. (2007). "Genotipos de hemocromatosis hereditaria y riesgo de accidente cerebrovascular isquémico". Neurología . 68 (13): 1025–31. doi :10.1212/01.wnl.0000257814.77115.d6. PMID  17389307. S2CID  43908712.
  9. ^ Liu Y, Lee SY, Neely E, et al. (2011). "La proteína HFE H63D mutante está asociada con estrés prolongado del retículo endoplasmático y mayor vulnerabilidad neuronal". J. Biol. Chem. 286 (15): 13161–70. doi : 10.1074/jbc.M110.170944 . PMC 3075663 . PMID  21349849.  
  10. ^ Mitchell RM, Lee SY, Simmons Z, et al. (2011). "Los polimorfismos de HFE afectan la regulación celular del glutamato". Neurobiol. Aging . 32 (6): 1114–23. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2009.05.016. PMID  19560233. S2CID  22440350.
  11. ^ "H63D - La otra mutación" (PDF) . Instituto de Trastornos del Hierro nanogramos . 2010. Archivado desde el original (PDF) el 2018-10-24 . Consultado el 2019-12-22 .
  12. ^ Nandar W, Connor JR (2011). "Las variantes del gen HFE afectan el hierro en el cerebro". J. Nutr. 141 (4): 729S–739S. doi : 10.3945/jn.110.130351 . PMID  21346098.
  13. ^ Hall EC 2nd, Lee SY, Simmons Z, et al. (2010). "La fosforilación de la prolil-peptidil isomerasa, Pin1, se ve comprometida en asociación con la expresión del alelo polimórfico HFE, H63D" (PDF) . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de las enfermedades . 1802 (4): 389–95. doi :10.1016/j.bbadis.2010.01.004. PMID  20060900. S2CID  46729333.
  14. ^ Bartzokis G, Lu PH, Tishler TA, et al. (2010). "Variantes prevalentes del gen del metabolismo del hierro asociadas con un aumento de la ferritina cerebral en hombres mayores sanos". J. Alzheimer's Dis. 20 (1): 333–41. doi : 10.3233/JAD-2010-1368 . PMC 3119253 . PMID  20164577.  
  15. ^ Guerreiro RJ, Bras JM, Santana I, et al. (2006). "Asociación de mutaciones comunes de HFE con la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo leve en una cohorte portuguesa". BMC Neurology . 6 (24): 24. doi : 10.1186/1471-2377-6-24 . PMC 1534050 . PMID  16824219. 
  16. ^ Dekker MC, Giesbergen PC, Njajou OT, et al. (2003). "Mutaciones en el gen de la hemocromatosis (HFE), enfermedad de Parkinson y parkinsonismo". Neurosci. Lett. 348 (2): 117–9. doi :10.1016/S0304-3940(03)00713-4. PMID  12902032. S2CID  32076298.
  17. ^ Borie C, Gasparini F, Verpillat P, et al. (2002). "Estudio de asociación entre polimorfismos de genes relacionados con el hierro y la enfermedad de Parkinson". J. Neurol. 249 (7): 801–4. doi :10.1007/s00415-002-0704-6. PMID  12140659. S2CID  22293375.
  18. ^ Akbas N, Hochstrasser H, Deplazes J, et al. (2006). "Detección de mutaciones del gen HFE en pacientes con enfermedad de Parkinson con hiperecogenicidad de la sustancia negra". Neurosci. Lett. 407 (1): 16–9. doi :10.1016/j.neulet.2006.07.070. PMID  16935420. S2CID  45492253.
  19. ^ Zhang QQ, Jiang H, Li CY, Liu YL, Tian XY (septiembre de 2020). "El genotipo H63D CG de HFE se asocia con un mayor riesgo de esclerosis lateral amiotrófica esporádica en una sola población". Journal of Integrative Neuroscience . 19 (3): 495–499. doi : 10.31083/j.jin.2020.03.131 . PMID  33070529.
  20. ^ Adams PC, Pankow JS, Barton JC, et al. (2009). "La homocigosidad HFE C282Y se asocia con un menor colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad: el estudio de detección de hemocromatosis y sobrecarga de hierro". Circ. Cardiovasc. Genet. 2 (1): 34–7. doi : 10.1161/CIRCGENETICS.108.813089 . PMID  20031565.
  21. ^ Franchini M (2006). "Sobrecarga de hierro hereditaria: actualización sobre fisiopatología, diagnóstico y tratamiento". Am. J. Hematol. 81 (3): 202–9. doi : 10.1002/ajh.20493 . PMID  16493621.
  22. ^ Castiella A, Zapata E, Zubiaurre L, et al. (2015). "Impacto de las mutaciones H63D, resonancia magnética y síndrome metabólico en pacientes ambulatorios derivados por ferritina sérica elevada en el País Vasco". Anales de Hepatología . 14 (3): 333–9. doi : 10.1016/S1665-2681(19)31272-4 . PMID  25864213.
  23. ^ Jin F, Qu L, Shen X (2010). "Asociación entre las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE con el carcinoma hepatocelular en poblaciones europeas: un metaanálisis". J. Exp. Clin . Cancer Res. 29 (1): 18. doi : 10.1186/1756-9966-29-18 . PMC 2845109. PMID  20196837.  
  24. ^ Machado MV, Ravasco P, Martins A, et al. (2009). "Homeostasis del hierro y mutaciones H63D en alcohólicos con y sin enfermedad hepática". Revista Mundial de Gastroenterología . 15 (1): 106–11. doi : 10.3748/wjg.15.106 . PMC 2653287 . PMID  19115475. 
  25. ^ Kelley et al La sobrecarga de hierro es rara en pacientes homocigotos para la mutación H63D Can J Gastroenterol Hepatol 2014
  26. ^ Preimpresión: Incidencia de un síndrome H63D clínicamente relevante en portadores de una mutación homocigótica del gen HFE H63D, consultado el 09/05/2022
  27. ^ Séguéla et al Enfermedad cardíaca eosinofílica: aspectos moleculares, clínicos y de imagen Arch Cardiovasc Dis 2015
  28. ^ Banaszkiewicz et al. Trastornos endocrinos en pacientes con hemocromatosis hereditaria European Journal of Translational and Clinical Medicine, 2018
  29. ^ Charmandari et al. Insuficiencia suprarrenal The Lancet 2014
  30. ^ Lazar, M., Seideman D., Schuster G., Diamandis, C. (2022). Endocrinología: los pacientes que padecen el síndrome H63D tienen un alto riesgo de desarrollar anomalías endocrinas clínicamente relevantes que afectan a las glándulas suprarrenales, así como a los ejes HPA y SAM. https://doi.org/10.5281/zenodo.7269988
  31. ^ [Wirkstoff aktuell - Eine Information der KBV im Rahmen des § 73 (8) SBG V in Zusammenarbeit mit der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: Deferasirox (Exjade)], Ausgabe 5-2008 (en alemán] p)
  32. ^ Seideman et al. Preimpresión: Estrategias de protección contra lesiones para pacientes con síndrome H63D que sufren cataplejía 2021
  33. ^ Semenova EA, Miyamoto-Mikami E, Akimov EB, Al-Khelaifi F, Murakami H, Zempo H, Kostryukova ES, Kulemin NA, Larin AK, Borisov OV, Miyachi M, Popov DV, Boulygina EA, Takaragawa M, Kumagai H, Naito H, Pushkarev VP, Dyatlov DA, Lekontsev EV, Pushkareva YE, Andryushchenko LB, Elrayess MA, Generozov EV, Fuku N, Ahmetov II (marzo de 2020). "La asociación del polimorfismo H63D del gen HFE con el estado de atleta de resistencia y la capacidad aeróbica: hallazgos novedosos y un metanálisis". Revista europea de fisiología aplicada . 120 (3): 665–673. doi :10.1007/s00421-020-04306-8. Número de modelo : PMID 31970519  . 

Fuentes externas

  • "H63D - La otra mutación" (PDF) . Instituto de Trastornos del Hierro. Nanogramos . 2010.
  • Nandar W, Connor JR (2011). "Las variantes del gen HFE afectan el hierro en el cerebro". The Journal of Nutrition . 141 (4): 729S–739S. doi : 10.3945/jn.110.130351 . PMID  21346098.
  • Adams P, Brissot P, Powell LW (2000). "Conferencia de consenso internacional de la EASL sobre hemocromatosis". Revista de hepatología . 33 (3): 496–504. doi :10.1016/S0168-8278(01)80875-8. PMID  11020008.
  • Bridle K, Cheung TK, Murphy T, et al. (2006). "La hepcidina se regula a la baja en la lesión hepática alcohólica: implicaciones para la patogénesis de la enfermedad hepática alcohólica". Alcoholismo: investigación clínica y experimental . 30 (1): 106–12. doi : 10.1111/j.1530-0277.2006.00002.x . PMID  16433737.
  • Las variantes del gen HFE de Nandar y Connor afectan el hierro en el cerebro The Journal of Nutrition 2011.
  • Adams et al. Conferencia de consenso internacional de la EASL sobre hemocromatosis. Revista de hepatología 2000
  • Liu et al. La proteína mutante HFE H63D está asociada con un estrés prolongado del retículo endoplásmico y una mayor vulnerabilidad neuronal. J Biol Chem. 2011
  • Preimpresión de Diamandis et al.: Síndrome H63D: guía de referencia rápida Authorea, 2021
  • Papadopoulos et al. Prevalencia de la narcolepsia en pacientes con síndrome H63D Sys Rev Pharm 2021
  • Consorcio Internacional de Investigación del Síndrome H63D, LCG Greece Research, Universidad Judía de Colorado, Asociación de Pacientes H63D de la Dra. Marianne Kaufmann, Luzia Healthcare neV, Adams, Jacob y Diamandis, Carolina. (2022). El síndrome H63D pasó a llamarse síndrome de Oslo (6.2). Zenodo.
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Mutación_del_gen_HFE_H63D&oldid=1253541940"