MS1 (droga)
Medicamento experimental

MS1 (droga)
Datos clínicos
Clase de droga Modulador alostérico positivo del receptor μ-opioide
Identificadores
  • 2-[bencil-(4-bromofenil)sulfonilamino]- N -(3-cloro-4-metoxifenil)acetamida
Identificador de centro de PubChem
  • 1362709
Araña química
  • 1140853
Datos químicos y físicos
FórmulaC22H20BrClN2O4S​​​​​​​​​​
Masa molar523,83  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • COC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)CN(CC2=CC=CC=C2)S(=O)(=O)C3=CC=C(C=C3)Br)Cl
  • InChI=1S/C22H20BrClN2O4S/c1-30-21-12-9-18(13-20(21)24)25-22(27)15-26(14-16-5-3-2-4-6-16)31(28,29)19-10-7-17(23)8-11-19/h2-13H,14-15H2,1H3,(H,25,27)
  • Clave:XILIAVXVRWSRNU-UHFFFAOYSA-N

MS1 es un modulador alostérico positivo (PAM) del receptor opioide μ (MOR). [1] [2] [3] [4] Se desarrolló a partir de la modificación estructural del PAM MOR anterior BMS‐986122 . [4]

Se ha descubierto que el fármaco aumenta la afinidad del agonista MOR levometadona (( R )-metadona) por el MOR en 7 veces in vitro y potencia la activación del MOR por levometadona en 4 veces en un ensayo de proteína G. [2] [1] [4] Sin embargo, MS1 muestra una fuerte dependencia de la sonda y, aunque potencia los agonistas MOR levometadona y morfina , no tuvo efecto sobre la afinidad o potencia de los agonistas MOR DAMGO o endomorfina-1 . [ 2] [1] [4] MS1 muestra una preferencia por el reclutamiento de β-arrestina sobre la activación de la proteína G con la exposición a endomorfina-1. [3] [4] Se informa que las acciones del fármaco son similares a las de BMS-986122, aunque no está claro si sus mecanismos de acción son los mismos. [3] [4] La MS1 muestra efectos analgésicos potenciados con opioides en animales. [2] [3] [5] Tampoco empeoró los síntomas de abstinencia de opioides , la depresión respiratoria o la tolerancia a los analgésicos . [2] [3] [5]

La MS1 y otros activadores atípicos de MOR son de interés potencial en el desarrollo de nuevos analgésicos opioides con efectos adversos reducidos y potencial de mal uso . [3] [6] [7] [8] Se ha descubierto que la MS1 penetra la barrera hematoencefálica en animales. [3] El potencial de los PAM de MOR relacionados BMS-986121 y BMS-986122 como fármacos farmacéuticos se ha visto restringido debido a su compleja síntesis química . [3] [9] [4] La MS1 tiene una síntesis mucho más simple en comparación y, por lo tanto, se ha considerado que ha superado esta limitación. [3] [9] [4]

La MS1 se describió por primera vez en la literatura científica en 2015. [4] Se han desarrollado otros PAM MOR relacionados con la MS1, como Comp5. [10] [5] [4]

Referencias

  1. ^ abc Livingston KE, Traynor JR (julio de 2018). "Alosteria en receptores opioides: modulación con ligandos de moléculas pequeñas". Br J Pharmacol . 175 (14): 2846–2856. doi :10.1111/bph.13823. PMC  6016636 . PMID  28419415.
  2. ^ abcde Hovah ME, Holzgrabe U (mayo de 2024). "Ligandos bivalentes y bitópicos de los receptores opioides: perspectivas de un enfoque dual". Med Res Rev . doi :10.1002/med.22050. PMID  38751227.
  3. ^ abcdefghi Pagare PP, Flammia R, Zhang Y (enero de 2024). "Revisión de la IUPHAR: progreso reciente en el desarrollo de moduladores del receptor opioide Mu para tratar los trastornos por consumo de opioides". Pharmacol Res . 199 : 107023. doi : 10.1016/j.phrs.2023.107023 . PMID  38081336.
  4. ^ abcdefghij Bisignano P, Burford NT, Shang Y, Marlow B, Livingston KE, Fenton AM, et al. (septiembre de 2015). "Descubrimiento basado en ligando de un nuevo andamiaje para la modulación alostérica del receptor μ-opioide". J Chem Inf Model . 55 (9): 1836–43. doi :10.1021/acs.jcim.5b00388. PMC 4703110 . PMID  26347990. 
  5. ^ abc Pryce KD, Kang HJ, Sakloth F, Liu Y, Khan S, Toth K, et al. (septiembre de 2021). "Una prometedora serie química de moduladores alostéricos positivos del receptor μ-opioide que mejoran la eficacia antinociceptiva de los opioides pero no sus efectos adversos". Neurofarmacología . 195 : 108673. doi :10.1016/j.neuropharm.2021.108673. PMC 8410669 . PMID  34153316. 
  6. ^ Yuan Y, Xu T, Huang Y, Shi J (agosto de 2024). "Estrategias para desarrollar agonistas del receptor opioide μ con efectos adversos reducidos". Bioorg Chem . 149 : 107507. doi :10.1016/j.bioorg.2024.107507. PMID  38850778.
  7. ^ Lambert DG (junio de 2023). "Opioides y receptores opioides; comprensión de los mecanismos farmacológicos como clave para los avances terapéuticos y la mitigación de la crisis del uso indebido". BJA Open . 6 : 100141. doi :10.1016/j.bjao.2023.100141. PMC 10430815 . PMID  37588171. 
  8. ^ Varga BR, Streicher JM, Majumdar S (abril de 2023). "Estrategias para el uso de analgésicos opioides más seguros: una revisión de objetivos antiguos y futuros". Br J Pharmacol . 180 (7): 975–993. doi :10.1111/bph.15760. PMC 9133275 . PMID  34826881. 
  9. ^ ab Remesic M, Hruby VJ, Porreca F, Lee YS (junio de 2017). "Avances recientes en el campo de los moduladores alostéricos para receptores opioides para terapias futuras". ACS Chemical Neuroscience . 8 (6): 1147–1158. doi :10.1021/acschemneuro.7b00090. PMC 5689070 . PMID  28368571. 
  10. ^ González AM, Jubete AG (abril de 2024). "Dualismo, modulación alostérica y señalización sesgada de los receptores opioides: potencial terapéutico futuro". Rev Esp Anestesiol Reanim (ed. inglesa) . 71 (4): 298–303. doi :10.1016/j.redare.2022.06.009. PMID  37683976.
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