Modelos de ratón con síndrome de Down

Los modelos de ratón se han utilizado con frecuencia para estudiar el síndrome de Down debido a la estrecha similitud de los genomas de ratones y humanos y a la prevalencia del uso de ratones en la investigación de laboratorio.

Fondo

La trisomía 21, una copia adicional del cromosoma 21 , es responsable de causar el síndrome de Down, y el cromosoma 16 del ratón se parece mucho al cromosoma 21 humano. [1] En 1979, la trisomía del cromosoma 16 del ratón (Ts16) mostró inicialmente potencial para ser un organismo modelo para el síndrome de Down humano. [2] Sin embargo, los embriones Ts16 rara vez sobreviven hasta el nacimiento, lo que los hace incapaces de servir como modelo para el comportamiento y el desarrollo posnatal. [3] Esta disimilitud en la supervivencia entre especies surge de la presencia de genes en el cromosoma 16 del ratón que no están presentes en el cromosoma 21 humano, lo que introduce desequilibrios adicionales en la dosis de genes . Debido a esta desventaja, se han utilizado modelos de ratón más específicos.

Ts65Dn

Modelo

El modelo de ratón Ts65Dn se introdujo por primera vez en 1993 [4] y se parece más específicamente a la trisomía 21 humana que al modelo Ts16. En Ts65Dn, las células poseen una copia adicional de un segmento de genes en el cromosoma 16, así como un segmento de genes en el cromosoma 17. A partir de este modelo, se producen varios fenotipos del síndrome de Down, incluidas anomalías conductuales y defectos cognitivos . [5]

Daño del ADN

Las células madre musculares del ratón Ts65Dn acumulan daño en el ADN . [6] Estas células también sobreexpresan una enzima desubiquitinante de histonas , Usp16 , que regula la respuesta al daño del ADN. [6] Estas disfunciones de las células madre musculares pueden perjudicar la regeneración muscular y contribuir a las patologías del síndrome de Down .

Los ratones T65Dn tienen una cantidad significativamente reducida de células madre hematopoyéticas (HSC) junto con un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno por parte de las HSC en comparación con las células euploides de sus compañeros de camada de tipo salvaje. [7] Las roturas espontáneas de doble cadena de ADN aumentan significativamente en las HSC de ratones Ts65Dn, y esto se correlaciona con una actividad clonogénica de las HSC significativamente reducida en comparación con los controles. [8] Las HSC de ratones Ts65DN también son menos competentes en la reparación de roturas de doble cadena de ADN que las células de ratones de tipo salvaje. Estas observaciones sugieren que una copia adicional de genes en el cromosoma 21 puede perjudicar selectivamente la capacidad de las HSC para reparar roturas de doble cadena, y este deterioro puede contribuir a las anomalías hematológicas y neoplasias malignas asociadas al síndrome de Down . [8]

Recomendaciones

Este modelo fue estudiado para comprender la base neurológica de su deterioro mental . Se encontró que exhibía inhibición en el giro dentado , y que los antagonistas de GABA A pudieron resolver parte de este deterioro. [9] Se encontró que estos ratones experimentaban un retraso en el desarrollo, exhibían comportamientos inusuales similares al retraso humano y eventualmente presentaban hipertrofia astrocítica y otras formas de neurodegeneración . [10] También contenían sinapsis neuronales anormalmente grandes y otros cambios estructurales. [11]

Dp(16)1Yu

Modelo

El modelo Dp(16)1Yu (también conocido como Dp(16)1Yey) contiene una duplicación parcial del cromosoma 16 del ratón (MMU16). A diferencia del modelo Ts65Dn, Dp(16)1Yu contiene una duplicación de solo las partes del cromosoma 16 que son homólogas al cromosoma 21 humano. Esto hace que el modelo Dp(16)1Yu sea una representación genéticamente más precisa del síndrome de Down. Este modelo presenta una serie de síntomas, que incluyen una mayor tasa de defectos cardíacos y déficits de aprendizaje y memoria que son comparables a los síntomas observados en el síndrome de Down. Estos ratones también muestran una mayor tasa de defectos congénitos en el páncreas (ver páncreas anular ) y malrotación intestinal .

Recomendaciones

  1. Farmacoterapia para el deterioro cognitivo en un modelo murino de síndrome de Down.
  2. Anormalidades del desarrollo y neurodegeneración relacionada con la edad en un modelo de ratón con síndrome de Down.
  3. Anormalidades estructurales sinápticas en el modelo de ratón Ts65Dn del síndrome de Down.

Ts1Cje

Modelo

El modelo de ratón Ts1Cje del síndrome de Down fue desarrollado en la Universidad de California, San Francisco en 1997. Este modelo tiene una triplicación parcial de MMU 16 que es más pequeña que la región triplicada en el modelo Ts65Dn. La triplicación de Ts1Cje contiene lo que se ha identificado como la región crítica del síndrome de Down, una región involucrada en todas las formas de SD. Los ratones Ts1Cje tienen tres copias de la porción distal de MMU16 de los genes Sod1 a Mx1 . Sin embargo, el gen Sod1 no tiene tres copias activas. [12]

Recomendaciones

  1. Tanto los ratones Ts1Cje hembras como los machos son fértiles.
  2. A diferencia de los ratones Ts65Dn, los ratones Ts1Cje muestran más déficits en el aprendizaje espacial que en el no espacial.
  3. Los ratones Ts1Cje no muestran el declive relacionado con la edad en las neuronas BFCN típico de los ratones Ts65Dn. [12]
  4. La expresión de los genes de la vía de señalización Jak-STAT se ha caracterizado a lo largo del desarrollo en ratones Ts1Cje. [13]

Referencias

  1. ^ Reeves RH, Irving NG, Moran TH, Wohn A, Kitt C, Sisodia SS, et al. (octubre de 1995). "Un modelo de ratón para el síndrome de Down exhibe déficits de aprendizaje y comportamiento". Nature Genetics . 11 (2): 177–84. doi :10.1038/ng1095-177. PMID  7550346. S2CID  24966761.
  2. ^ Patterson D, Costa AC (febrero de 2005). "Síndrome de Down y genética: un caso de historias vinculadas". Nature Reviews. Genética . 6 (2): 137–47. doi :10.1038/nrg1525. PMID  15640809. S2CID  39792702.
  3. ^ Rueda N, Flórez J, Martínez-Cué C (2012-05-22). "Modelos murinos de síndrome de Down como herramienta para desentrañar las causas de las discapacidades mentales". Plasticidad neuronal . 2012 : 584071. doi : 10.1155/2012/584071 . PMC 3364589. PMID  22685678 . 
  4. ^ T, Davisson, M; C, Schmidt; H, Reeves, R; G, Irving, N; C, Akeson, E; S, Harris, B; T, Bronson, R (1 de enero de 1993). "Trisomía segmentaria como modelo murino para el síndrome de Down". Investigación de la facultad 1990-1999 . 384 : 117-133. PMID  8115398.{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  5. ^ Rueda N, Flórez J, Martínez-Cué C (2012-05-22). "Modelos murinos de síndrome de Down como herramienta para desentrañar las causas de las discapacidades mentales". Plasticidad neuronal . 2012 : 584071. doi : 10.1155/2012/584071 . PMC 3364589. PMID  22685678 . 
  6. ^ ab Pawlikowski B, Betta ND, Elston T, Williams DA, Olwin BB (marzo de 2018). "La disfunción de las células madre musculares afecta la regeneración muscular en un modelo murino de síndrome de Down". Scientific Reports . 8 (1): 4309. Bibcode :2018NatSR...8.4309P. doi :10.1038/s41598-018-22342-5. PMC 5844921 . PMID  29523805. 
  7. ^ Lorenzo LP, Shatynski KE, Clark S, Yarowsky PJ, Williams MS (agosto de 2013). "Desarrollo defectuoso de progenitores tímicos y respuestas de células T maduras en un modelo de ratón para el síndrome de Down". Inmunología . 139 (4): 447–58. doi :10.1111/imm.12092. PMC 3719062 . PMID  23432468. 
  8. ^ ab Wang Y, Chang J, Shao L, Feng W, Luo Y, Chow M, et al. (junio de 2016). "Las células madre hematopoyéticas de ratones Ts65Dn son deficientes en la reparación de roturas de doble cadena de ADN". Radiation Research . 185 (6): 630–7. Bibcode :2016RadR..185..630W. doi :10.1667/RR14407.1. PMC 4943077 . PMID  27243896. 
  9. ^ Fernandez F, Morishita W, Zuniga E, Nguyen J, Blank M, Malenka RC, Garner CC (abril de 2007). "Farmacoterapia para el deterioro cognitivo en un modelo murino de síndrome de Down". Nature Neuroscience . 10 (4): 411–3. doi :10.1038/nn1860. PMID  17322876. S2CID  29468421.
  10. ^ Holtzman DM , Santucci D, Kilbridge J, Chua-Couzens J, Fontana DJ, Daniels SE, et al. (noviembre de 1996). "Anormalidades del desarrollo y neurodegeneración relacionada con la edad en un modelo de ratón de síndrome de Down". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (23): 13333–8. Bibcode :1996PNAS...9313333H. doi : 10.1073 /pnas.93.23.13333 . JSTOR  40794. PMC 24093. PMID  8917591. 
  11. ^ Belichenko PV, Masliah E, Kleschevnikov AM, Villar AJ, Epstein CJ, Salehi A, Mobley WC (diciembre de 2004). "Anormalidades estructurales sinápticas en el modelo de ratón Ts65Dn de síndrome de Down". The Journal of Comparative Neurology . 480 (3): 281–98. doi :10.1002/cne.20337. PMID  15515178. S2CID  23205964.
  12. ^ ab Sago H, Carlson EJ, Smith DJ, Kilbridge J, Rubin EM, Mobley WC, et al. (mayo de 1998). "Ts1Cje, un modelo de ratón con trisomía parcial 16 para el síndrome de Down, exhibe anormalidades de aprendizaje y comportamiento". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (11): 6256–61. Bibcode :1998PNAS...95.6256S. doi : 10.1073/pnas.95.11.6256 . PMC 27649 . PMID  9600952. 
  13. ^ Lee HC, Md Yusof HH, Leong MP, Zainal Abidin S, Seth EA, Hewitt CA, et al. (septiembre de 2019). "Perfiles de expresión de genes y proteínas de la vía de señalización JAK-STAT en el cerebro en desarrollo del modelo de ratón con síndrome de Down Ts1Cje". The International Journal of Neuroscience . 129 (9): 871–881. doi :10.1080/00207454.2019.1580280. PMID  30775947. S2CID  73478915.
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