David M. Holtzman
Medical researcher
David M. Holtzman
Nacido31 de julio de 1961
San Luis, Misuri, Estados Unidos
Alma máterUniversidad Northwestern
Universidad de California, San Francisco
Conocido porMecanismos subyacentes a la neurodegeneración, incluido el papel de la apoE, beta amiloide, tau y TREM2 en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer
PremiosPremio académico Paul Beeson Physician Faculty Scholar, Premio Potamkin para la investigación de la enfermedad de Alzheimer, Premio MetLife para la enfermedad de Alzheimer, miembro electo de la AAAS, miembro de la Academia Nacional de Medicina
Carrera científica
CamposNeurociencia
InstitucionesFacultad de Medicina de la Universidad de Washington

David M. Holtzman es un médico y científico estadounidense conocido por su trabajo de exploración de los mecanismos biológicos que subyacen a la neurodegeneración , con especial atención a la enfermedad de Alzheimer . Holtzman es exdirector del Departamento de Neurología, director científico del Centro Hope para Trastornos Neurológicos y director asociado del Centro Knight de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri . El laboratorio de Holtzman es conocido por examinar cómo la apoE4 contribuye a la enfermedad de Alzheimer, así como también cómo el sueño modula la beta amiloide en el cerebro. Su trabajo también ha examinado las contribuciones de la microglia a la patología de la EA.

Vida temprana y educación

Holtzman nació en St. Louis, Missouri . [1] Holtzman cursó una licenciatura combinada de seis años y un título en medicina en la Universidad Northwestern en Evanston, Illinois . Obtuvo su licenciatura en Ciencias en Educación Médica en 1983 y su título en Medicina en 1985. [1]

Después de completar su doctorado, Holtzman realizó una residencia en Neurología en la Universidad de California, San Francisco (UCSF) de 1985 a 1989. [2] Después de su residencia, completó su investigación postdoctoral bajo la tutoría de William C. Mobley en la UCSF de 1989 a 1994. [2] Su investigación postdoctoral se centró en el desarrollo de modelos de ratón de accidente cerebrovascular neonatal y neurodegeneración, así como en dilucidar el papel que desempeñan las neurotrofinas en la modulación de la actividad neuronal. [3] [4]

Carrera e investigación

En 1994, Holtzman se convirtió en profesor asistente en la Universidad de Washington en St. Louis. En 2002, Holtzman fue promovido a Profesor Asociado de Neurología, y en 2003, fue promovido a Profesor Titular en los Departamentos de Neurología y Biología del Desarrollo en la Universidad de Washington. [5] En 2003, también se convirtió en Presidente del Departamento de Neurología, y en 2015 se convirtió en Director Científico del Centro Hope para Trastornos Neurológicos. [5]

Holtzman es actualmente profesor de Neurología, director científico del Centro Hope para Trastornos Neurológicos y director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Knight en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. Renunció a su puesto como jefe de departamento en 2021. [6]   El Laboratorio Holtzman se dedica a explorar los mecanismos biológicos que subyacen a la neurodegeneración. [7] El trabajo de Holtzman ha estudiado los mecanismos por los cuales el metabolismo de la apoE, la beta amiloide y la tau están implicados en la neurodegeneración en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. [7] Holtzman también es cofundador de C2N Diagnostics, LLC. Holtzman y su ex aprendiz, Randall Bateman, desarrollaron C2N Diagnostics en 2007 con el objetivo de aumentar la comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a las enfermedades neurológicas a través de mediciones de la concentración y el metabolismo de biomoléculas derivadas del SNC. [8] [9]

Apolipoproteína E y enfermedad de Alzheimer

Holtzman y su laboratorio han examinado el papel de la apoE en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. [10] Tanto el alelo ε4 como el ε2 de la APOE aumentan el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer, con un riesgo de enfermedad de Alzheimer aproximadamente 12 veces mayor para aquellos con dos copias del alelo ε4. [7] El laboratorio de Holtzman ha demostrado que la apoE contribuye a la susceptibilidad y patogénesis de la enfermedad de Alzheimer mediante su modulación de la depuración y agregación de Aβ. En concreto, han descubierto que las diferentes isoformas de la apoE tienen efectos diferenciales en la depuración de Aβ soluble. [11]

Enfoques inmunoterapéuticos para la enfermedad de Alzheimer

En 2001, Holtzman y su equipo publicaron un artículo que mostraba que la administración del anticuerpo anti-Aβ (m266) en ratones cambia el equilibrio de Aβ en el SNC y el plasma sanguíneo, lo que conduce a un mayor secuestro de Aβ en el plasma, lo que reduce la carga de Aβ en el cerebro. [12] Este anticuerpo, m266, fue licenciado a Eli Lilly y humanizado. Usando el anticuerpo anti-Aβ humanizado, Solanezumab , Eli Lilly comenzó una serie de ensayos clínicos para discernir el potencial terapéutico de la inmunoterapia anti-Aβ en humanos con EA. Los resultados de estos ensayos fueron decepcionantes. El tratamiento con Solanezunmab no cumplió con el criterio de valoración principal de los ensayos clínicos en EA leve, sin embargo, un ensayo clínico conocido como A4 en EA "presintomática" todavía está en curso. [13] El laboratorio de Holtzman también se ha centrado en enfoques inmunoterapéuticos anti-tau para tratar la enfermedad de Alzheimer, y este enfoque se encuentra ahora en ensayos clínicos de fase II tras la obtención de la licencia de un anticuerpo anti-tau que su laboratorio desarrolló con AbbVie . [14]

Actividad amiloide y sináptica

Junto con otros grupos, Holtzman y su equipo pudieron discernir que la actividad sináptica influye en los niveles de Aβ en el cerebro. [15] También descubrieron que la deposición de Aβ depende de la región cerebral, correlacionándose específicamente con las regiones involucradas en la red neuronal por defecto . Estos hallazgos sugieren que el aumento de las demandas metabólicas y los niveles de actividad conducen a mayores cargas de Aβ soluble en estas regiones cerebrales involucradas en la red neuronal por defecto. [16]

El sueño y la enfermedad de Alzheimer

El laboratorio de Holtzman ha logrado avances importantes en nuestra comprensión de cómo los ciclos de sueño influyen en las concentraciones de Aβ en el líquido intersticial cerebral y el líquido cefalorraquídeo . Descubrieron que Aβ y tau son más altos durante la vigilia y más bajos durante el sueño, y que estas diferencias en la dinámica de Aβ y tau están impulsadas por diferencias en la actividad sináptica y la señalización de orexina. [17] [18] Después de este trabajo, Holtzman y su equipo descubrieron que una vez que se ha depositado Aβ, da como resultado interrupciones del sueño y una mayor agregación de Aβ en un ciclo de retroalimentación positiva que promueve una mayor patología. [17] También descubrieron que los ciclos de sueño están implicados en la liberación de tau extracelular y que menos sueño NREM está relacionado con una mayor patología de tau. [19]

Premios y honores

Publicaciones seleccionadas

  • Holth JK, Fritschi SK, Wang C, Pedersen NP, Cirrito JR, Mahan TE, Finn MB, Manis M, Geerling JC, Fuller PM, Lucey BP, Holtzman DM . El ciclo sueño-vigilia regula la tau del líquido intersticial cerebral en ratones y la tau del LCR en humanos. Science. 22 de febrero de 2019;363(6429):880-884. [18]
  • Leyns CEG, Gratuze M, Narasimhan S, Jain N, Koscal LJ, Jiang H, Manis M, Colonna M, Lee VMY, Ulrich JD, Holtzman DM . La función de TREM2 impide la propagación de tau en las placas neuríticas. Nat Neurosci. Agosto de 2019;22(8):1217-1222. doi: 10.1038/s41593-019-0433-0. PMCID:PMC6660358 [26]
  • Liao F, Li A, Xiong M, Bien-Ly N, Jiang H, Zhang Y, Finn MB, Hoyle R, Keyser J, Lefton KB, Robinson GO, Serrano JR, Silverman AP, Guo JL, Getz J, Henne K, Leyns CE, Gallardo G, Ulrich JD, Sullivan PM, Lerner EP, Hudry E, Sweeney ZK, Dennis MS, Hyman BT, Watts RJ, Holtzman DM . (2018) La focalización de la apoE agregada no lipidada con anticuerpos inhibe la acumulación de amiloide. J Clin invertir. 209(12):2149-56. PMCID: PMC3501350
  • Yanamandra K, Kfoury N, Jiang H, Mahan TE, Ma S, Maloney SE, Wozniak DF, Marc, Diamond MI, Holtzman DM . Los anticuerpos anti-tau que bloquean la siembra de agregados de tau in vitro disminuyen notablemente la patología y mejoran la cognición in vivo. Neuron 2013 Oct 16;80(2):402-14. PMCID: PMC3924573 [27]
  • Kang JE, Lim MM, Bateman RJ, Lee JJ, Smyth LP, Cirrito JR, Fujiki N, Nishino S, Holtzman DM . (2009) La dinámica del amiloide β está regulada por la orexina y el ciclo sueño-vigilia. Ciencia. 326:1005-1008. PMCID:PMC2789838 [28]

Referencias

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  3. ^ Holtzman, DM; Li, YW; DeArmond, SJ; McKinley, MP; Gage, FH; Epstein, CJ; Mobley, WC (15 de febrero de 1992). "Modelo de ratón de neurodegeneración: atrofia de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal en trasplantes de trisomía 16". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (4): 1383–1387. Bibcode :1992PNAS...89.1383H. doi : 10.1073/pnas.89.4.1383 . ISSN  0027-8424. PMC 48455 . PMID  1741393. 
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  28. ^ Kang, Jae-Eun; Lim, Miranda M.; Bateman, Randall J.; Lee, James J.; Smyth, Liam P.; Cirrito, John R.; Fujiki, Nobuhiro; Nishino, Seiji; Holtzman, David M. (13 de noviembre de 2009). "La dinámica de la beta amiloide está regulada por la orexina y el ciclo sueño-vigilia". Science . 326 (5955): 1005–1007. Bibcode :2009Sci...326.1005K. doi :10.1126/science.1180962. ISSN  1095-9203. PMC 2789838 . PMID  19779148. 
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