Modelo de ratón de cáncer colorrectal e intestinal

Los modelos murinos de cáncer colorrectal y cáncer intestinal son sistemas experimentales en los que se manipula genéticamente a los ratones, se les alimenta con una dieta modificada o se les administran sustancias químicas para que desarrollen neoplasias malignas en el tracto gastrointestinal. Estos modelos permiten a los investigadores estudiar el inicio y la progresión de la enfermedad y comprender en profundidad los eventos moleculares que contribuyen al desarrollo y la propagación del cáncer colorrectal. También proporcionan un sistema biológico valioso para simular las condiciones fisiológicas humanas, adecuado para probar terapias. [1] [2] [3]

Cáncer colorrectal e intestinal

Poliposis adenomatosa familiar

La poliposis adenomatosa familiar ( PAF ) es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por el desarrollo de numerosos pólipos en el colon. Un análisis genético de algunos grupos familiares de PAF reveló que una característica común de la enfermedad es la eliminación del gen APC . Un análisis posterior del gen APC reveló la existencia de varias mutaciones en pacientes con cáncer que también desempeñan un papel en la aparición de la forma esporádica del cáncer colorrectal. [4]

Ratones mutantes APC

El primer ratón mutante en el gen Apc provino de una colonia de ratones mutagenizados aleatoriamente. [5] Este modelo de ratón se llama ratón Min (neoplasia intestinal múltiple). Se encontró que portaba una mutación de truncamiento en el codón 850 del gen Apc . El ratón Min puede desarrollar hasta 100 pólipos en el intestino delgado además de tumores de colon. Más tarde, se diseñaron nuevos mutantes knock-out del gen Apc . Una mutación de truncamiento en el codón 716 ( Apc Δ716 ) [6] da como resultado un ratón que desarrolla más de 300 pólipos en el intestino delgado, mientras que el truncamiento en el codón 1638 ( Apc 1638N ) [7] da como resultado la formación de aproximadamente solo 3 pólipos en la misma región del tracto gastrointestinal. [8] Más recientemente, se construyó un nuevo modelo de ratón Apc mutante en el que se forman múltiples pólipos en el colon distal. [9] En este modelo, la mutación en el gen Cdx2 en el modelo de ratón Apc Δ716 desplazó la formación de los pólipos del intestino al colon, asemejándose a la FAP humana. Los ratones mutantes Apc se caracterizan por una letalidad temprana. Hay genes que modifican la susceptibilidad al cáncer de estos modelos de ratón. El más establecido es el modificador del locus Min (Mom1). [10] Con la combinación de mutaciones Min y Mom1 , aumenta la esperanza de vida de los modelos de ratón FAP de cáncer colorrectal. Se encontró que APC se asocia con cateninas. [11] Hoy sabemos que la proteína beta-catenina (parte de la vía de señalización de Wnt ) está implicada en la carcinogénesis colorrectal y su estabilidad en la célula está regulada por APC. Se creó un modelo de ratón con desregulación de los niveles de beta-catenina. [12] La mutación estabilizadora condicional en el gen beta-catenina causó la formación de hasta 3000 pólipos en el intestino delgado de este modelo de ratón. Se caracteriza un modelo de ratón portador de mutaciones en Apc Δ716 y Smad4 ( madres contra el homólogo decapentapléjico 4 ) con desarrollo de adenocarcinomas invasivos. [13]

Cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis

Las mutaciones más frecuentes en el cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (HNPCC) son mutaciones en los genes MSH2 y MLH1 . [14] Estos genes desempeñan un papel importante en la reparación de nucleótidos ubicados incorrectamente. Otro gen involucrado en la reparación de errores de apareamiento del ADN es Msh6 . Tanto el ratón mutante Msh6 [15] como el Msh2 [16] desarrollan cáncer gastrointestinal, pero los tumores difieren en su estado de inestabilidad de microsatélites (MI). Mientras que la deficiencia de MSH2 promueve tumores con MI alta, la deficiencia de MSH6 da como resultado tumores con MI baja. Otro componente de la maquinaria de reparación del ADN en la célula es la proteína MLH1. La ablación de MLH1 en ratones causa el desarrollo de tumores gastrointestinales en el intestino delgado [17] : adenomas y carcinomas invasivos. [18] La combinación de la deficiencia de MLH1 con el ratón mutante Apc 1638N [6] da como resultado una fuerte reducción de la viabilidad y un aumento de la carga tumoral. Los tumores se clasificaron como adenomas, adenocarcinomas invasivos y carcinomas en etapa avanzada. De manera similar, los ratones deficientes en Msh2 combinados con Apc Min demuestran una tasa acelerada de tumorigénesis. [19] Otro modelo de ratón similar de HNPCC es la combinación del ratón mutante PMS2 con el alelo Min Apc que resulta en un mayor número de tumores en el tracto gastrointestinal en comparación con Min . [20] Sin embargo, estos adenocarcinomas no hacen metástasis y su histopatología es similar a la del cáncer de colon del lado derecho en humanos con mutación frecuente del receptor tipo II para TGF-β.

Mutaciones en otros genes

Los ratones con mutaciones en el gen del factor de crecimiento transformante -β1 introducido en el ratón mutante 129/Sv Rag2 [21] aceleran los adenocarcinomas con una fuerte invasión local, lo que sugiere un papel del trasfondo genético en el desarrollo del tumor. La expresión específica del colon del mutante activado de K- ras (proteína) (K-ras G12D ) da como resultado el desarrollo de lesiones únicas o múltiples. [22] El alelo oncogénico K-ras G12D activado en el epitelio del colon induce la expresión de la proteína quinasa C -βII procarcinógena (PKCβII) y aumenta la proliferación celular de las células epiteliales, mientras que en el colon distal la forma mutante de K-ras tiene los efectos opuestos en la expresión de PKCβII y la proliferación celular. [23] El tratamiento de este modelo de ratón con el procarcinógeno azoximetano (AOM) conduce a la formación de microadenomas displásicos en el colon proximal pero no en el distal. Por lo tanto, el mutante K-ras G12D es un valioso modelo de ratón de carcinogénesis de colon proximal. La mutación en el gen Muc2 causa adenomas y adenocarcinomas en el intestino de ratones. [24]

La enfermedad inflamatoria intestinal humana es un grupo de afecciones inflamatorias del intestino grueso y delgado. Es bien sabido que la inflamación crónica del colon puede provocar cáncer. Existen modelos genéticos de ratón para la enfermedad inflamatoria intestinal asociada al cáncer de colon. Los ratones deficientes en interleucina 10 desarrollan adenocarcinoma invasivo en el colon. [25] Los ratones mutantes para los genes de interleucina 2 y beta microglobulina también producen un fenotipo similar a la colitis ulcerosa y desarrollan adenocarcinomas en el colon. [26] Un ratón mutante para N- cadherina sufre afecciones de enfermedad inflamatoria intestinal y adenomas , pero no desarrolla carcinomas. [27]

Los humanos con altos niveles de ácido biliar desoxicolato (DOC) relacionado con la dieta en sus colones tienen un riesgo sustancialmente mayor de desarrollar cáncer de colon (ver Ácidos biliares y cáncer de colon ). Se ideó un modelo de ratón de cáncer de colon relacionado con la dieta. [28] [29] En este modelo, los ratones de tipo salvaje se alimentan con una dieta estándar más DOC para dar un nivel de DOC en el colon de ratón comparable al del colon de humanos con una dieta alta en grasas. [28] Después de 8 a 10 meses, entre el 45% y el 56% de los ratones desarrollaron adenocarcinomas de colon , y ningún ratón tuvo cánceres del intestino delgado.

Sobre la base de la histopatología y por la expresión de marcadores específicos, los tumores colónicos en los ratones fueron virtualmente idénticos a los de los humanos. [29] En los humanos, se detectan cambios aberrantes característicos en los marcadores moleculares tanto en los defectos de campo que rodean los cánceres (de donde surgen los cánceres) como dentro de los cánceres. En los tejidos colónicos de ratones alimentados con dieta más DOC ocurrieron cambios similares en los biomarcadores. Así, 8-OH-dG aumentó, la proteína de reparación de ADN ERCC1 disminuyó, la proteína de autofagia beclin-1 aumentó y, en la región de células madre en la base de las criptas , hubo una localización nuclear sustancial de beta-catenina así como un aumento de beta-catenina citoplasmática. Sin embargo, en ratones alimentados con dieta más DOC más el antioxidante ácido clorogénico , la frecuencia de cáncer de colon se redujo. [28] Además, cuando se evaluó la presencia de ERCC1, beclin-1 y beta-catenina en la región de células madre de las criptas, los tejidos colónicos de ratones alimentados con ácido clorogénico mostraron una mejora de las aberraciones moleculares, [29] lo que sugiere que el ácido clorogénico es protector a nivel molecular contra el cáncer de colon. Este es el primer modelo de cáncer de colon relacionado con la dieta que se asemeja mucho a la progresión humana al cáncer de colon, tanto a nivel histopatológico como en su perfil molecular.

Cáncer colorrectal inducido químicamente

El azoximetano (AOM) es un carcinógeno colónico genotóxico y se utiliza rutinariamente para inducir tumores de colon en ratones. [30] Los tumores inducidos por AOM se forman en los últimos tres centímetros del colon distal, pero un ratón knock out p21 tratado con AOM muestra una distribución tumoral en todo el colon. [31] Los tumores inducidos por AOM se caracterizan por mutaciones en el gen Apc . [32]

Un nuevo modelo murino relacionado con la inflamación de la carcinogénesis colorrectal combina AOM y sulfato de sodio de dextrano (DSS) para inducir lesiones en el colon, positivas para beta-catenina, COX-2 y óxido nítrico sintasa inducible. [33]

Véase también

Referencias

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