Moclobemida
Antidepresivo

Moclobemida
Datos clínicos
Nombres comercialesAmira, Aurorix, Clobemix, Depnil, Manerix, otros
AHFS / Drogas.comInformación detallada para el consumidor de Micromedex

Categoría de embarazo
  • Australia : B3
Vías de
administración		Por la boca
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • BR : Clase C1 (Otras sustancias controladas) [1]
  • CA : ℞-solo
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad55–95% (aumenta con la administración repetida) [2] [3]
Unión de proteínas50% [3] [4]
MetabolismoHígado [7] [5]
Vida media de eliminación1–2 horas, [5] 4 horas (ancianos) [3] [6]
ExcreciónRiñón , heces (<5%) [4]
Identificadores
  • 4-cloro- N -(2-morfolin-4-iletil)benzamida
Número CAS
  • 71320-77-9 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 4235
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 7428
Banco de medicamentos
  • DB01171 controlarY
Araña química
  • 4087 controlarY
UNIVERSIDAD
  • PJ0Y7AZB63
BARRIL
  • D02561 controlarY
EBICh
  • CHEBI:83531 ☒norte
Química biológica
  • ChEMBL86304 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID9040554
Tarjeta informativa de la ECHA100.163.935
Datos químicos y físicos
FórmulaC13H17ClN2O2​​​​​​​​
Masa molar268,74  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • Clc1ccc(cc1)C(=O)NCCN2CCOCC2
  • InChI=1S/C13H17ClN2O2/c14-12-3-1-11(2-4-12)13(17)15-5-6-16-7-9-18-10-8-16/h1-4H, 5-10H2,(H,15,17) controlarY
  • Clave:YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La moclobemida , vendida bajo las marcas Amira , Aurorix , [8] Clobemix , Depnil y Manerix [9] entre otras, es un fármaco inhibidor reversible de la monoaminooxidasa A (RIMA) utilizado principalmente para tratar la depresión y la ansiedad social . [10] [11] [12] No está aprobado para su uso en los Estados Unidos, [13] pero sí en otros países occidentales como Canadá, el Reino Unido [12] y Australia . [14] Es producido por filiales de la compañía farmacéutica Hoffmann–La Roche . Inicialmente, Roche también comercializaba Aurorix en Sudáfrica , pero fue retirado después de que expiraran sus derechos de patente y Depnil de Cipla Medpro y Clorix de Pharma Dynamics estuvieran disponibles a la mitad del costo.

No se produce un aumento significativo de la presión arterial cuando la moclobemida se combina con aminas como alimentos que contienen tiramina o fármacos amina presora, a diferencia de lo que ocurre con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) irreversibles y no selectivos más antiguos, que provocan un aumento grave de la presión arterial con dicha combinación. [10] Debido a la falta de alteraciones anticolinérgicas , cardiovasculares , cognitivas y psicomotoras, la moclobemida es ventajosa en los ancianos, así como en aquellos con enfermedades cardiovasculares. [10]

La moclobemida se introdujo por primera vez para uso médico en 1989. [15] [16]

Usos médicos

Los IMAO reversibles selectivos como la moclobemida se prescriben de forma insuficiente debido a la idea errónea de que los perfiles de efectos secundarios son análogos a los de los IMAO irreversibles y no selectivos. [17] Se informa que los IMAO como la moclobemida tienen un inicio de acción relativamente rápido en comparación con otras clases de fármacos antidepresivos, [18] y tienen una buena tolerabilidad a largo plazo en términos de efectos secundarios. [19]

No parece haber tolerancia; las investigaciones han demostrado que la moclobemida conserva sus propiedades terapéuticas beneficiosas en la depresión durante al menos un año. [20]

  • Depresión unipolar : la moclobemida ha demostrado efectividad y eficacia en el tratamiento y manejo del trastorno depresivo mayor , [21] con respuesta tanto de la depresión endógena como de la no endógena; además, la moclobemida tiene un inicio de acción rápido en comparación con otros antidepresivos y es significativamente más tolerable que los antidepresivos tricíclicos. [22] Debido a un buen perfil de seguridad y una baja incidencia de efectos secundarios, es probable que la moclobemida tenga un alto nivel de aceptabilidad por parte de las personas que sufren depresión. [23] Las dosis más altas (>450 mg/día) pueden ser más efectivas en la depresión grave, mientras que los pacientes tratados con una dosis más baja tienden a responder peor que los tratados con antidepresivos tricíclicos . [24]
La depresión psicótica , la depresión endógena unipolar , la depresión melancólica , la depresión retardada , la depresión agitada y la depresión neurótica responden a la moclobemida, [25] al igual que la depresión atípica . [26] Se informa que la depresión endógena unipolar tiene la mejor respuesta a la terapia con moclobemida. [27] [28] Las personas que sufren de depresión a las que se les administra moclobemida tienen el doble de probabilidades de mejorar con moclobemida que con placebo . [29] Una preocupación de los efectos adversos de los antidepresivos es la disfunción sexual; sin embargo, se ha descubierto que la moclobemida en realidad aumenta la libido y mejora la erección, la eyaculación y el orgasmo deteriorados. [30] La toxicidad cardiovascular es una preocupación con los antidepresivos como los antidepresivos tricíclicos, así como los IMAO irreversibles; Cuando la toxicidad cardiovascular es una preocupación, los ISRS o los IMAO reversibles como la moclobemida son una opción ya que carecen o tienen un nivel significativamente reducido de toxicidad cardiovascular en términos de efectos adversos así como en sobredosis. [31]
La eficacia de la moclobemida en la depresión agitada es equivalente a la de la imipramina y los antidepresivos sedantes como la amitriptilina , la mianserina y la maprotilina . La respuesta terapéutica en individuos depresivos agitados es similar a la observada en la depresión no agitada; sin embargo, un historial previo de uso de antidepresivos reduce la probabilidad de una respuesta terapéutica exitosa. No se ha encontrado que la adición de una benzodiazepina a la terapia con moclobemida sea beneficiosa en este grupo de población. [32] La moclobemida tiene una mejor tolerabilidad en comparación con los ATC . [33] [34]
  • Distimia : se ha demostrado que la moclobemida es eficaz en el tratamiento y el manejo de este trastorno depresivo. [35]
  • Fobia social – Se ha demostrado que la moclobemida es eficaz para el tratamiento del trastorno de ansiedad social en ensayos clínicos controlados con placebo tanto a corto como a largo plazo. [36] La moclobemida es eficaz, pero no tanto como los IMAO irreversibles en el tratamiento de la fobia social. [37] Los beneficios máximos pueden tardar entre 8 y 12 semanas en manifestarse. [38] Sin embargo, existe un alto riesgo de fracaso del tratamiento si existe un trastorno por consumo de alcohol comórbido . [39] El Manual de Medicamentos de Australia enumera la fobia social como una indicación aceptada, pero no autorizada. [11] El uso de moclobemida en el tratamiento del trastorno de ansiedad social ha dado resultados mixtos con una tendencia de respuesta a dosis más altas (>300 mg/d) en comparación con placebo. [40]
  • Dejar de fumar : la moclobemida se ha probado en fumadores dependientes empedernidos frente a placebo basándose en la teoría de que fumar tabaco podría ser una forma de automedicación de la depresión mayor [41] y , por lo tanto, la moclobemida podría ayudar a aumentar las tasas de abstinencia debido a que la moclobemida imita los efectos inhibidores de la MAO-A del humo del tabaco . Una revisión Cochrane de 2023 [42] encontró solo un ensayo de 1995 [41] que estudiaba los efectos de la moclobemida en el abandono del hábito de fumar, se administró durante 3 meses y luego se interrumpió; a los 6 meses de seguimiento se encontró que los que habían tomado moclobemida durante 3 meses tenían una tasa de abandono exitoso mucho mayor que los del grupo placebo. Sin embargo, a los 12 meses de seguimiento, la diferencia entre el grupo placebo y el grupo moclobemida ya no era significativa.
  • Trastorno de pánico : la moclobemida es útil en el tratamiento y manejo del trastorno de pánico. [43] El trastorno de pánico se menciona como una indicación aceptada pero no autorizada en el Manual de Medicamentos de Australia. [11]
  • TDAH : Dos estudios pequeños que evaluaron el beneficio de la moclobemida en personas con trastorno por déficit de atención encontraron que la moclobemida produjo resultados favorables. [25]
  • Fibromialgia : se ha descubierto que la moclobemida mejora el dolor y el funcionamiento en este grupo de personas. [44]

Al igual que otros IMAO, los IMAO reversibles como la moclobemida también pueden ser eficaces en una variedad de otros trastornos psiquiátricos. [25] [45] [ ¿ cuáles? ] Los sofocos menopáusicos también pueden responder a la moclobemida. [46]

En estudios de eficacia para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, se ha descubierto que la moclobemida es significativamente más eficaz que el placebo, tan eficaz como los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), y algo menos eficaz que los IMAO irreversibles más antiguos, fenelzina y tranilcipromina . Sin embargo, en términos de tolerabilidad, se descubrió que la moclobemida era comparable a los ISRS y mejor tolerada que los ATC y los IMAO más antiguos. [13] Existe cierta evidencia de que la moclobemida por sí sola o en combinación con otros antidepresivos como los ISRS también es eficaz para la depresión resistente al tratamiento y que la combinación se puede administrar sin el desarrollo del síndrome serotoninérgico; sin embargo, se necesita más investigación antes de poder recomendar dicha combinación. [10] [47] Los estudios de seguimiento muestran que el uso continuo de antidepresivos conduce a una mejora continua de la depresión con el tiempo; y también han demostrado que la moclobemida conserva su eficacia terapéutica como antidepresivo durante al menos un año. Esta eficacia a largo plazo es equivalente a la observada con otras clases de antidepresivos. [17]

Las personas que toman IMAO irreversibles deben suspender estos antidepresivos dos semanas antes de la anestesia general, sin embargo, el uso de moclobemida, debido a su naturaleza reversible, permitiría a dichos pacientes posiblemente continuar con la terapia antidepresiva. [48] [49]

Se puede utilizar una prueba de supresión con dexametasona (DST) y una prueba de metoxihidroxifenilglicol (MHPG) en plasma y orina para estimar quién es probable que responda a la terapia antidepresiva con moclobemida. [50]

Embarazo y lactancia

Las dosis de moclobemida en la leche materna son muy bajas (se recupera un 0,06% de moclobemida en la leche materna) y, por lo tanto, se ha concluido que es poco probable que la moclobemida tenga algún efecto adverso en un bebé lactante. [9]

Niños

No se recomienda su uso en niños ya que no hay datos suficientes para evaluar la seguridad y eficacia en estos pacientes. [11] [12]

Anciano

Los IMAO reversibles como la moclobemida pueden tener ventajas en el tratamiento de la depresión asociada con la enfermedad de Alzheimer debido a su efecto sobre la noradrenalina. [51] Se ha descubierto que los deterioros cognitivos mejoran en personas con demencia cuando la depresión se trata con moclobemida. [25] Debido a su perfil de seguridad superior, la moclobemida se ha recomendado como un agente de primera línea para el tratamiento de la depresión en los ancianos. [52] Debido al perfil de efectos secundarios de la moclobemida, puede ser una mejor opción para este subgrupo de personas que otros antidepresivos. [53] La investigación ha encontrado evidencia de que la moclobemida puede ser capaz de contrarrestar los deterioros cognitivos inducidos por anticolinérgicos (escopolamina), lo que hace que la moclobemida sea una buena opción para la depresión en los ancianos y aquellos con demencia. [54]

Efectos adversos

La incidencia de eventos adversos no está correlacionada con la edad; sin embargo, los eventos adversos ocurren con mayor frecuencia en mujeres que en hombres. [55] La moclobemida se considera un antidepresivo generalmente seguro y debido a su perfil favorable de efectos secundarios, puede considerarse un antidepresivo terapéutico de primera línea. [56] La tasa de incidencia de efectos secundarios de la moclobemida es baja, [23] siendo el insomnio , el dolor de cabeza y los mareos los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia en las etapas iniciales de la terapia con moclobemida. [57] La ​​moclobemida, incluso en dosis altas de 600 mg, no afecta la capacidad para conducir un vehículo de motor. [9] [2] La tolerabilidad de la moclobemida es similar en mujeres y hombres y también es bien tolerada en los ancianos. [58] Se ha descubierto que la moclobemida es superior a los antidepresivos IMAO tricíclicos e irreversibles en términos de efectos secundarios, ya que no causa efectos adversos anticolinérgicos , sedantes o cardiovasculares. [10] [2]

A diferencia de los IMAO irreversibles, no hay evidencia de toxicidad hepática con moclobemida. [59] La moclobemida tiene un perfil de eficacia similar en comparación con otros antidepresivos, mientras que es superior a los IMAO clásicos y los tricíclicos en términos de tolerancia y perfil de seguridad. [60] La moclobemida tiene poco efecto sobre las funciones psicomotoras . [61] Otros efectos secundarios incluyen náuseas, insomnio, temblor y aturdimiento; la hipotensión ortostática (mareo al ponerse de pie) es poco común incluso entre los ancianos. [13] La toxicidad conductual u otros deterioros relacionados con la vida cotidiana no ocurren con moclobemida, excepto que en dosis de 400 mg o más el tiempo de reacción periférica puede verse afectado. [62] El edema periférico se ha asociado con moclobemida. [63]

Algunos de los efectos secundarios son transitorios y desaparecen en el plazo de 2 semanas de tratamiento. [64] Se han descrito fatiga grave , dolor de cabeza, inquietud, nerviosismo y alteraciones del sueño como efectos secundarios de la terapia con moclobemida. [65] Se ha informado de un empeoramiento paradójico de la depresión en algunas personas en varios estudios, [66] y se han notificado informes de suicidio o ideación suicida como un efecto adverso raro de la moclobemida. [67] En general, los antidepresivos disminuyen el riesgo de suicidio. [68] Se cree que la moclobemida tiene solo pequeños efectos proconvulsivos; [69] sin embargo, raramente pueden ocurrir convulsiones. [70] Se ha informado de que la hipertensión ocurre muy raramente con la terapia con moclobemida. [13]

La moclobemida se tolera relativamente bien. A continuación se enumeran los posibles efectos adversos y sus respectivas incidencias: [14] [71]

Efectos adversos comunes (incidencia >1%)
  • Náuseas
  • Boca seca
  • Constipación
  • Diarrea
  • Insomnio
  • Mareo
  • Ansiedad
  • Inquietud
Efectos adversos poco frecuentes/raros (<1%)
  • Dificultades para conciliar el sueño
  • Pesadillas y sueños vívidos
  • Alucinaciones
  • Alteraciones de la memoria
  • Confusión
  • Desorientación
  • Ilusiones
  • Aumento de la depresión
  • Excitación/irritabilidad
  • Hipomanía
  • Manía
  • Comportamiento agresivo
  • Apatía
  • Tensión
  • Ideación suicida
  • Conducta suicida
  • Migraña
  • Efectos extrapiramidales
  • Tinnitus
  • Parestesia
  • Disartria
  • Acidez
  • Gastritis
  • Timpanismo
  • Indigestión
  • Hipertensión
  • Bradicardia
  • Extrasístoles
  • Angina/dolor en el pecho
  • Síntomas flebéticos
  • Enrojecimiento
  • Exantema/sarpullido
  • Reacción alérgica en la piel
  • Picor
  • Gingivitis
  • Estomatitis
  • Piel seca
  • Conjuntivitis
  • Prurito
  • Urticaria
  • Trastornos de la micción (disuria, poliuria, tenesmo)
  • Metrorragia
  • Menstruación prolongada
  • Malestar general
  • Dolor esquelético/muscular
  • Sensaciones gustativas alteradas
  • Sofocos/sensación de frío
  • Fotopsia
  • Disnea
  • Alteraciones visuales
  • Aumento de enzimas hepáticas sin secuelas clínicas asociadas.

Contraindicaciones

Evitar su uso en: [11]

y se recomienda precaución en: [12]

Interacciones

Droga

La moclobemida tiene menos interacciones que los IMAO irreversibles. Sin embargo, la cimetidina provoca un aumento significativo de los niveles de moclobemida y, por lo tanto, si se utiliza la combinación, se han recomendado dosis más bajas de moclobemida. [72] Hay poco aumento de los efectos del alcohol cuando se combina con moclobemida [72] y, de hecho, la moclobemida causa una reducción de los deterioros relacionados con el alcohol. [61] La moclobemida también interactúa con petidina/meperidina [ 73] y dextropropoxifeno [60] La efedrina en combinación con moclobemida aumenta el riesgo de efectos adversos cardiovasculares [74] También es probable que la moclobemida interactúe con warfarina [75] No se recomienda la combinación de moclobemida con medicamentos simpaticomiméticos recetados o de venta libre debido al potencial de interacciones farmacológicas significativas [76]

Se ha informado de síndrome serotoninérgico cuando se ha tomado moclobemida en combinación con otros fármacos potenciadores de la serotonina; sin embargo, debido a la inhibición reversible de la MAO de la moclobemida, es significativamente menos probable que se produzca síndrome serotoninérgico con moclobemida que con IMAO irreversibles más antiguos. [11] [77] [78] Se ha informado de síndrome serotoninérgico cuando se sustituyó de forma abrupta trazodona por moclobemida. [79] Tomar moclobemida al mismo tiempo o empezar a tomarlo demasiado pronto después de interrumpir la clomipramina o los inhibidores de la recaptación de serotonina como los ISRS puede dar lugar al desarrollo de un síndrome serotoninérgico. [60] [80] Los IRSN como la venlafaxina en combinación con moclobemida también se han asociado al síndrome serotoninérgico. [81] La cimetidina provoca una duplicación de los niveles plasmáticos de moclobemida. [9] Los niveles plasmáticos de trimipramina y maprotilina y posiblemente otros antidepresivos tricíclicos aumentan cuando se usan en combinación con moclobemida y pueden requerir ajustes de dosis si la combinación se usa para la depresión resistente al tratamiento. [82] La eliminación de zolmitriptán se reduce con moclobemida y si se usa la combinación, se recomienda una reducción de la dosis de zolmitriptán. [83] La moclobemida reduce el metabolismo del dextrometorfano . [84] La moclobemida puede disminuir el metabolismo de diazepam, omeprazol, proguanil, propranolol y otros debido a la inhibición de CYP2C19. [85]

Dietético

Los IMAO irreversibles pueden causar efectos secundarios desagradables y ocasionalmente peligrosos, como crisis hipertensivas después de la ingesta de alimentos o bebidas que contienen aminas simpaticomiméticas de acción indirecta, como la tiramina . Esto a veces se conoce como el "efecto queso". Estos efectos secundarios se deben a la inhibición irreversible de la MAO en el intestino y las neuronas vasomotoras. Sin embargo, los antidepresivos IMAO reversibles, como la moclobemida, tienen un perfil de efectos secundarios muy diferente en este sentido. [9] La unión reversible a la MAO-A por la moclobemida permite que las aminas como la tiramina desplacen a la moclobemida de la MAO-A, lo que permite su metabolismo y elimina el riesgo de una crisis hipertensiva que ocurre con la inhibición irreversible de la MAO. [86] De 2300 personas en múltiples ensayos clínicos que fueron tratadas con moclobemida en dosis de hasta 600 mg sin restricciones dietéticas, ninguna experimentó una reacción hipertensiva mediada por tiramina . [58] Como el efecto presor de la moclobemida es tan bajo, no son necesarias restricciones dietéticas en personas que consumen una dieta normal, a diferencia de los IMAO irreversibles. [10] Sin embargo, algunos quesos raros que tienen un alto nivel de tiramina pueden posiblemente causar un efecto presor y requieren precaución. [87] La ​​potenciación del efecto presor de la tiramina por la moclobemida es solo de una séptima a una décima parte de la de los IMAO irreversibles. [88] Para minimizar esta potenciación, se recomienda la administración posprandial (tomada después de las comidas) de moclobemida. [9] El uso combinado de moclobemida y selegilina requiere restricciones dietéticas ya que la combinación puede conducir a una mayor sensibilidad al efecto presor de los alimentos que contienen tiramina. [89]

Si bien la moclobemida o el inhibidor selectivo irreversible de la MAO-B selegilina tomados solos tienen muy poco efecto presor y no requieren restricción dietética, la combinación de selegilina con moclobemida conduce a un aumento significativo del efecto presor y dicha combinación requiere restricción dietética de alimentos que contengan altas cantidades de tiramina . [90] La combinación de moclobemida y un inhibidor reversible de la MAO-B requiere restricciones dietéticas de tiramina. [91]

Sobredosis

Se considera que la moclobemida es menos tóxica en caso de sobredosis en comparación con los antidepresivos más antiguos, como los antidepresivos tricíclicos y los IMAO irreversibles y no selectivos, [10] lo que la convierte en un antidepresivo más seguro en ancianos o personas con trastornos físicos. [2] De 18 personas que sufrieron una sobredosis de moclobemida durante los ensayos clínicos, todas se recuperaron por completo y se consideró que la moclobemida era segura para su uso en pacientes hospitalizados y ambulatorios. [92] Las intoxicaciones con moclobemida como agente único suelen ser leves; sin embargo, cuando se combina con antidepresivos tricíclicos o ISRS, la sobredosis es mucho más tóxica y potencialmente mortal. [93] [94] Los médicos prefieren la moclobemida para los pacientes que corren el riesgo de suicidio, debido a su baja toxicidad en caso de sobredosis. [95] Los pacientes con intoxicaciones mixtas (por ejemplo, con otros fármacos activos sobre el SNC) pueden mostrar síntomas graves o potencialmente mortales y deben ser hospitalizados. El tratamiento es en gran medida sintomático y debe estar dirigido al mantenimiento de las funciones vitales.

Retirada y tolerancia

Los síntomas de abstinencia parecen ser muy raros con moclobemida en comparación con otros antidepresivos [ cita requerida ] ; se ha informado de un solo informe de síntomas relativamente leves similares a la gripe que persistieron durante 7 días después de una reducción rápida de la terapia con moclobemida en dosis altas en un paciente. [96] La retirada de moclobemida provoca un rebote en el sueño REM. [9]

La moclobemida no parece prevenir los síntomas de abstinencia de los inhibidores de la recaptación de serotonina . [97]

Se recomienda que la interrupción del tratamiento con moclobemida se realice de forma gradual para minimizar los efectos secundarios (por ejemplo, la rápida recuperación de la enfermedad que se estaba tratando y/o la aparición de síntomas de abstinencia). Se ha informado de tolerancia a los efectos terapéuticos en un pequeño número de usuarios de IMAO, incluida la moclobemida. [17]

Farmacología

Una imagen de tabletas de 150 mg del fármaco IMAO reversible moclobemida, de marca Aurorix.

La moclobemida es una benzamida , [13] derivada de la morfolina , [98] que actúa farmacológicamente como un inhibidor selectivo y reversible de la monoaminooxidasa-A (RIMA), [10] un tipo de inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), y aumenta los niveles de noradrenalina , dopamina y especialmente serotonina [9] [99] en las células neuronales, así como en las vesículas sinápticas ; los niveles extracelulares también aumentan, lo que da como resultado una mayor estimulación del receptor de monoamina y la supresión del sueño REM , la regulación negativa de los receptores adrenérgicos beta-3 . La acción principal de la moclobemida es inhabilitar las enzimas MAO-A para que no descompongan la noradrenalina, la serotonina y la dopamina, lo que da como resultado un aumento del nivel de estos neurotransmisores. Aunque se ha estimado que una dosis única de 300 mg de moclobemida inhibe el 80% de la monoaminooxidasa-A (MAO-A) y el 20-30% de la MAO-B, [100] los estudios que evalúan la ocupación cerebral de las enzimas MAO-A han demostrado que las dosis de 600 mg solo inhiben el 74% de las enzimas MAO-A [101] y las dosis en el rango de 900-1200 mg inhiben ligeramente menos la MAO-A que la fenelzina (Nardil) a 45-60 mg; [102] posteriormente, es muy plausible que los informes de menor eficacia [103] podrían ser en gran parte o totalmente la consecuencia de las pautas de dosificación conservadoras en lugar de las propiedades farmacológicas del fármaco. Anteriormente, se informó ampliamente que tanto las enzimas MAO-A como MAO-B eran responsables del metabolismo de la dopamina; Sin embargo, nuevas investigaciones sugieren que las enzimas MAO-B están involucradas en la generación de GABA y no en la degradación de la dopamina. [104] También hay alguna evidencia de que la moclobemida posee propiedades neuroprotectoras en modelos de roedores. [9] No hay un efecto acumulativo de la moclobemida a nivel central cuando se toma a largo plazo. [9] Con el uso a largo plazo de moclobemida, hay una regulación negativa significativa de los B-adrenoceptores . [9] La dosis única o repetida de 100-300 mg de moclobemida conduce a una reducción de los metabolitos deaminados de aminas como el ácido 3,4-dihidroxifenilacético , el 3,4-dihidroxifeniletilglicol y el 5-HIAA . Excreción de ácido homovanílico y ácido vanililmandélicoLa absorción de serotonina por vía urinaria también se reduce. También hay un aumento temporal de la prolactina durante la ingesta inicial de 100 a 300 mg de moclobemida. [9] La L-dihidroxifenilalanina también se reduce. [105] La inhibición del metabolito de la serotonina es menos pronunciada que la del metabolito de la noradrenalina, lo que sugiere que existen otras vías metabólicas importantes para la serotonina además de la MAO-A. [106]

Se ha descrito como un "inhibidor de unión lenta", por el cual los cambios conformacionales de moclobemida o la enzima a MAO-A forman lentamente un complejo más fuertemente unido, lo que resulta en la inhibición no competitiva de MAO por moclobemida. [9] Con una dosificación tres veces al día, la inhibición de MAO-A fue relativamente constante con moclobemida. [107] La ​​inhibición de MAO de moclobemida dura aproximadamente de 8 a 10 horas y desaparece por completo a las 24 horas después de la dosificación. [9] [99] La inhibición de MAO-A por moclobemida es 10 veces más potente que la del IMAO irreversible fenelzina y aproximadamente equivalente a la tranilcipromina y la isocarboxazida . [9]

La moclobemida aumenta los niveles de monoaminas extracelulares y disminuye los niveles de sus metabolitos en los cerebros de ratas; no parece que se produzca tolerancia a estos efectos con el uso crónico de moclobemida. La moclobemida carece de efectos anticolinérgicos y los deterioros cognitivos pueden mejorarse con moclobemida. [108] La moclobemida suprime la liberación no estimulada de ciertas citocinas proinflamatorias que se cree que están implicadas en la fisiopatología de la depresión mayor y estimula la liberación de citocinas antiinflamatorias. [109] El tratamiento a largo plazo con moclobemida conduce a un aumento de la unión del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA). [110]

La moclobemida no está relacionada químicamente con los antidepresivos IMAO irreversibles y solo tiene un efecto presor muy débil de tiramina administrada por vía oral . [111] En los seres humanos, los metabolitos n-óxido de la moclobemida y la propia moclobemida son los compuestos que producen la mayor parte de la inhibición de la MAO-A; otros metabolitos son significativamente menos potentes que el compuesto original. [9]

En personas sanas, la moclobemida tiene un efecto supresor relativamente pequeño sobre el sueño REM ; por el contrario, las personas deprimidas que han sido tratadas con moclobemida, muestran una mejora progresiva del sueño durante un período de 4 semanas, con un aumento del sueño de movimiento ocular no rápido (NREM) de etapa 2 y del sueño de movimiento ocular rápido (REM). [9] Ha habido hallazgos contradictorios con respecto a si la moclobemida altera los niveles de cortisol y si la moclobemida aumenta los niveles de la hormona del crecimiento . [9] Los niveles de testosterona aumentan significativamente con el uso a largo plazo de moclobemida en hombres deprimidos. [112]

La moclobemida también tiene propiedades neuroprotectoras en sus efectos anti- hipoxia o anti -isquemia demostrados ; existe la posibilidad de que la moclobemida pueda poseer propiedades neuro-rescatadoras similares, similares a la selegilina , sin embargo, se requiere investigación para determinar esto. [9] También se ha demostrado en un estudio de investigación de dosis única que la moclobemida posee propiedades antinociceptivas . [113]

La MAO plaquetaria es de la MAO-B y esta se inhibe sólo en un pequeño grado en humanos; la inhibición se debe a los bajos niveles de metabolitos de moclobemida que tienen propiedades inhibidoras de la MAO-B. [114] Se ha informado que la moclobemida es un inhibidor mixto de MAO-A/MAO-B en ratas, pero en el hombre, se ha informado que es un inhibidor puro de la MAO-A, [115] bloqueando la descomposición de la noradrenalina, la serotonina y, en menor medida, la dopamina. No se produce inhibición de la recaptación de ninguno de los neurotransmisores . La acción farmacodinámica abarca la activación, la elevación del estado de ánimo y la mejora de síntomas como la disforia , la fatiga y las dificultades de concentración. La duración y la calidad del sueño pueden mejorar. En el tratamiento de la depresión, el efecto antidepresivo a menudo se hace evidente en la primera semana de terapia (antes de lo que se observa típicamente con los ATC/ISRS).

La actividad de la MAO vuelve completamente a la normalidad después de 24 horas de la última dosis, lo que permite un cambio rápido a otro antidepresivo después de las 24 horas. [9]

Farmacocinética

En humanos, la moclobemida se absorbe rápidamente y casi por completo y se metaboliza totalmente a través del hígado. [116] Los niveles plasmáticos máximos ocurren de 0,3 a 2 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad aumenta durante la primera semana de terapia del 60% al 80% y más. La vida media de eliminación es de alrededor de 2 horas. [9] [117] Se une moderadamente a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina . [9] Sin embargo, la corta vida media de disposición aumenta un poco después de la dosificación repetida; la moclobemida tiene una vida media de eliminación intermedia para el aclaramiento sistémico y un volumen de distribución intermedio . [116] A pesar de su corta vida media, la acción farmacodinámica de una dosis única persiste aproximadamente 16 horas. El fármaco se metaboliza casi por completo en el hígado; es un sustrato de CYP2C19 y un inhibidor de CYP2C19 , CYP2D6 y CYP1A2 . [118] Menos del 1 por ciento del fármaco se excreta sin cambios; El 92 por ciento del fármaco metabolizado se excreta en las primeras 12 horas. [7] Los principales metabolitos son el N-óxido Ro 12-5637 formado a través de la N-oxidación de la morfolina y el derivado de lactama Ro 12-8095 formado a través de la C-oxidación de la morfolina; [119] [120] los metabolitos activos se encuentran solo en cantidades traza. El fármaco inalterado (menos del 1%) así como los metabolitos se excretan por vía renal (en la orina). La principal vía de degradación de la moclobemida es la oxidación. [121] Alrededor del 44 por ciento del fármaco se pierde debido al efecto de primer paso a través del hígado. [122] La edad y la función renal no afectan la farmacocinética de la moclobemida. Sin embargo, los pacientes con una función hepática significativamente reducida requieren reducciones de dosis debido a la desaceleración significativa del metabolismo de la moclobemida. [123] Los alimentos ralentizan la absorción pero no afectan la biodisponibilidad de la moclobemida. [9]

Las concentraciones en estado estacionario se establecen después de una semana. [116] Se ha sugerido que no se deben realizar cambios en la dosis con un intervalo de menos de una semana. [5] La moclobemida tiene una buena penetración a través de la barrera hematoencefálica y los niveles plasmáticos máximos dentro del sistema nervioso central se producen 2 horas después de la administración. [124]

Toxicología animal

  • Toxicidad aguda: Los valores de LD50 oral en ratones y ratas son bastante altos, lo que indica un amplio índice terapéutico . La LD50 para ratones es de 730 mg/kg y para ratas de 1.300 mg/kg. En perros, dosis superiores a 300 mg/kg provocaron vómitos , salivación , ataxia y somnolencia .
  • Toxicidad crónica: En un estudio de 18 meses en ratas con 10 mg/kg no se observaron signos de toxicidad crónica, con 50 mg/kg y 250 mg/kg solo una ligera pérdida de peso, y con 250 mg/kg una elevación leve de la fosfatasa alcalina y la gamma-GT . Los estudios en perros no revelaron toxicidad relevante para los seres humanos. No se encontró evidencia de una posible toxicidad hepática o cardiovascular .

Historia

Los antidepresivos IMAO irreversibles se descubrieron accidentalmente en la década de 1950, pero su popularidad disminuyó a medida que se hizo evidente su toxicidad, especialmente sus interacciones peligrosas con los alimentos, y se descubrieron los antidepresivos tricíclicos rivales. Los IMAO reversibles se desarrollaron con la esperanza de que fueran eficaces en los trastornos depresivos, pero con menos toxicidad que los compuestos irreversibles más antiguos; el descubrimiento y la comercialización de la moclobemida renovaron el interés por los IMAO debido a la ausencia de interacciones peligrosas de la tiramina con los alimentos y a sus potentes efectos antidepresivos. [19] [125] En 1992, la moclobemida se lanzó al mercado mundial. [126] La moclobemida fue el primer inhibidor reversible de la MAO-A que se comercializó ampliamente. [127] La ​​moclobemida, así como otros antidepresivos más nuevos, como los ISRS, provocaron cambios en los patrones de prescripción y ampliaron las opciones de tratamiento para el manejo de los trastornos depresivos. [128]

Cuando se descubrió la moclobemida en 1972 en Suiza, [13] primero se planteó la hipótesis de que era un antilipémico o antibiótico, pero las pruebas de detección fueron negativas. La búsqueda de sus cualidades antidepresivas, basada en pruebas anticolinérgicas, también resultó negativa y entonces se sospechó que la moclobemida era un antipsicótico antes de que se detectaran sus cualidades de inhibición específica y reversible de la MAO-A. Después de establecer su falta de interferencia relevante con la respuesta de presión de tiramina, se iniciaron ensayos clínicos en 1977 y ensayos posteriores confirmaron la amplia actividad antidepresiva de los RIMA. [129] Primero se aprobó en Suecia en 1989 [15] [16] y luego en el Reino Unido y Europa como el primer inhibidor reversible y selectivo de la MAO-A y ahora está aprobado en más de 50  países en todo el mundo. [13] Investigaciones posteriores encontraron que la moclobemida es bien tolerada en pacientes de edad avanzada [34] y muy superior a los antidepresivos tricíclicos en términos de efectos secundarios, tolerabilidad y sobredosis. En cuanto a la eficacia en el tratamiento de la depresión, se determinó que la moclobemida es tan eficaz como todas las clases principales de fármacos antidepresivos. No hay necesidad de restricciones dietéticas en contraste con las personas que toman IMAO irreversibles y, aparte de una interacción importante con otros agentes potenciadores serotoninérgicos como los ISRS y la petidina, hay pocas interacciones farmacológicas graves y debido a estos beneficios, la moclobemida se consideró una adición beneficiosa al "arsenal de prescripción" médica. [78] [130] Además, se descubrió que la moclobemida, a diferencia de la mayoría de los otros antidepresivos del mercado, realmente mejora todos los aspectos de la función sexual. [131] Es el único IMAO reversible en uso en la práctica clínica. [9] El hecho de que las propiedades farmacocinéticas de la moclobemida no se alteren con la edad, que la cognición mejore en los ancianos y que la moclobemida tenga un bajo potencial de interacciones con alimentos y fármacos abrió una nueva vía para el tratamiento del trastorno depresivo mayor . [9] Debido a la falta de incentivos financieros, como los costos de realizar los ensayos necesarios para obtener la aprobación, la moclobemida no está disponible en el mercado farmacéutico de EE. UU. [13] En 2016, la moclobemida se suspendió en Brasil por razones comerciales. [132]

Sociedad y cultura

La TGA australiana aprobó la moclobemida en diciembre de 2000. [14]

Marcas

Se vende bajo muchos nombres comerciales en todo el mundo. [133]

Listados de marcas

Se vende bajo muchos nombres comerciales en todo el mundo, incluidos Apo-Moclob, Apo-Moclobemide, Auromid, Aurorix, Bei Su, Biorix, Depnil, Eutac, Hai Bei Lin, Langtian, Manerix, Mobemid, Moclamine, Moclo A, Moclobemid - 1 A Pharma, Moclobemid AL, Moclobemid HEXAL, Moclobemid ratiopharm, Moclobemida, Moclobemida Genedec, Moclobemida Teva, Moclobemide Actavis, Moclobemide Aurobindo, Moclobemide CF, Moclobemide Mylan, Moclobemide Sandoz, Moclobemide Sopharma, Moclobemide Teva, Moclobemid-neuraxpharm, Moclobemid-ratiopharm, Moclobeta, Moclod, moclodura, Moclostad, Mocrim, Moklar, Teva-Moclobemide, Tian Tai, Ya Zheng y Zorix. [133]

Véase también

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Lectura adicional

  • Información científica sobre Aurorix (alemán)
  • Resumen de sustancia de PubChem: Moclobemida Centro Nacional de Información Biotecnológica.
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