Retraso mental y microcefalia con hipoplasia pontina y cerebelosa
Trastorno genético dominante poco frecuente ligado al cromosoma X
Condición médica
Discapacidad intelectual y microcefalia con hipoplasia pontina y cerebelosa
Otros nombresDiscapacidad intelectual ligada al cromosoma X - microcefalia - hipoplasia pontocerebelosa [1]
Esta condición se hereda de forma dominante ligada al cromosoma X.
EspecialidadGenética médica 

El retraso mental y la microcefalia con hipoplasia pontocerebelosa (MICPCH), también conocido como retraso mental ligado al cromosoma X, sindrómico, tipo Najm (MRXSNA); déficit intelectual ligado al cromosoma X, tipo Najm ; trastorno del desarrollo intelectual ligado al cromosoma X, sindrómico, tipo Najm ; síndrome de discapacidad intelectual ligada al cromosoma X, microcefalia e hipoplasia pontocerebelosa ; y variaciones de estos términos, es un trastorno genético dominante ligado al cromosoma X poco frecuente de los bebés que se caracteriza por discapacidad intelectual e hipoplasia pontocerebelosa . Suele afectar a las mujeres; muchos hombres mueren antes del nacimiento o poco después. [2]

El trastorno está asociado con una mutación en el gen CASK . [3] Como ocurre con la gran mayoría de los trastornos genéticos, no existe una cura conocida para el MICPCH. [ cita requerida ]

Los siguientes valores parecen ser aberrantes en niños con defectos del gen CASK : lactato , piruvato , 2-cetoglutarato , ácido adípico y ácido subérico , lo que parece respaldar la propuesta de que CASK afecta la función mitocondrial . [4] También se especula que la fosfoinosítido 3-quinasa en el metabolismo del inositol se ve afectada en la enfermedad, causando problemas de metabolización del ácido fólico . [ cita requerida ]

Signos y síntomas

Los síntomas de MICPCH incluyen microcefalia progresiva , hipotonía , discapacidad intelectual, posible atrofia óptica, discapacidades motoras, hipoplasia del tronco encefálico/cerebelosa ( PCH ) y, en el cuarenta por ciento de los casos, epilepsia. [5] [6] El desarrollo de las habilidades motoras gruesas , como sentarse, pararse y caminar, está gravemente retrasado, junto con una restricción de las habilidades motoras finas . Algunas personas afectadas pueden caminar con ayuda, pero la mayoría de los pacientes con MICPCH dependen de sillas de ruedas. [5] Las características adicionales incluyen sueño interrumpido; pérdida auditiva neurosensorial, dificultades para alimentarse; y problemas gastrointestinales , incluido el estreñimiento y el reflujo gastroesofágico .

La MICPCH en varones puede presentarse con o sin encefalopatía epiléptica grave (síndrome de Ohtahara, síndrome de West o epilepsia mioclónica temprana), además de un retraso del desarrollo de grave a profundo. Cuando hay convulsiones, se producen de forma temprana y pueden ser intratables. [7] El pronóstico es malo para los varones con esta afección. [8] Las diferencias en el fenotipo entre niñas y niños surgen simplemente debido al hecho de que en los varones solo hay un cromosoma X y, por lo tanto, un gen CASK . Esto da como resultado que los varones con MICPCH no tengan proteína CASK funcional presente en sus cerebros, mientras que las mujeres tendrán aproximadamente el 50% de los niveles saludables.

Los espasmos epilépticos infantiles parecen ser un tipo de convulsión frecuente en personas que sufren de MICPCH. [9] Parece que las mujeres tienen más probabilidades de tener espasmos epilépticos de aparición tardía , mientras que los hombres son propensos a espasmos de aparición temprana ( espasmos infantiles ). [9]

Causa

La MICPCH es causada por variantes patógenas en el gen CASK . Este gen proporciona instrucciones para producir la proteína quinasa serina dependiente de calcio/calmodulina (CASK), una proteína que es esencial para la función cerebral. La CASK, al ser una proteína multidominio, interactúa con múltiples moléculas, incluidas la neurexina [10] , el sindecano [11] y Mint1 [12], desempeñando una importante función sináptica y posiblemente también un papel en la proliferación celular y la polarización celular [13] [14] Además, ahora se cree que la CASK está involucrada en la neurotransmisión [15] . La CASK se expresa ampliamente en el cerebro y su papel completo en la función cerebral aún no está claro.

Diagnóstico

La microcefalia congénita se diagnostica tras una resonancia magnética que muestra hipoplasia pontocerebelosa y una prueba genética positiva para una mutación patógena o probablemente patógena del gen CASK . Las pruebas iniciales suelen realizarse tras un diagnóstico de microcefalia en el primer año de vida. Se ha asignado un código de diagnóstico CIE-10 a la microcefalia congénita: Q04.3.

Herencia

El gen CASK se encuentra en el cromosoma X y, por lo tanto, se hereda de manera ligada al cromosoma X. Casi todas las mutaciones patogénicas conocidas son de novo , en lugar de heredarse de una madre o un padre afectados. Se está diagnosticando un espectro más amplio de fenotipos, y se han observado casos de herencia. [16] El riesgo para los miembros de la familia de un probando con un trastorno CASK depende del fenotipo (es decir, MICPCH o XLID ± nistagmo) en el probando. [17]

Tratamiento

La MICPH no tiene un tratamiento específico ni cura. Se utilizan medicamentos anticonvulsivos (ASM) para controlar las convulsiones; sin embargo, en la mayoría de los casos, el control es parcial o transitorio. Los ASM de uso común incluyen ácido valproico , clobazam , vigabatrina y levetiracetam. No hay datos sobre la eficacia y seguridad de los ASM en MICPCH. Actualmente, no hay terapias específicamente aprobadas para los síntomas de MICPCH. A menudo se prescriben medicamentos para controlar los trastornos gastrointestinales y del sueño y a los niños se les colocan sondas de alimentación para asegurar líquidos y nutrición adecuados. Se recomiendan terapias, incluida la fisioterapia, la terapia ocupacional y la terapia del habla.

Pronóstico

Es poco probable que los varones con variantes CASK -null sobrevivan más allá de la infancia. Se cree que esto se debe al adelgazamiento del tronco encefálico que conduce a insuficiencia respiratoria central, infección de las vías respiratorias y neumonía. [7] [8] El pronóstico para las mujeres es variable y no está completamente descrito. Se han producido casos de mortalidad en la adolescencia y en la adultez temprana. Se sabe que el inicio temprano de terapias regulares y terapias intensivas favorece el desarrollo. [18]

Historia

La proteína CASK se identificó por primera vez en 1996. [19] El gen CASK humano se describió por primera vez como un locus candidato para la atrofia óptica ligada al cromosoma X en 1998. [20] El primer paciente se describió en la literatura en 2007 [21] y una asociación entre una mutación del gen CASK y MICPCH se confirmó en 2008. [22] [23]

Apoyo

En Estados Unidos, la organización sin fines de lucro Project CASK está activando la investigación, involucrando a las familias afectadas y financiando ciencia de vanguardia para desarrollar tratamientos y una cura para los trastornos del gen CASK.

La organización sin fines de lucro CASK Research UK brinda apoyo familiar y subvenciones de investigación sobre MICPCH y sus condiciones asociadas.

Véase también

Referencias

  1. ^ "Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X, tipo Najm | Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD), un programa del NCATS". rarediseases.info.nih.gov . Consultado el 18 de julio de 2019 .
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  • Fundación de Investigación CASK
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