Linfocito intraepitelial

Los linfocitos intraepiteliales ( IEL ) son linfocitos que se encuentran en la capa epitelial de los revestimientos mucosos de los mamíferos , como el tracto gastrointestinal (GI) y el tracto reproductivo . [1] Sin embargo, a diferencia de otras células T , los IEL no necesitan preparación. Al encontrarse con antígenos, liberan inmediatamente citocinas y provocan la muerte de las células diana infectadas. En el tracto GI, son componentes del tejido linfoide asociado al intestino (GALT). [2]

Las células efectoras intestinales resistentes de larga duración que se extienden a lo largo de todo el intestino, donde patrullan el espacio entre las células epiteliales intestinales (CEI) y la membrana basal (el espacio intraepitelial). El epitelio del intestino delgado contiene aproximadamente 1 célula efectora intestinal por cada 10 enterocitos . [3] Debido a su exposición constante a los antígenos en la barrera mucosa, tienen fenotipos activados únicos con experiencia en antígenos y expresan constantemente CD103 (integrina αE), que es distinta de las células T convencionales en el intestino. [3] Las células efectoras intestinales son principalmente células T con una mezcla de subconjuntos. Se dividen en dos grupos: células efectoras intestinales convencionales y no convencionales. [4]

En ratones, ambos grupos se mantienen en proporciones casi iguales. [5] En los seres humanos, la mayoría de los IEL son células T alfa beta. El 15% de los IEL son células T gamma delta y, por lo tanto, representan un componente menor de los IEL humanos. Sin embargo, los IEL aumentan significativamente en ciertas condiciones, como la enfermedad celíaca . [1]

Cirrosis biliar primaria. Linfocitos intraepiteliales del conducto biliar.

Fenotipo

La mayoría de las IEL (80%) son CD3+ , y más del 75% de ellas también expresan CD8 . Las IEL se pueden dividir en dos subconjuntos principales según su expresión del correceptor CD8. [5] Un subconjunto de IEL expresa típicamente el marcador de activación CD8αα y algunas IEL expresan el marcador CD8αβ + (CD8αβ promueve la activación de TCR , mientras que CD8αα suprime las señales de TCR).

Tanto en humanos como en ratones, las células IEL expresan niveles más altos de CD103 , marcador de activación CD69 , granzima B y gránulos citolíticos de perforina . La expresión de CD25 es menor en comparación con las células T de memoria efectoras. [6] [7]

CD8αα

La expresión de CD8αα es un marcador fenotípico importante de las IEL, pero no todas las subpoblaciones de IEL expresan esta molécula. El homodímero CD8αα es una isoforma alternativa al heterodímero CD8αβ clásico , que se expresa en las células T CD8 convencionales . El CD8αα se expresa principalmente en células efectoras o maduras experimentadas con antígenos en el intestino. Esta molécula puede unirse a MHC I , pero, a diferencia de la función de CD8αβ, CD8αα reduce la sensibilidad del TCR hacia los antígenos. Por lo tanto, al reconocer MHC I, CD8αα funciona como un represor de la activación. [8]

El CD8αα también puede reconocer el antígeno de leucemia del timo (TL), que es una molécula MHC I no clásica que se expresa en el timo y en el epitelio intestinal. La interacción entre TL y CD8αα no sirve para la migración de las IEL al epitelio, pero es importante para modular la respuesta inmunitaria de las IEL. [9] Se ha sugerido que la comunicación cruzada entre TL y CD8αα podría regular la supervivencia y la proliferación de las IEL. [8] Más precisamente, TL previene la proliferación de las IEL, cuando hay co-ocurrencia de una estimulación débil del TCR. [9]

Desarrollo

Las IEL inducidas (TCRαβ+ CD8αβ + ) se generan a partir de células T vírgenes durante una respuesta inmunitaria . Las células TCRαβ + CD8αα (IEL naturales) se diferencian en el timo . [6] [10]

El desarrollo y la activación citolítica son independientes de los microorganismos vivos, pero se vuelven citolíticos en respuesta a sustancias antigénicas exógenas distintas de los microorganismos vivos en el intestino. Las células T IEL adquieren su fenotipo de memoria activada post-tímicamente, en respuesta a antígenos encontrados en la periferia. [11]

Función

Su papel en el sistema inmunológico es crucial porque las células T IEL proporcionan una primera línea de defensa en esta extensa barrera con el mundo exterior. Todas las células T IEL son células T experimentadas con antígenos, que típicamente muestran un fenotipo funcional citotóxico. Las IEL median respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) específicas de antígeno, exhiben una función CTL específica del virus, expresan una actividad similar a la de las células asesinas naturales (NK) y producen una reacción de injerto contra huésped (GVHR) local cuando se transfieren a huéspedes semialogénicos. Las IEL también pueden producir una variedad de citocinas que son producidas característicamente por células de tipo Th 1 y Th 2 y también pueden proporcionar ayuda para las respuestas de las células B. [6] [10] [11]

Patología

Una población elevada de IEL, determinada mediante biopsia, generalmente indica una inflamación en curso dentro de la mucosa. En enfermedades como la enfermedad celíaca , la elevación de IEL en todo el intestino delgado es uno de los muchos marcadores específicos. [1] Las IEL tienen un estado activado elevado que puede conducir a una enfermedad inflamatoria como la EII, promover el desarrollo y la progresión del cáncer, [12] o convertirse en células malignas en el linfoma de células T asociado a enteropatía , un linfoma que es una complicación de la enfermedad celíaca. [13] [14]

Como alternativa, las poblaciones elevadas de IEL pueden ser un marcador para el desarrollo de neoplasia en el tejido, como la que se encuentra en los cánceres de cuello uterino y de próstata , así como algunos cánceres colorrectales , particularmente aquellos asociados con el síndrome de Lynch (cáncer de colon hereditario sin poliposis <HNPCC>). [15] Los propios IEL pueden, cuando se activan crónicamente, sufrir una mutación que puede conducir al linfoma . [16]

Clasificación

Las IEL se pueden dividir en diferentes subpoblaciones según la expresión de marcadores moleculares, principalmente por la expresión de TCR y CD8αα, y por origen.

TCR inducido+IEL

También denominadas IEL convencionales, expresan TCRαβ junto con CD4 o CD8αβ y se derivan de células T experimentadas con antígenos que se alojan en el espacio intraepitelial. A diferencia de las IEL naturales, las IEL inducidas son la progenie de células T vírgenes CD8αβ restringidas por MHCI o CD4 restringidas por MHCII que además experimentan una diferenciación postímica. Estas células expresan marcadores de activación ( CD44 , CD69 ) y, a diferencia de las IEL TCR + naturales , expresan CD2 , CD5 , CD28 , LFA-1 y Thy1 . Al ingresar al epitelio intestinal, estas células pueden comenzar a expresar también CD8αα. [4] [3]

TCRαβ+CD4+IEL

Las IEL TCRαβ + CD4 + surgen de las células T CD4 + periféricas convencionales . Estas células migran al epitelio intestinal como células T de memoria efectoras o residentes en el tejido.

En ratones, hasta el 50% de estos IEL pueden expresar el homodímero CD8αα, que adquieren en el epitelio intestinal tras estímulos externos como TGF-β , IFN-γ , IL-27 y ácido retinoico . La función de los IEL TCRαβ + CD4 + CD8αα + no está clara. Aunque expresan granzimas y tienen propiedades citolíticas, se ha sugerido que también pueden tener propiedades reguladoras en el contexto de la inflamación intestinal crónica. [3] [17]

TCRαβ+CD8αβ+IEL

Estas IEL surgen de las células T CD8 + convencionales activadas periféricamente y se dirigen al epitelio intestinal, donde funcionan como células efectoras o de memoria. Expresan continuamente integrina β7 , granzima B , CD103 y CD69 y producen menores cantidades de TNF-α e IFN-γ en comparación con las células T CD8 + convencionales . [4]

Algunas de estas células también expresan el homodímero CD8αα y pueden ser patógenas durante la enfermedad celíaca en humanos. [3]

TCRαβ doblemente positivo (DP)+CD4+CD8αα+IEL

Estas IEL de DP son un subconjunto de las IEL inducidas, que son IEL CD4 + con algunas funciones de las IEL CD8 + y, en condiciones fisiológicas, su número en el intestino es muy pequeño. Durante la inflamación intestinal, los niveles de IEL de DP aumentan significativamente. [18]

Las IEL de DP se desarrollan independientemente del timo y, a diferencia de las IEL naturales, estas células aumentan con la edad, especialmente cuando se exponen a antígenos exógenos . Su migración al epitelio intestinal depende principalmente de las bacterias luminales y de los antígenos dietéticos. [18]

La inducción de DP IEL está dirigida por la regulación transcripcional. Durante el desarrollo de IEL, las células T CD4 + regulan negativamente ThPOK y en su lugar comienzan a expresar el factor de transcripción Runx3 , porque las IEL CD4 + CD8aa + tienen niveles bajos de expresión de ThPOK mientras que la expresión de Runx3 es muy alta. El entorno inductor de T-bet también es necesario para la regulación positiva de Runx3, probablemente conteniendo IFN-y , IL-27 , IL-15 y ácido retónico (RA). [19] El RA tiene la capacidad de inducir una expresión de los receptores de alojamiento de intesinas, como la integrina α4β7 y el receptor de quimiocina CC 9 ( CCR9 ). [20] Otro factor de transcripción responsable de la inducción de DP IEL es el receptor de hidrocarburos arílicos (AhR). AhR es un factor de transcripción dependiente de ligando, y su activación es responsable de la regulación negativa de ThPOK. El AhR es activado por metabolitos indólicos del triptófano inducidos por la microbiota, como Lactobacillus reuteri . [21] Por lo tanto, la inducción de IEL de DP depende de la composición de la microbiota y de la dieta.

La función de los IEL CD4CD8aa se debe a su fenotipo CD8 y a la expresión de la granzima B para evitar la invasión de patógenos y mantener la integridad de la barrera epitelial intestinal. Su fenotipo CD4 es responsable de la secreción de IL-10 y TGF-β que previene la inflamación inducida por Th1 en el intestino, por lo que su papel puede ser complementario al de las células T reguladoras. [18] [22]

Las IEL de DP probablemente desempeñan un papel en la homeostasis intestinal debido a su función inmunosupresora, pero por sus respuestas citotóxicas pueden desempeñar un papel importante en el proceso patológico de la EII . [18]

TCR natural+IEL

También denominadas IEL no convencionales, expresan TCRαβ o TCRγδ y no expresan CD4 ni CD8αβ, pero expresan homodímeros CD8αα. A diferencia de las IEL inducidas TCR +, carecen de expresión de CD2, CD5, CD28, LFA-1 y Thy1. [4]

TCRαβ+IEL

En ratones, estas IEL son las más abundantes al nacer y con la edad su número disminuye. En humanos, estas células están presentes durante la gestación pero son muy raras en la edad adulta. Las IEL TCRαβ + se desarrollan en el timo donde sufren una selección positiva por agonistas y por lo tanto son autorreactivas. Sin embargo, tienen propiedades reguladoras y protegen contra la colitis en experimentos con animales. Estas células están influenciadas por la microbiota intestinal normal y la vitamina D. El receptor NOD2 expresado por las células presentadoras de antígenos y las células epiteliales en el intestino reconoce los microbios y desencadena la producción de la citocina IL-15 , que promueve las IEL TCRαβ + CD8αα + . [3]

TCRγδ+IEL

Las IEL TCRγδ + se desarrollan fuera del timo y su mantenimiento y función en el epitelio intestinal está influenciado por una comunicación cruzada con los enterocitos. Además, pueden migrar a través del epitelio con la ayuda de interacciones con células epiteliales. [23] La mayoría de estas células expresan Vγ7 en ratones y Vγ4 en humanos. Su función reside en la protección de la barrera intestinal contra patógenos al principio de la infección y más tarde extinguen la inflamación y protegen la barrera del daño tisular. El mecanismo no está claro, pero las IEL TCRγδ + tienen propiedades citotóxicas y pueden producir citocinas TGF-β , TNF-α , IFN-γ , IL-13 e IL-10 y péptidos antimicrobianos , todos los cuales pueden contribuir a las diversas funciones. [3]

Se han encontrado funciones similares en el contexto de la colitis , donde estas células parecen tener un papel patógeno al principio, mientras que más tarde protegen el epitelio contra el daño tisular. [17]

TCR−IEL

IEL que no expresan TCR.

IEL similares a ILC

Estas células presentan propiedades de las células NK . En los seres humanos, se encuentran elevadas durante la enfermedad de Crohn y en los ratones, son patógenas durante la colitis. [4]

iCD8α

Estos linfocitos innatos expresan el homodímero CD8αα y CD3 y se desarrollan fuera del timo. Tienen propiedades citotóxicas y fagocíticas, expresan MHC II y, por lo tanto, pueden presentar antígenos a las células T CD4 + convencionales . El iCD8α protege contra las infecciones bacterianas y promueve la colitis experimental. [3]

TCR−CD3i+CD8αα−IEL

Estas células son muy similares a la población iCD8α y no está claro si se trata de un subconjunto diferente de células o solo precursores de iCD8α. [3]

Véase también

IEL del tracto gastrointestinal

Referencias

  1. ^ abc Hopper AD, Hurlstone DP, Leeds JS, McAlindon ME, Dube AK, Stephenson TJ, Sanders DS (noviembre de 2006). "Aparición de anomalías histológicas ileales terminales en pacientes con enfermedad celíaca". Enfermedades digestivas y hepáticas . 38 (11): 815–819. doi :10.1016/j.dld.2006.04.003. PMID  16787773.
  2. ^ DeFranco AL, Locksley RM, Robertson M (2007). La respuesta inmunitaria en infecciones y enfermedades inflamatorias . Londres: New Science Press. pp. 218-219. ISBN. 978-0-19-920614-8.
  3. ^ abcdefghi Olivares-Villagómez D, Van Kaer L (abril de 2018). "Linfocitos intraepiteliales intestinales: centinelas de la barrera mucosa". Tendencias en inmunología . 39 (4): 264–275. doi :10.1016/j.it.2017.11.003. PMC 8056148 . PMID  29221933. 
  4. ^ abcde McDonald BD, Jabri B, Bendelac A (agosto de 2018). "Diversas vías de desarrollo de los linfocitos intraepiteliales intestinales". Nature Reviews. Inmunología . 18 (8): 514–525. doi :10.1038/s41577-018-0013-7. PMC 6063796 . PMID  29717233. 
  5. ^ ab Sheridan BS, Lefrançois L (diciembre de 2010). "Linfocitos intraepiteliales: para servir y proteger". Current Gastroenterology Reports . 12 (6): 513–521. doi :10.1007/s11894-010-0148-6. PMC 3224371 . PMID  20890736. 
  6. ^ abc Mayassi T, Jabri B (septiembre de 2018). "Linfocitos intraepiteliales humanos". Inmunología de las mucosas . 11 (5): 1281–1289. doi :10.1038/s41385-018-0016-5. PMC 6178824 . PMID  29674648. 
  7. ^ Lambolez F, Mayans S, Cheroutre H (2013). "Linfocitos: intraepiteliales". eLS . Sociedad Estadounidense del Cáncer. doi :10.1002/9780470015902.a0001197.pub3. ISBN 9780470015902.
  8. ^ ab Cheroutre H, Lambolez F (febrero de 2008). "Dudar de la función del correceptor TCR de CD8alfaalfa". Inmunidad . 28 (2): 149-159. doi : 10.1016/j.immuni.2008.01.005 . PMID  18275828.
  9. ^ ab Olivares-Villagómez D, Van Kaer L (noviembre de 2010). "TL y CD8αα: socios enigmáticos en la inmunidad mucosal". Immunology Letters . 134 (1): 1–6. doi :10.1016/j.imlet.2010.09.004. PMC 2967663 . PMID  20850477. 
  10. ^ ab Sim GK (1995-01-01). Linfocitos intraepiteliales y el sistema inmunológico . Avances en inmunología. Vol. 58. págs. 297–343. doi :10.1016/s0065-2776(08)60622-7. ISBN 9780120224586. Número de identificación personal  7741030.
  11. ^ ab McGhee JR (1 de enero de 1998). "Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)" . En Delves PJ (ed.). Enciclopedia de inmunología (segunda edición). Elsevier. págs. 1774–1780. doi :10.1006/rwei.1999.0448. ISBN 9780122267659.
  12. ^ Cheroutre H (1 de enero de 2015). "Capítulo 35: células T intraepiteliales TCRαβ en la salud y la enfermedad". En Mestecky J, Lefrancois L, Strober W, Russell MW, Kelsall BL (eds.). Inmunología de las mucosas (cuarta edición). Academic Press. págs. 733–748. doi :10.1016/b978-0-12-415847-4.00035-5. ISBN 9780124158474.
  13. ^ Ondrejka S, Jagadeesh D (diciembre de 2016). "Linfoma de células T asociado a enteropatía". Current Hematologic Malignancy Reports . 11 (6): 504–513. doi :10.1007/s11899-016-0357-7. PMID  27900603. S2CID  13329863.
  14. ^ Chander U, Leeman-Neill RJ, Bhagat G (agosto de 2018). "Patogénesis del linfoma de células T asociado a enteropatía". Current Hematologic Malignancy Reports . 13 (4): 308–317. doi :10.1007/s11899-018-0459-5. PMID  29943210. S2CID  49430640.
  15. ^ Bellizzi AM, Frankel WL (noviembre de 2009). "Cáncer colorrectal debido a deficiencia en la función de reparación de errores de emparejamiento del ADN: una revisión". Avances en patología anatómica . 16 (6): 405–417. doi :10.1097/PAP.0b013e3181bb6bdc. PMID  19851131. S2CID  25600795.
  16. ^ Meresse B, Malamut G, Cerf-Bensussan N (junio de 2012). "Enfermedad celíaca: un rompecabezas inmunológico". Inmunidad . 36 (6): 907–919. doi : 10.1016/j.immuni.2012.06.006 . PMID  22749351.
  17. ^ ab Ma H, Qiu Y, Yang H (febrero de 2021). "Linfocitos intraepiteliales intestinales: mantenedores de la tolerancia inmunitaria intestinal y reguladores de la inmunidad intestinal". Revista de biología de leucocitos . 109 (2): 339–347. doi :10.1002/JLB.3RU0220-111. PMC 7891415 . PMID  32678936. 
  18. ^ abcd Park Y, Moon SJ, Lee SW (enero de 2016). "Re-compromiso de linaje de linfocitos intraepiteliales CD4CD8αα en el intestino". BMB Reports . 49 (1): 11–17. doi :10.5483/BMBRep.2016.49.1.242. PMC 4914207 . PMID  26592937. 
  19. ^ Reis BS, Hoytema van Konijnenburg DP, Grivennikov SI, Mucida D (agosto de 2014). "El factor de transcripción T-bet regula la maduración funcional de los linfocitos intraepiteliales". Inmunidad . 41 (2): 244–256. doi :10.1016/j.immuni.2014.06.017. PMC 4287410 . PMID  25148025. 
  20. ^ Iwata M, Hirakiyama A, Eshima Y, Kagechika H, ​​Kato C, Song SY (octubre de 2004). "El ácido retinoico imprime especificidad de búsqueda intestinal en las células T". Inmunidad . 21 (4): 527–538. doi : 10.1016/j.immuni.2004.08.011 . PMID  15485630.
  21. ^ Cervantes-Barragán L, Chai JN, Tianero MD, Di Luccia B, Ahern PP, Merriman J, et al. (Agosto de 2017). "Lactobacillus reuteri induce células T intraepiteliales intestinales CD4 + CD8αα +". Ciencia . 357 (6353): 806–810. doi : 10.1126/ciencia.aah5825. PMC 5687812 . PMID  28775213. 
  22. ^ Sujino T, London M, Hoytema van Konijnenburg DP, Rendon T, Buch T, Silva HM, et al. (junio de 2016). "La adaptación tisular de las células T CD4⁺ reguladoras e intraepiteliales controla la inflamación intestinal". Science . 352 (6293): 1581–1586. Bibcode :2016Sci...352.1581S. doi :10.1126/science.aaf3892. PMC 4968079 . PMID  27256884. 
  23. ^ Hoytema van Konijnenburg DP, Reis BS, Pedicord VA, Farache J, Victora GD, Mucida D (noviembre de 2017). "La comunicación cruzada entre células T epiteliales e intraepiteliales intestinales media una respuesta dinámica a la infección". Cell . 171 (4): 783–794.e13. doi :10.1016/j.cell.2017.08.046. PMC 5670000 . PMID  28942917. 
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