Terapia con fagos
Uso terapéutico de bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas

Fago inyectando su genoma en una célula bacteriana
Micrografía electrónica de bacteriófagos adheridos a una célula bacteriana. Estos virus tienen el tamaño y la forma del colifago T1.

La fagoterapia , fagoterapia viral o fagoterapia es el uso terapéutico de bacteriófagos para el tratamiento de infecciones bacterianas patógenas . [1] [2] [3] Este enfoque terapéutico surgió a principios del siglo XX, pero fue reemplazado progresivamente por el uso de antibióticos en la mayor parte del mundo después de la Segunda Guerra Mundial . Los bacteriófagos, conocidos como fagos, son una forma de virus [4] que se adhieren a las células bacterianas e inyectan su genoma en la célula. [5] La producción del genoma viral por parte de las bacterias interfiere con su capacidad para funcionar, deteniendo la infección bacteriana. [5] La célula bacteriana que causa la infección no puede reproducirse y, en su lugar, produce fagos adicionales. [4] Los fagos son muy selectivos en las cepas de bacterias contra las que son eficaces. [5]

Las ventajas incluyen efectos secundarios reducidos y un riesgo reducido de que la bacteria desarrolle resistencia, ya que [5] los bacteriófagos son mucho más específicos que los antibióticos. Por lo general, son inofensivos no solo para el organismo huésped sino también para otras bacterias beneficiosas, como la microbiota intestinal , lo que reduce las posibilidades de infecciones oportunistas . [6] Tienen un alto índice terapéutico ; es decir, se esperaría que la terapia con fagos dé lugar a pocos efectos secundarios , incluso a niveles superiores a los terapéuticos. [7] Debido a que los fagos se replican in vivo (en células de organismos vivos), se puede utilizar una dosis efectiva más pequeña. [8]

Las desventajas incluyen la dificultad de encontrar un fago efectivo para una infección particular; un fago matará una bacteria solo si coincide con la cepa específica . [5] Sin embargo, los fagos virulentos se pueden aislar mucho más fácilmente que otros compuestos y productos naturales. [8] En consecuencia, a veces se utilizan mezclas de fagos ("cócteles") para mejorar las posibilidades de éxito. [9] Alternativamente, las muestras tomadas de pacientes en recuperación a veces contienen fagos apropiados que se pueden cultivar para curar a otros pacientes infectados con la misma cepa. [10] Los desafíos actuales incluyen la necesidad de aumentar las colecciones de fagos de los bancos de fagos de referencia, el desarrollo de métodos eficientes de detección de fagos para la identificación rápida del fago o fagos terapéuticos, el establecimiento de estrategias eficientes de terapia con fagos para abordar biopelículas infecciosas, la validación de protocolos de producción de fagos factibles que aseguren la calidad y seguridad de las preparaciones de fagos, y la garantía de estabilidad de las preparaciones de fagos durante la fabricación, el almacenamiento y el transporte.

Los fagos tienden a tener más éxito que los antibióticos cuando existe una biopelícula cubierta por una capa de polisacárido, que los antibióticos normalmente no pueden penetrar. [11] La terapia con fagos puede dispersar la biopelícula generada por bacterias resistentes a los antibióticos. [12] Sin embargo, las interacciones entre los fagos y las biopelículas pueden ser complejas, y los fagos pueden desarrollar relaciones simbióticas y depredadoras con las biopelículas. [9]

En la actualidad, los fagos se utilizan terapéuticamente para tratar infecciones bacterianas que no responden a los antibióticos convencionales, [2] [1] [13] particularmente en Rusia [14] y Georgia . [15] [16] [17] También hay una unidad de terapia con fagos en Wrocław , Polonia, establecida en 2005, que continúa la investigación de varias décadas del Instituto de Inmunología y Terapia Experimental de la Academia Polaca de Ciencias , el único centro de este tipo en un país de la Unión Europea. [18] Los fagos son objeto de renovada atención clínica en países occidentales, como Estados Unidos. En 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el primer ensayo clínico estadounidense para la terapia intravenosa con fagos. [19]

La terapia con fagos tiene muchas aplicaciones potenciales en la medicina humana, así como en la odontología, la ciencia veterinaria y la agricultura. [20] Si el huésped objetivo de un tratamiento con terapia con fagos no es un animal, se suele emplear el término " biocontrol " (como en biocontrol de bacterias mediado por fagos), en lugar de "terapia con fagos". [9]

Historia

Federico Twort
Félix d'Hérelle , descubridor de la fagoterapia
Fago en acción sobre cultivo de Bacillus anthracis

El descubrimiento de los bacteriófagos fue informado por el bacteriólogo británico Frederick Twort en 1915 [21] y por el microbiólogo francés Felix d'Hérelle en 1917. [22] [23] D'Hérelle dijo que los fagos siempre aparecían en las heces de los pacientes con disentería por Shigella poco antes de que comenzaran a recuperarse. [24] Él "aprendió rápidamente que los bacteriófagos se encuentran dondequiera que las bacterias prosperen: en las alcantarillas, en los ríos que recogen los desechos de las tuberías y en las heces de los pacientes convalecientes". [25] Muchos reconocieron inmediatamente que la terapia con fagos era una forma clave de avanzar en la erradicación de las infecciones bacterianas patógenas. Un georgiano, George Eliava , estaba haciendo descubrimientos similares. Viajó al Instituto Pasteur en París, donde conoció a d'Hérelle, y en 1923 fundó el Instituto de Bacteriología, que más tarde se conocería como el Instituto George Eliava , en Tbilisi , Georgia, dedicado al desarrollo de la terapia con fagos. [26] La terapia con fagos se utiliza en Rusia, [27] Georgia y Polonia, y se utilizó de forma profiláctica durante un tiempo en el ejército soviético, sobre todo durante la Segunda Guerra Mundial . [26]

En Rusia, pronto se inició una amplia investigación y desarrollo en este campo. En los Estados Unidos, durante la década de 1940, la comercialización de la terapia con fagos estuvo a cargo de Eli Lilly and Company . [28]

Mientras se acumulaban conocimientos sobre la biología de los fagos y sobre cómo utilizar correctamente los cócteles de fagos, los primeros usos de la terapia con fagos a menudo no eran fiables. [29] Desde principios del siglo XX, también se habían llevado a cabo investigaciones para el desarrollo de antibióticos terapéuticos viables y, en 1942, el antibiótico penicilina G se había purificado con éxito y se utilizó durante la Segunda Guerra Mundial. El fármaco demostró ser extraordinariamente eficaz en el tratamiento de soldados aliados heridos cuyas heridas se habían infectado. En 1944, se había hecho posible la producción a gran escala de penicilina y, en 1945, se puso a disposición del público en las farmacias. Debido al éxito del fármaco, se comercializó ampliamente en los EE. UU. y Europa, lo que llevó a los científicos occidentales a perder el interés en el uso y el estudio de la terapia con fagos durante algún tiempo. [30]

Aislados de los avances occidentales en la producción de antibióticos en la década de 1940, los científicos rusos continuaron desarrollando una terapia con fagos que ya era exitosa para tratar las heridas de los soldados en los hospitales de campaña . Durante la Segunda Guerra Mundial, la Unión Soviética utilizó bacteriófagos para tratar a los soldados infectados con diversas enfermedades bacterianas, como la disentería y la gangrena. [31] Los investigadores rusos continuaron desarrollando y refinando sus tratamientos y publicando sus investigaciones y resultados. Sin embargo, debido a las barreras científicas de la Guerra Fría , este conocimiento no se tradujo ni proliferó en todo el mundo. [32] [33] Un resumen de estas publicaciones se publicó en inglés en 2009 en "A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research". [34]

En el Instituto George Eliava de Tbilisi (Georgia) hay una amplia biblioteca y un centro de investigación. La terapia con fagos es hoy una forma de tratamiento muy extendida en esa región. [25] [24]

Como resultado del desarrollo de la resistencia a los antibióticos desde la década de 1950 y un avance del conocimiento científico, ha habido un renovado interés en todo el mundo en la capacidad de la terapia con fagos para erradicar las infecciones bacterianas y la biopelícula polimicrobiana crónica (incluso en situaciones industriales). [35]

Los fagos se han investigado como un medio potencial para eliminar patógenos como Campylobacter en alimentos crudos [36] y Listeria en alimentos frescos o para reducir las bacterias que deterioran los alimentos. [37] En la práctica agrícola, los fagos se han utilizado para combatir patógenos como Campylobacter , Escherichia y Salmonella en animales de granja, patógenos Lactococcus y Vibrio en la acuicultura de peces, y Erwinia , Xanthomonas y otros en plantas de importancia agrícola. [38] [39] [40] Sin embargo, el uso más antiguo es en medicina humana. Los fagos se han utilizado contra enfermedades diarreicas causadas por E. coli , Shigella o Vibrio y contra infecciones de heridas causadas por patógenos facultativos de la piel como estafilococos y estreptococos . Recientemente, la terapia con fagos se ha aplicado a infecciones sistémicas e incluso intracelulares, y se han añadido al arsenal antimicrobiano fagos no replicantes y enzimas fágicas aisladas, como las lisinas . Sin embargo, no se dispone de pruebas reales de la eficacia de estos métodos con fagos en el campo o en el hospital. [37]

Parte del interés en Occidente se remonta a 1994, cuando James Soothill demostró (en un modelo animal) que el uso de fagos podía mejorar el éxito de los injertos de piel al reducir la infección subyacente por Pseudomonas aeruginosa . [41] Estudios recientes han proporcionado apoyo adicional a estos hallazgos en el sistema modelo. [42]

Aunque no se trata de una "terapia con fagos" en el sentido original, el uso de fagos como mecanismos de administración de antibióticos tradicionales constituye otro posible uso terapéutico. [43] [44] El uso de fagos para administrar agentes antitumorales también se ha descrito en experimentos preliminares in vitro para células en cultivos de tejidos. [45]

En junio de 2015, la Agencia Europea de Medicamentos organizó un taller de un día sobre el uso terapéutico de bacteriófagos, [46] y en julio de 2015, los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos organizaron un taller de dos días titulado "Terapia con bacteriófagos: una estrategia alternativa para combatir la resistencia a los medicamentos". [47]

En enero de 2016, Benjamin Chan utilizó con éxito fagos en la Universidad de Yale para tratar una infección crónica por Pseudomonas aeruginosa en el oftalmólogo Ali Asghar Khodadoust . [48] Este tratamiento exitoso de una infección potencialmente mortal provocó un resurgimiento del interés en la terapia con fagos en los Estados Unidos. [ cita requerida ]

En 2017, un par de fagos modificados genéticamente junto con uno de origen natural (el llamado "fago Muddy") cada uno de entre los catalogados por SEA-PHAGES (Science Education Alliance-Phage Hunters Advancing Genomics and Evolutionary Science) en el Instituto Médico Howard Hughes por Graham Hatfull y colegas, fue utilizado por el microbiólogo James Soothill en el Great Ormond Street Hospital for Children en Londres para tratar una infección bacteriana resistente a los antibióticos ( Mycobacterium abscessus ) en una mujer joven con fibrosis quística . [49] [50] [51] [52]

En 2022, se administraron dos micobacteriófagos por vía intravenosa dos veces al día a un hombre joven con infección pulmonar por Mycobacterium abscessus refractaria al tratamiento y enfermedad pulmonar grave por fibrosis quística. [53] Los cultivos de las vías respiratorias para M. abscessus se volvieron negativos después de aproximadamente 100 días de tratamiento combinado con fagos y antibióticos, y una variedad de biomarcadores confirmaron la respuesta terapéutica. El individuo recibió un trasplante de pulmón bilateral después de 379 días de tratamiento, y los cultivos del tejido pulmonar explantado confirmaron la erradicación de la bacteria. [53] En un segundo caso, se informó del tratamiento exitoso de Mycobacterium chelonae cutáneo diseminado con un solo fago administrado por vía intravenosa dos veces al día junto con tratamiento antibiótico y quirúrgico. [54]

Beneficios potenciales

La terapia con fagos es el uso de bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas.

El tratamiento con bacteriófagos ofrece una posible alternativa a los tratamientos antibióticos convencionales para las infecciones bacterianas. [55] Es concebible que, aunque las bacterias pueden desarrollar resistencia a los fagos, la resistencia podría ser más fácil de superar que la resistencia a los antibióticos. [56] [57] Los virus, al igual que las bacterias, pueden desarrollar resistencia a diferentes tratamientos. [58]

Los bacteriófagos son muy específicos y atacan solo a una o unas pocas cepas de bacterias. [59] Los antibióticos tradicionales tienen un efecto de mayor alcance y matan tanto bacterias dañinas como útiles, como las que facilitan la digestión de los alimentos . [60] La especificidad de la especie y la cepa de los bacteriófagos hace que sea poco probable que se maten bacterias inofensivas o útiles al combatir una infección. [ 61 ]

Algunos grupos de investigación en Occidente están diseñando un fago de espectro más amplio y también una variedad de formas de tratamientos contra el SARM , incluidos apósitos impregnados para heridas, tratamiento preventivo para víctimas de quemaduras y suturas impregnadas con fagos. [62] [57] Los enzibióticos son un nuevo desarrollo en la Universidad Rockefeller que crea enzimas a partir de fagos. Las enzimas de fagos recombinantes purificadas se pueden utilizar como agentes antibacterianos separados por derecho propio. [63]

La terapia con fagos también tiene el potencial de prevenir o tratar enfermedades infecciosas de los corales , lo que podría mitigar el declive global de los corales. [64]

Aplicaciones

Recopilación

Los fagos para uso terapéutico pueden recolectarse de fuentes ambientales que probablemente contengan grandes cantidades de bacterias y bacteriófagos, como desagües, aguas residuales o incluso el suelo. [15] Las muestras se toman y se aplican a cultivos bacterianos que se desea combatir. Si las bacterias mueren, los fagos pueden cultivarse en cultivos líquidos. [10]

Modalidades de tratamiento

Los fagos son "específicos de cada bacteria" y, por lo tanto, en muchos casos es necesario tomar una muestra del paciente y cultivarla antes del tratamiento. En ocasiones, el aislamiento de fagos terapéuticos puede requerir algunos meses, pero las clínicas generalmente mantienen suministros de cócteles de fagos para las cepas bacterianas más comunes en un área geográfica. [ cita requerida ]

Los cócteles de fagos se venden comúnmente en farmacias de países de Europa del Este, como Rusia y Georgia . [65] [66] [67] La ​​composición de los cócteles bacteriófagos se ha modificado periódicamente para agregar fagos efectivos contra cepas patógenas emergentes. [67]

En la práctica, los fagos se aplican por vía oral, tópica sobre heridas infectadas o se esparcen sobre superficies o durante procedimientos quirúrgicos. Rara vez se utilizan inyecciones, lo que evita los riesgos de contaminantes químicos traza que pueden estar presentes en la etapa de amplificación de las bacterias y reconoce que el sistema inmunológico lucha naturalmente contra los virus introducidos en el torrente sanguíneo o el sistema linfático. [ cita requerida ]

Las revisiones de la terapia con fagos indican que se necesita más investigación clínica y microbiológica para cumplir con los estándares actuales. [68]

Ensayos clínicos

La financiación para la investigación y los ensayos clínicos de la terapia con fagos es generalmente insuficiente y difícil de obtener, ya que patentar productos bacteriófagos es un proceso largo y complejo. Debido a la especificidad de los fagos, la terapia con fagos sería más eficaz como inyección combinada, una modalidad generalmente rechazada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Por lo tanto, los investigadores y observadores han predicho que si la terapia con fagos va a ganar terreno, la FDA debe cambiar su postura regulatoria sobre los cócteles de medicamentos combinados. [6] La concienciación y la educación del público sobre la terapia con fagos generalmente se limitan a la investigación científica o independiente en lugar de a los medios de comunicación convencionales. [69]

En 2007, se completaron los ensayos clínicos de fase 1 y 2 en el Royal National Throat, Nose and Ear Hospital , de Londres, para infecciones por Pseudomonas aeruginosa ( otitis ). [70] [71] [72] [73] Se llevaron a cabo ensayos clínicos de fase 1 en el Southwest Regional Wound Care Center de Lubbock , Texas, para un cóctel de fagos contra P. aeruginosa , Staphylococcus aureus y Escherichia coli , desarrollado por Intralytix . [74] PhagoBurn , un ensayo de fase 1 y 2 de terapia con fagos contra la infección de heridas por P. aeruginosa en Francia y Bélgica entre 2015 y 2017, se interrumpió antes de tiempo debido a la falta de eficacia. [75]

Locus Biosciences ha creado un cóctel de tres fagos modificados con CRISPR . Un estudio de 2019 examinó su eficacia contra E. coli en el tracto urinario [76] y poco antes de marzo de 2021 se completó un ensayo de fase 1. [77] En febrero de 2019, la FDA aprobó el primer ensayo clínico de terapia con fagos administrados por vía intravenosa en los Estados Unidos. [78]

En julio de 2020, la FDA aprobó el primer ensayo clínico de terapia con fagos nebulizados en los Estados Unidos. [79] Este estudio doble ciego, controlado con placebo en la Universidad de Yale se centrará en el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa en pacientes con fibrosis quística. [ cita médica necesaria ]

En febrero de 2020, la FDA aprobó un ensayo clínico para evaluar la terapia con bacteriófagos en pacientes con infecciones del tracto urinario. [80] El estudio comenzó en diciembre de 2020 y tiene como objetivo identificar regímenes ideales de tratamiento con bacteriófagos en función de las mejoras en las tasas de control de la enfermedad.

En febrero de 2021, la FDA aprobó un ensayo clínico para evaluar la terapia con bacteriófagos en pacientes con infecciones crónicas de prótesis articulares (PJI). [81] El estudio debía comenzar en octubre de 2022 y lo llevaría a cabo Adaptive Phage Therapeutics, en colaboración con Mayo Clinic .

Administración

Como pastillas

Si se administran en forma de píldoras, los fagos se pueden liofilizar; este procedimiento no reduce la eficiencia. [ 15 ] Se ha demostrado que algunos tipos de fagos en forma de píldora tienen una estabilidad de temperatura de hasta 55 °C y una vida útil de 14 meses. [15]

Líquido

Formulación de bacteriófagos líquidos fabricada en Rusia

La aplicación en forma líquida es posible, almacenada preferiblemente en viales refrigerados. [15] La administración oral funciona mejor cuando se incluye un antiácido , ya que esto aumenta la cantidad de fagos que sobreviven al paso por el estómago. [15] La administración tópica a menudo implica la aplicación en gasas que se colocan sobre el área a tratar. [15] Los bacteriófagos líquidos también se utilizan para aplicaciones locales, como apósitos para heridas y tratamientos tópicos, así como para administración externa, incluidos aerosoles y enjuagues. [82]

Vía nebulizador

La solicitud de julio de 2020 para la aprobación de la FDA para el primer ensayo clínico de terapia con fagos nebulizados en los Estados Unidos no especifica un tipo particular de nebulizador, como un compresor o un tipo de ultrasonido. [83] [ 79] [84] [85] [86] Los bacteriófagos se estudian como candidatos potenciales para el tratamiento de infecciones pulmonares bacterianas, especialmente aquellas causadas por bacterias resistentes a múltiples fármacos (MDR). En estos estudios, las soluciones de bacteriófagos se administran a través de nebulizadores, principalmente utilizando el tipo compresor. La estabilidad y viabilidad de los fagos durante la nebulización son cruciales para su eficacia terapéutica. Los estudios actuales se centran en si los fagos pueden seguir siendo viables y efectivos cuando se administran a través de nebulizadores. La elección del nebulizador puede afectar la estabilidad y la eficiencia de administración de los fagos. Los nebulizadores de compresor se utilizan comúnmente porque generan una niebla fina que puede llegar al tracto respiratorio inferior. [87]

A diferencia de los nebulizadores de compresor, los nebulizadores de ultrasonidos pueden afectar la viabilidad de los bacteriófagos. Las ondas ultrasónicas utilizadas para generar el aerosol pueden causar daño físico a los fagos, lo que podría reducir su eficacia. Las investigaciones preliminares sugieren que las vibraciones de alta frecuencia y el calor generado durante el proceso de nebulización pueden provocar una pérdida significativa de la actividad de los fagos. En consecuencia, uno de los principales desafíos es garantizar que los fagos permanezcan intactos durante el proceso de nebulización. Los estudios han demostrado que los fagos pueden ser sensibles a las fuerzas de corte generadas durante la nebulización. Aun así, con una formulación y una selección de dispositivos adecuados, es posible mantener su viabilidad, como sugiere la investigación actual. [88] [89] [90]

Tratamientos exitosos

En 2016, Benjamin Chan utilizó con éxito fagos en la Universidad de Yale para tratar una infección por Pseudomonas. [48] En 2017, en el Hospital Thornton de la UC San Diego, se utilizó con éxito la terapia de goteo intravenoso con fagos para tratar a un paciente con Acinetobacter baumannii resistente a múltiples fármacos. [91] La terapia con fagos nebulizados se ha utilizado con éxito para tratar a numerosos pacientes con fibrosis quística y bacterias resistentes a múltiples fármacos en la Universidad de Yale como parte de su programa de uso compasivo . [92] [93] En 2019, un residente de Brownsville , Minnesota, con una infección bacteriana de larga data en la rodilla recibió un tratamiento con fagos en la Clínica Mayo que eliminó la necesidad de amputarle la parte inferior de la pierna. [94] Robert T. Schooley y otros también utilizaron con éxito la terapia con fagos individualizada para tratar un caso de Acinetobacter baumannii resistente a múltiples fármacos en 2015. [95] [96] En 2022, se demostró y describió en detalle una combinación de fagos y antibióticos ajustada individualmente como tratamiento de la resistencia a los antimicrobianos. [97] [98] Los científicos pidieron que se ampliara la investigación [99] y que se siguiera desarrollando este enfoque. [100]

Tratamiento de infecciones por biofilm

Los diferentes pasos en los que los fagos pueden alterar la formación de biopelículas. La biopelícula que rodea a las bacterias inhibiría la capacidad de los antibióticos para llegar a ellas, pero podría tener un impacto menor en los fagos.

La terapia con fagos se está utilizando con gran efecto en el tratamiento de infecciones por biopelículas , especialmente Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus . [101] [82] De 78 casos recientes de tratamiento de infecciones por biopelículas, el 96% de los pacientes experimentaron una mejoría clínica utilizando la terapia con fagos, y el 52% de los pacientes experimentaron un alivio completo de los síntomas o una eliminación total de las bacterias afectadas. [101] Las infecciones por biopelículas son muy difíciles de tratar con antibióticos. La matriz de la biopelícula y las membranas bacterianas circundantes pueden unirse a los antibióticos, evitando que penetren en la biopelícula. La matriz puede contener enzimas que desactivan los antibióticos. Las biopelículas también tienen una baja actividad metabólica, lo que significa que los antibióticos que se dirigen a los procesos de crecimiento tienen una eficacia mucho menor. Estos factores hacen que la terapia con fagos sea una opción atractiva para el tratamiento de tales infecciones, y actualmente hay dos formas de abordar dicho tratamiento. La primera es aislar las bacterias iniciales y hacer un fago de tratamiento específico para atacarlas, mientras que la segunda forma es utilizar una combinación de fagos más generales. [82] La ventaja del segundo método es que puede comercializarse fácilmente para el tratamiento, aunque existen algunas preocupaciones de que pueda ser sustancialmente menos eficaz. [101]

El proceso de tratamiento de biopelículas o infecciones más genéricas mediante terapia con fagos. Según el caso, los pasos 2 y 3 pueden implicar el uso de fagos especialmente diseñados o alternativas más generales.

Limitaciones

La alta especificidad de la cepa bacteriana de la terapia con fagos puede hacer que sea necesario que los centros clínicos preparen diferentes combinaciones para el tratamiento de la misma infección o enfermedad, porque los componentes bacterianos de dichas enfermedades pueden diferir de una región a otra o incluso de una persona a otra. Además, esto significa que deben mantenerse "bancos" que contengan muchos fagos diferentes y actualizarse periódicamente con nuevos fagos. [6]

Además, las bacterias pueden desarrollar diferentes receptores antes o durante el tratamiento, lo que puede impedir que los fagos las erradiquen por completo. [15]

La necesidad de bancos de fagos hace que las pruebas reglamentarias de seguridad sean más difíciles y más caras según las normas actuales en la mayoría de los países. Un proceso de este tipo dificultaría el uso a gran escala de la terapia con fagos. Además, las cuestiones de patentes (en concreto sobre organismos vivos) pueden complicar la distribución para las empresas farmacéuticas que deseen tener derechos exclusivos sobre su "invención", lo que desalentaría a una corporación comercial a invertir capital en ella.

Como se sabe desde hace al menos treinta años, las micobacterias como Mycobacterium tuberculosis tienen bacteriófagos específicos. [102] Aún no se ha descubierto ningún fago lítico para Clostridioides difficile , responsable de muchas enfermedades nosocomiales , pero se conocen algunos fagos templados (integrados en el genoma, también llamados lisogénicos ) para esta especie; esto abre vías alentadoras pero con riesgos adicionales, como se analiza a continuación.

La percepción pública negativa de los virus puede contribuir a la renuencia a adoptar la terapia con fagos. [103]

Desarrollo de resistencia

Una de las principales preocupaciones generalmente asociadas con la terapia con fagos es la aparición de mutantes insensibles a bacteriófagos (BIM) que podrían obstaculizar el éxito de esta terapia. Varios estudios in vitro han informado de una rápida aparición de BIM en poco tiempo después del tratamiento con fagos. [104] [105] [106] La aparición de BIM también se ha observado in vivo utilizando diferentes modelos animales, aunque esto suele ocurrir más tarde que in vitro (revisado en [107] ). Esta rápida adaptación de las bacterias al ataque de los fagos suele estar causada por mutaciones en los genes que codifican los receptores de los fagos, [105] [108] que incluyen lipopolisacáridos (LPS), proteínas de la membrana externa , cápsulas , flagelos y pili , entre otros. [109] Sin embargo, algunos estudios sugieren que cuando la resistencia a los fagos está causada por mutaciones en los receptores de los fagos, esto podría dar lugar a costes de adaptación para la bacteria resistente, que en última instancia se volverá menos virulenta. [107] [110] Además, se ha demostrado que la evolución de la resistencia bacteriana al ataque de fagos cambia el mecanismo de la bomba de eflujo, provocando una mayor sensibilidad a los fármacos de varias clases de antibióticos. [111] Por lo tanto, es concebible pensar que la terapia con fagos que utiliza fagos que ejercen una selección para que las bacterias resistentes a múltiples fármacos se vuelvan sensibles a los antibióticos podría reducir potencialmente la incidencia de infecciones resistentes a los antibióticos.

Además de la prevención de la adsorción de fagos por pérdida o modificación de receptores bacterianos, la insensibilidad a los fagos puede ser causada por: (i) prevención de la entrada de ADN del fago por sistemas de exclusión de superinfección; (ii) degradación del ADN del fago por sistemas de restricción-modificación o por sistemas CRISPR-Cas ; y (iii) uso de sistemas de infección abortivos que bloquean la replicación, transcripción o traducción del fago, generalmente junto con el suicidio de la célula huésped. [112] En conjunto, estos mecanismos promueven una rápida adaptación de las bacterias al ataque de los fagos y, por lo tanto, la aparición de mutantes resistentes a los fagos es frecuente e inevitable.

Todavía no está claro si el uso amplio de fagos causaría una resistencia similar a la que se ha observado con los antibióticos. En teoría, esto no es muy probable que ocurra, ya que los fagos son muy específicos y, por lo tanto, su presión selectiva afectaría a un grupo muy reducido de bacterias. Sin embargo, también debemos considerar el hecho de que muchos sistemas de resistencia a los fagos están montados sobre elementos genéticos móviles, incluidos los profagos y los plásmidos, y por lo tanto pueden propagarse con bastante rapidez incluso sin selección directa. Sin embargo, a diferencia de los antibióticos, se espera que las preparaciones de fagos para aplicaciones terapéuticas se desarrollen de forma personalizada debido a la alta especificidad de los fagos. Además, se han propuesto estrategias para contrarrestar el problema de la resistencia a los fagos. Una de las estrategias es el uso de cócteles de fagos con rangos de hospedadores complementarios (diferentes rangos de hospedadores, que, cuando se combinan, dan como resultado un rango de hospedadores más amplio en general) y que se dirigen a diferentes receptores bacterianos. Otra estrategia es la combinación de fagos con otros antimicrobianos como antibióticos, desinfectantes o enzimas que podrían mejorar su actividad antibacteriana. La manipulación genética de los genomas de los fagos también puede ser una estrategia para evitar la resistencia de los fagos.

Aspectos de seguridad

Los bacteriófagos son virus bacterianos que evolucionaron para infectar células bacterianas. Para ello, los fagos deben utilizar estructuras características en las superficies celulares (receptores) y, para propagarse, necesitan herramientas moleculares apropiadas dentro de las células. Las bacterias son procariotas y sus células difieren sustancialmente de las eucariotas , incluidos los humanos o los animales. [113] Por esta razón, los fagos cumplen con el principal requisito de seguridad: no infectan a los individuos tratados. Incluso los fagos modificados genéticamente y la internalización artificial inducida de fagos en células de mamíferos no dan como resultado la propagación de fagos. [114] La transcitosis natural de fagos no modificados, es decir, la captación y el transporte interno al otro lado de una célula, que se observó en células epiteliales humanas, no dio como resultado la propagación de fagos ni el daño celular. [115] Sin embargo, recientemente se informó que los fagos templados filamentosos de P. aeruginosa pueden endocitarse en leucocitos humanos y murinos, lo que da como resultado la transcripción del ADN del fago. A su vez, el ARN producto desencadena respuestas de reconocimiento de patrones virales innatos maladaptativos y, por lo tanto, inhibe la eliminación inmunitaria de las bacterias. [116] Aún no se ha establecido si esto también se aplica a los fagos de dsADN como Caudovirales ; esta es una pregunta importante que debe abordarse ya que puede afectar la seguridad general de la terapia con fagos.

Debido a los numerosos tratamientos experimentales en pacientes humanos realizados en las últimas décadas y a los ECA ya existentes (ver sección: Experiencia clínica y ensayos controlados aleatorizados), la seguridad de los fagos se puede evaluar directamente. El primer ensayo de seguridad en voluntarios humanos sanos para un fago fue realizado por Bruttin y Brüssow en 2005. [117] Investigaron la administración oral del fago T4 de Escherichia coli y no encontraron efectos adversos del tratamiento. El registro histórico muestra que los fagos son seguros, con efectos secundarios leves, si los hay. Las reacciones adversas más frecuentes (aunque todavía raras) a las preparaciones de fagos encontradas en pacientes fueron síntomas del tracto digestivo, reacciones locales en el sitio de administración de una preparación de fago, superinfecciones y un aumento de la temperatura corporal. [118] [29] [119] Cabe destacar que estas reacciones pueden haber sido (i) debidas a la liberación de endotoxinas de bacterias lisadas in vivo por los fagos, ya que tales efectos también pueden observarse cuando se utilizan antibióticos, [120] o (ii) causadas por restos bacterianos que acompañaban al fago en los casos en que se utilizaron lisados ​​no purificados.

Los bacteriófagos deben producirse en bacterias que se lisan (es decir, se fragmentan) durante la propagación de fagos. Como tal, los lisados ​​de fagos contienen restos bacterianos que pueden afectar al organismo humano incluso cuando el fago en sí es inofensivo. Por estas y otras razones, la purificación de bacteriófagos se considera importante y las preparaciones de fagos deben evaluarse en cuanto a su seguridad en general, en particular cuando los fagos se administran por vía intravenosa. Esto es coherente con los procedimientos generales para otros candidatos a fármacos. En 2015, un grupo de expertos en terapia con fagos resumió los requisitos de calidad y seguridad para una terapia con fagos sostenible. [121]

Los efectos de los fagos en el microbioma humano también contribuyen a los problemas de seguridad en la terapia con fagos. Muchos fagos, especialmente los templados, portan genes que pueden afectar la patogenicidad del huésped. Incluso Lambda, un fago templado de la cepa de laboratorio E. coli K-12, tiene dos genes que proporcionan posibles beneficios de virulencia al huésped lisogénico, uno que aumenta la adherencia intestinal y el otro que confiere resistencia a la eliminación del complemento en la sangre. Por esta razón, los fagos templados generalmente deben evitarse como candidatos para la terapia con fagos, aunque en algunos casos, la falta de candidatos a fagos líticos y las condiciones de emergencia pueden hacer que tales consideraciones sean discutibles. [51] Otro problema potencial es la transducción generalizada, un término para la capacidad de algunos fagos de transferir ADN bacteriano de un huésped a otro. Esto ocurre porque los sistemas para empaquetar el ADN del fago en cápsides pueden empaquetar por error el ADN del huésped en su lugar. De hecho, con algunos fagos bien caracterizados, hasta el 5% de las partículas del virus contienen solo ADN bacteriano. Por lo tanto, en un lisado típico, el genoma completo del huésped que lo propaga está presente en más de un millón de copias por mililitro. Por estos motivos, es imperativo que cualquier fago que se considere para uso terapéutico se someta a un análisis genómico exhaustivo y se pruebe su capacidad de transducción generalizada. [ cita requerida ]

Como antibacterianos, los fagos también pueden afectar la composición de los microbiomas, al infectar y matar cepas de bacterias sensibles a los fagos. Sin embargo, una ventaja importante de los bacteriófagos sobre los antibióticos es la alta especificidad de los bacteriófagos. Esta especificidad limita la actividad antibacteriana a un nivel de subespecie; típicamente, un fago mata solo cepas bacterianas seleccionadas. Por esta razón, los fagos tienen muchas menos probabilidades (que los antibióticos) de alterar la composición de un microbioma natural o inducir disbiosis . Esto se demostró en estudios experimentales donde la composición del microbioma se evaluó mediante secuenciación de próxima generación que no reveló cambios importantes correlacionados con el tratamiento con fagos en tratamientos humanos. [122] [123] [124] [125] [126] [127]

Gran parte de la dificultad para obtener la aprobación regulatoria se debe a los riesgos de utilizar una entidad autorreplicante que tiene la capacidad de evolucionar. [35]

Al igual que con la terapia con antibióticos y otros métodos para contrarrestar las infecciones bacterianas, las bacterias liberan endotoxinas a medida que se destruyen dentro del paciente ( reacción de Jarisch-Herxheimer ). Esto puede causar síntomas de fiebre; en casos extremos, es posible que se produzca un shock tóxico (un problema que también se observa con los antibióticos). [128] Janakiraman Ramachandran [32] sostiene que esta complicación se puede evitar en aquellos tipos de infección en los que es probable que ocurra esta reacción utilizando bacteriófagos modificados genéticamente a los que se les ha eliminado el gen responsable de producir endolisina. Sin este gen, la bacteria huésped muere de todos modos, pero permanece intacta, porque la lisis está deshabilitada. Por otro lado, esta modificación detiene el crecimiento exponencial de los fagos, por lo que un fago administrado significa como máximo una célula bacteriana muerta. [17] Finalmente, estas células muertas son consumidas por las tareas normales de limpieza de la casa de los fagocitos , que utilizan enzimas para descomponer toda la bacteria y su contenido en proteínas, polisacáridos y lípidos inofensivos. [129]

Los bacteriófagos templados (o lisogénicos ) no suelen emplearse con fines terapéuticos, ya que este grupo puede actuar como una vía para que las bacterias intercambien ADN. Esto puede ayudar a propagar la resistencia a los antibióticos o incluso, teóricamente, hacer que las bacterias sean patógenas, como en los casos de cólera . Carl Merril ha afirmado que cepas inofensivas de corynebacterium pueden haberse convertido en C. diphtheriae que "probablemente mató a un tercio de todos los europeos que llegaron a América del Norte en el siglo XVII". [25] : 94  Afortunadamente, muchos fagos parecen ser líticos solo con una probabilidad insignificante de volverse lisogénicos. [130]

Regulación y legislación

En los países occidentales no se ha aprobado el uso de la terapia con fagos en seres humanos, con algunas excepciones. En Estados Unidos, la ley de Washington y Oregón permite a los médicos naturópatas utilizar cualquier terapia que sea legal en cualquier parte del mundo de forma experimental [131] , y en Texas, los fagos se consideran sustancias naturales y se pueden utilizar además de la terapia tradicional (pero no como reemplazo de esta) (se han utilizado de forma rutinaria en una clínica de tratamiento de heridas en Lubbock desde 2006). [132]

En 2013, "la 20ª conferencia bienal Evergreen International Phage Meeting... atrajo a 170 participantes de 35 países, incluidos líderes de empresas e institutos involucrados con terapias con fagos humanos de Francia, Australia, Georgia, Polonia y los Estados Unidos". [133]

En Francia, la fagoterapia desapareció oficialmente con la retirada del diccionario Vidal (el directorio oficial de medicamentos de Francia), en 1978. La última preparación fágica, producida por el Institut du Bactériophage, fue un ungüento contra las infecciones de la piel. La investigación sobre la fagoterapia cesó aproximadamente al mismo tiempo en todo el país, con el cierre del departamento de bacteriófagos en el Instituto Pasteur . Algunos médicos de hospitales continuaron ofreciendo la fagoterapia hasta la década de 1990, cuando se extinguió la producción. [134]

Cuando se redescubrieron, a finales de los años 1990, las preparaciones de fagos se clasificaron como medicamentos, es decir, "productos medicinales" en la UE o "drogas" en los EE. UU. [135] Sin embargo, la legislación farmacéutica que se había implementado desde su desaparición de la medicina occidental estaba diseñada principalmente para atender a los productos farmacéuticos fabricados industrialmente, sin ninguna personalización y destinados a una distribución a gran escala, [136] y no se consideró necesario proporcionar requisitos o concesiones específicos para los fagos.

Los productos de terapia con fagos actuales deben cumplir con toda la batería de requisitos de licencia de productos medicinales: fabricación según GMP , estudios preclínicos, ensayos clínicos de fase I, II y III y autorización de comercialización . Técnicamente, las preparaciones de fagos predefinidas producidas industrialmente podrían pasar por los procesos farmacéuticos convencionales, teniendo en cuenta algunas adaptaciones. Sin embargo, es probable que los problemas de especificidad y resistencia de los fagos hagan que estas preparaciones definidas tengan una vida útil relativamente corta. [137] La ​​industria farmacéutica actualmente no está considerando productos de terapia con fagos. Sin embargo, un puñado de pequeñas y medianas empresas han mostrado interés, con la ayuda de capital de riesgo y/o financiación pública. Actualmente, ningún producto de fago terapéutico definido ha llegado a los mercados de la UE o EE. UU.

Proceso de desarrollo de fármacos convencional vs. preparación magistral

Según algunos, [¿ según quién? ] los fagos terapéuticos deberían prepararse individualmente y mantenerse en grandes bancos de fagos, listos para ser utilizados, tras comprobar su eficacia contra los patógenos bacterianos del paciente. Podrían ser apropiados enfoques intermedios o combinados (fabricados industrialmente, así como preparaciones de fagos de precisión). [137] Sin embargo, resulta difícil conciliar los conceptos clásicos de terapia con fagos, que se basan en la adaptación oportuna de las preparaciones de fagos, con los modelos actuales de I+D y comercialización farmacéutica occidental. Los responsables políticos europeos no han atendido los repetidos llamamientos en favor de un marco regulador específico. [136] Se ha propuesto un marco de terapia con fagos basado en el concepto de Archivo Maestro Biológico como una solución (europea) a las cuestiones regulatorias, pero las regulaciones europeas no permiten una extensión de este concepto a sustancias biológicamente activas como los fagos. [138]

Mientras tanto, los representantes de las comunidades médica, académica y reguladora han establecido algunas soluciones nacionales (temporales). Por ejemplo, se han realizado aplicaciones de fagos en Europa bajo el paraguas del Artículo 37 (Intervenciones no probadas en la práctica clínica) de la Declaración de Helsinki . Para permitir la aplicación de la terapia con fagos después de que Polonia se uniera a la UE en 2004, el Instituto Ludwik Hirszfeld de Inmunología y Terapia Experimental en Wrocław abrió su propia Unidad de Terapia con Fagos (PTU). La terapia con fagos realizada en la PTU se considera un "tratamiento experimental", cubierto por la Ley adaptada del 5 de diciembre de 1996 sobre la Profesión Médica (Boletín Oficial de Polonia, 2011, No. 277 artículo 1634) y el Artículo 37 de la Declaración de Helsinki. [139] De manera similar, en los últimos años, se han realizado varias intervenciones de terapia con fagos en los EE. UU. bajo el protocolo de emergencia de Nuevo Fármaco en Investigación (eIND) de la FDA. [140]

Algunos pacientes han sido tratados con fagos bajo el paraguas del "uso compasivo", que es una opción de tratamiento que permite a un médico utilizar un medicamento aún no autorizado en casos desesperados. Bajo condiciones estrictas, los medicamentos en desarrollo pueden estar disponibles para su uso en pacientes para quienes no hay terapias autorizadas satisfactorias disponibles y que no pueden participar en ensayos clínicos. En principio, este enfoque solo se puede aplicar a productos para los cuales los resultados de estudios anteriores han demostrado eficacia y seguridad, pero que aún no han sido aprobados. Al igual que el Artículo 37 de la Declaración de Helsinki, la opción de tratamiento de uso compasivo solo se puede aplicar cuando se espera que los fagos ayuden en enfermedades potencialmente mortales o crónicas y/o gravemente debilitantes que no son tratables con productos aprobados formalmente. [ cita requerida ]

En Francia, la ANSM, la agencia francesa de medicamentos, ha organizado un comité específico —Comité Scientifique Spécialisé Temporaire (CSST)— para la terapia con fagos, que está formado por expertos en diversos campos. Su tarea es evaluar y orientar cada solicitud de terapia con fagos que llega a la ANSM. Las solicitudes de terapia con fagos se discuten junto con los médicos tratantes y se envía un dictamen consensuado a la ANSM, que luego decide si concede o no el permiso. Entre 2006 y 2018, quince pacientes fueron tratados en Francia (once se recuperaron) utilizando esta vía. [141]

En Bélgica, en 2016 y en respuesta a una serie de preguntas parlamentarias, Maggie De Block , Ministra de Asuntos Sociales y Salud, reconoció que de hecho no es evidente tratar los fagos como medicamentos fabricados industrialmente y, por lo tanto, propuso investigar si la vía de preparación magistral podría ofrecer una solución. [137] Las preparaciones magistrales (farmacias de preparación magistral en los EE. UU.) no están sujetas a ciertas restricciones, como el cumplimiento de las BPM y la autorización de comercialización. Como el "marco de preparación magistral" se creó para permitir tratamientos adaptados a los pacientes y/o utilizar medicamentos para los que no existe un interés comercial, parecía un marco adecuado para los conceptos de terapia de precisión con fagos. Las preparaciones magistrales son medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una prescripción médica para un paciente individual. Son elaborados por un farmacéutico (o bajo su supervisión) a partir de sus ingredientes constituyentes, de acuerdo con los estándares técnicos y científicos de la tecnología farmacéutica. Los ingredientes farmacéuticos activos de fagos que se incluirán en las preparaciones magistrales deben cumplir con los requisitos de una monografía, que describe su producción y pruebas de control de calidad. Deben ir acompañados de un certificado de análisis emitido por un «laboratorio autorizado belga» que haya recibido una acreditación para realizar pruebas de liberación de lotes de medicamentos. Desde 2019, los fagos se suministran en forma de preparaciones magistrales a pacientes nominales en Bélgica. [142]

El primer caso de terapia con fagos en China se remonta a 1958, en la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái . [143] Sin embargo, en ese entonces aún no se habían establecido muchas regulaciones y la terapia con fagos pronto perdió el interés de la gente debido a la prevalencia de los antibióticos, lo que finalmente condujo a la crisis de resistencia a los antimicrobianos . Esto impulsó a los investigadores de China, así como al gobierno chino, a prestar atención nuevamente a la terapia con fagos y, tras el primer ensayo iniciado por investigadores (IIT) realizado por el Instituto de Fagos de Shanghái en 2019, la terapia con fagos floreció rápidamente. [144] Actualmente, las aplicaciones comerciales de terapia con fagos deben pasar por una de dos vías. La primera es para productos de fagos de ingredientes fijos. [145] La segunda vía es para productos de fagos personalizados, que deben pasar por IIT. De esta manera, los productos se consideran tecnologías médicas restrictivas. [146]

Aplicación en otras especies

Animales

La terapia con fagos ha sido un modo relevante de tratamiento en animales durante décadas. [147] Se ha propuesto como un método para tratar infecciones bacterianas en el campo de la medicina veterinaria en respuesta al uso desenfrenado de antibióticos. Los estudios han investigado la aplicación de la terapia con fagos en especies de ganado, así como en animales de compañía. [148] La Universidad Brigham Young ha estado investigando el uso de la terapia con fagos para tratar la loque americana en las abejas melíferas . [149] [150] [151] La terapia con fagos también se está investigando para posibles aplicaciones en la acuicultura . [152]

Plantas

Se ha estudiado la terapia con fagos para la mancha bacteriana de los frutos de hueso, causada por Xanthomonas pruni (sin. X. campestris pv. pruni , sin. X. arboricola pv. pruni ) en especies de prunus . [153] [40] Algunos tratamientos han tenido mucho éxito. [153] [40]

Impacto cultural

La novela Arrowsmith de Sinclair Lewis, de 1925 y ganadora del premio Pulitzer en 1926, utilizó la terapia con fagos como punto central de la trama. [154] [155] [156]

La novela Vitals de Greg Bear de 2002 presenta una terapia con fagos, basada en una investigación soviética, utilizada para transferir material genético.

La colección de ensayos de historia militar de 2012 sobre el papel cambiante de las mujeres en la guerra, Mujeres en la guerra: del frente interno a la línea del frente, incluye un capítulo dedicado a la terapia con fagos: “Capítulo 17: Mujeres que descongelaron la Guerra Fría”. [157]

El libro de Steffanie A. Strathdee , The Perfect Predator: An Epidemiologist's Journey to Save Her Husband from a Deadly Superbug , coescrito con su esposo, Thomas Patterson, fue publicado por Hachette Book Group en 2019. Describe el intento finalmente exitoso de Strathdee de introducir la terapia con fagos como un tratamiento para salvar la vida de su esposo, gravemente enfermo con una infección por Acinetobacter baumannii completamente resistente a los antibióticos después de una pancreatitis severa.

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • Vídeo de iBiology: Terapia con fagos (2016)
  • Ciencia popular – “El próximo fago” (2009)
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