Secuenciación del genoma completo
Determinar casi la totalidad de la secuencia de ADN del genoma de un organismo en una sola vez
Los electroferogramas se utilizan comúnmente para secuenciar porciones de genomas. [1]
Cariograma esquemático de un ser humano, que muestra una descripción general del genoma humano , con 22 cromosomas homólogos , tanto las versiones femeninas (XX) como masculinas (XY) del cromosoma sexual (abajo a la derecha), así como el genoma mitocondrial (a escala en la parte inferior izquierda)

La secuenciación del genoma completo ( WGS ) es el proceso de determinar la totalidad, o casi la totalidad, de la secuencia de ADN del genoma de un organismo en una sola vez. [2] Esto implica secuenciar todo el ADN cromosómico de un organismo , así como el ADN contenido en las mitocondrias y, en el caso de las plantas, en el cloroplasto .

La secuenciación del genoma completo se ha utilizado ampliamente como una herramienta de investigación, pero se introdujo en las clínicas en 2014. [3] [4] [5] En el futuro de la medicina personalizada , los datos de la secuencia del genoma completo pueden ser una herramienta importante para guiar la intervención terapéutica. [6] La herramienta de secuenciación genética a nivel de SNP también se utiliza para identificar variantes funcionales a partir de estudios de asociación y mejorar el conocimiento disponible para los investigadores interesados ​​en la biología evolutiva y, por lo tanto, puede sentar las bases para predecir la susceptibilidad a las enfermedades y la respuesta a los medicamentos.

La secuenciación del genoma completo no debe confundirse con el perfil de ADN , que solo determina la probabilidad de que el material genético provenga de un individuo o grupo en particular, y no contiene información adicional sobre las relaciones genéticas, el origen o la susceptibilidad a enfermedades específicas. [7] Además, la secuenciación del genoma completo no debe confundirse con métodos que secuencian subconjuntos específicos del genoma; dichos métodos incluyen la secuenciación del exoma completo (1-2% del genoma) o la genotipificación de SNP (< 0,1% del genoma).

Historia

El primer genoma bacteriano completo que se secuenció fue el de la bacteria Haemophilus influenzae .
El gusano Caenorhabditis elegans fue el primer animal cuyo genoma fue secuenciado.
El genoma completo de Drosophila melanogaster fue secuenciado en 2000.
Arabidopsis thaliana fue el primer genoma vegetal secuenciado.
El genoma del ratón de laboratorio Mus musculus se publicó en 2002.
Se necesitaron 10 años y 50 científicos de todo el mundo para secuenciar el genoma de la Elaeis guineensis ( palma aceitera ). Este genoma fue particularmente difícil de secuenciar porque tenía muchas secuencias repetidas que son difíciles de organizar. [8]

Los métodos de secuenciación de ADN utilizados en los años 1970 y 1980 eran manuales; por ejemplo, la secuenciación de Maxam-Gilbert y la secuenciación de Sanger . Se secuenciaron varios genomas completos de bacteriófagos y virus animales mediante estas técnicas, pero el cambio a métodos de secuenciación más rápidos y automatizados en los años 1990 facilitó la secuenciación de los genomas bacterianos y eucariotas más grandes. [9]

El primer virus en tener su genoma completo secuenciado fue el bacteriófago MS2 en 1976. [10] En 1992, el cromosoma III de la levadura fue el primer cromosoma de cualquier organismo en ser completamente secuenciado. [11] El primer organismo cuyo genoma completo fue completamente secuenciado fue Haemophilus influenzae en 1995. [12] Después de él, los genomas de otras bacterias y algunas arqueas fueron secuenciados por primera vez, en gran medida debido a su pequeño tamaño de genoma. H. influenzae tiene un genoma de 1.830.140 pares de bases de ADN. [12] En contraste, los eucariotas , tanto unicelulares como multicelulares como Amoeba dubia y humanos ( Homo sapiens ) respectivamente, tienen genomas mucho más grandes (ver paradoja del valor C ). [13] Amoeba dubia tiene un genoma de 700 mil millones de pares de nucleótidos repartidos en miles de cromosomas . [14] Los humanos contienen menos pares de nucleótidos (aproximadamente 3.2 mil millones en cada célula germinal ; tenga en cuenta que el tamaño exacto del genoma humano aún se está revisando) que A. dubia, sin embargo, el tamaño de su genoma supera con creces el tamaño del genoma de las bacterias individuales. [15]

Los primeros genomas bacterianos y arqueológicos, incluido el de H. influenzae , se secuenciaron mediante secuenciación Shotgun . [12] En 1996, se secuenció el primer genoma eucariota ( Saccharomyces cerevisiae ). S. cerevisiae , un organismo modelo en biología, tiene un genoma de solo alrededor de 12 millones de pares de nucleótidos , [16] y fue el primer eucariota unicelular en tener su genoma completo secuenciado. El primer eucariota multicelular , y animal , en tener su genoma completo secuenciado fue el gusano nematodo : Caenorhabditis elegans en 1998. [17] Los genomas eucariotas se secuencian mediante varios métodos, incluida la secuenciación Shotgun de fragmentos cortos de ADN y la secuenciación de clones de ADN más grandes de bibliotecas de ADN como cromosomas artificiales bacterianos (BAC) y cromosomas artificiales de levadura (YAC). [18]

En 1999 se publicó la secuencia completa de ADN del cromosoma humano 22 , el segundo autosoma humano más corto . [19] En el año 2000 se secuenció el segundo genoma animal y segundo invertebrado (pero primero de insecto ), el de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , un organismo modelo popular en la investigación experimental. [20] El primer genoma vegetal , el del organismo modelo Arabidopsis thaliana , también se secuenció por completo en el año 2000. [21] En 2001 se publicó un borrador de la secuencia completa del genoma humano. [22] El genoma del ratón de laboratorio Mus musculus se completó en 2002. [23]

En 2004, el Proyecto Genoma Humano publicó una versión incompleta del genoma humano. [24] En 2008, un grupo de Leiden, Países Bajos, informó la secuenciación del primer genoma humano femenino ( Marjolein Kriek ).

Hasta el momento se han secuenciado total o parcialmente miles de genomas .

Detalles experimentales

Células utilizadas para secuenciación

Casi cualquier muestra biológica que contenga una copia completa del ADN (incluso una cantidad muy pequeña de ADN o ADN antiguo ) puede proporcionar el material genético necesario para la secuenciación completa del genoma. Dichas muestras pueden incluir saliva , células epiteliales , médula ósea , cabello (siempre que el cabello contenga un folículo piloso ), semillas , hojas de plantas o cualquier otra cosa que tenga células que contengan ADN.

La secuencia genómica de una sola célula seleccionada de una población mixta de células puede determinarse utilizando técnicas de secuenciación genómica de células individuales . Esto tiene ventajas importantes en la microbiología ambiental en los casos en que una sola célula de una especie de microorganismo particular puede aislarse de una población mixta mediante microscopía sobre la base de sus características morfológicas u otras características distintivas. En tales casos, se pueden omitir los pasos normalmente necesarios de aislamiento y crecimiento del organismo en cultivo, lo que permite la secuenciación de un espectro mucho mayor de genomas de organismos. [25]

La secuenciación del genoma de una sola célula se está probando como un método de diagnóstico genético preimplantacional , en el que se toma una célula del embrión creado por fertilización in vitro y se analiza antes de la transferencia del embrión al útero. [26] Después de la implantación, se puede tomar ADN fetal libre de células mediante una simple venopunción de la madre y usarlo para la secuenciación del genoma completo del feto. [27]

Técnicas tempranas

Un analizador genético ABI PRISM 3100. Estos secuenciadores capilares automatizaron los primeros esfuerzos de secuenciación de genomas.

La secuenciación de casi un genoma humano completo se logró por primera vez en 2000, en parte mediante el uso de la tecnología de secuenciación shotgun . Si bien la secuenciación shotgun del genoma completo para genomas pequeños (4000-7000 pares de bases ) ya se usaba en 1979, [28] una aplicación más amplia se benefició de la secuenciación de extremos por pares, conocida coloquialmente como secuenciación shotgun de doble cañón . A medida que los proyectos de secuenciación comenzaron a asumir genomas más largos y más complicados, varios grupos comenzaron a darse cuenta de que se podía obtener información útil secuenciando ambos extremos de un fragmento de ADN. Aunque secuenciar ambos extremos del mismo fragmento y realizar un seguimiento de los datos emparejados era más engorroso que secuenciar un solo extremo de dos fragmentos distintos, el conocimiento de que las dos secuencias estaban orientadas en direcciones opuestas y estaban separadas aproximadamente por la longitud de un fragmento entre sí fue valioso para reconstruir la secuencia del fragmento objetivo original.

La primera descripción publicada del uso de extremos pareados fue en 1990 como parte de la secuenciación del locus HPRT humano, [29] aunque el uso de extremos pareados se limitó a cerrar huecos después de la aplicación de un enfoque de secuenciación shotgun tradicional. La primera descripción teórica de una estrategia de secuenciación de extremos por pares pura, asumiendo fragmentos de longitud constante, fue en 1991. [30] En 1995, se introdujo la innovación de usar fragmentos de tamaños variables, [31] y se demostró que una estrategia de secuenciación de extremos por pares pura sería posible en objetivos grandes. La estrategia fue adoptada posteriormente por el Instituto de Investigación Genómica (TIGR) para secuenciar el genoma completo de la bacteria Haemophilus influenzae en 1995, [32] y luego por Celera Genomics para secuenciar el genoma completo de la mosca de la fruta en 2000, [33] y posteriormente el genoma humano completo. Applied Biosystems , ahora llamada Life Technologies , fabricó los secuenciadores capilares automatizados utilizados tanto por Celera Genomics como por el Proyecto Genoma Humano.

Técnicas actuales

Si bien la secuenciación capilar fue el primer método para secuenciar con éxito un genoma humano casi completo, aún es demasiado costosa y lleva demasiado tiempo para fines comerciales. Desde 2005, la secuenciación capilar ha sido desplazada progresivamente por tecnologías de secuenciación de alto rendimiento (anteriormente "de próxima generación") como la secuenciación por colorante Illumina , la pirosecuenciación y la secuenciación SMRT . [34] Todas estas tecnologías continúan empleando la estrategia básica de escopeta, es decir, la paralelización y la generación de plantillas a través de la fragmentación del genoma.

Han surgido otras tecnologías, incluida la tecnología Nanopore . Aunque la precisión de secuenciación de la tecnología Nanopore es menor que las anteriores, su longitud de lectura es en promedio mucho mayor. [35] Esta generación de lecturas largas es valiosa especialmente en aplicaciones de secuenciación de novo de todo el genoma. [36]

Análisis

En principio, la secuenciación completa del genoma puede proporcionar la secuencia de nucleótidos en bruto del ADN de un organismo individual en un momento determinado. Sin embargo, es necesario realizar más análisis para determinar el significado biológico o médico de esta secuencia, por ejemplo, para determinar cómo se puede utilizar este conocimiento para ayudar a prevenir enfermedades. Se están desarrollando y perfeccionando métodos para analizar los datos de secuenciación.

Debido a que la secuenciación genera una gran cantidad de datos (por ejemplo, hay aproximadamente seis mil millones de pares de bases en cada genoma diploide humano), su resultado se almacena electrónicamente y requiere una gran cantidad de potencia computacional y capacidad de almacenamiento.

Si bien el análisis de datos WGS puede ser lento, es posible acelerar este paso utilizando hardware dedicado. [37]

Comercialización

Coste total de secuenciación de un genoma humano completo según cálculos del NHGRI

Varias empresas públicas y privadas compiten para desarrollar una plataforma de secuenciación del genoma completo que sea comercialmente sólida tanto para la investigación como para el uso clínico, [38] incluidas Illumina, [39] Knome , [40] Sequenom , [41] 454 Life Sciences , [42] Pacific Biosciences, [43] Complete Genomics , [44] Helicos Biosciences , [45] GE Global Research ( General Electric ), Affymetrix , IBM , Intelligent Bio-Systems, [46] Life Technologies, Oxford Nanopore Technologies, [47] y el Beijing Genomics Institute . [48] [49] [50] Estas empresas están fuertemente financiadas y respaldadas por capitalistas de riesgo , fondos de cobertura y bancos de inversión . [51] [52]

Hasta finales de la década de 2010, un objetivo comercial comúnmente referenciado para el costo de secuenciación era de 1000 dólares  estadounidenses; sin embargo, las empresas privadas están trabajando para alcanzar un nuevo objetivo de solo 100 dólares. [53]

Incentivo

En octubre de 2006, la Fundación X Prize , en colaboración con la Fundación de Ciencias J. Craig Venter, estableció el Premio Archon X de Genómica, [54] con la intención de otorgar 10 millones de dólares al "primer equipo que pueda construir un dispositivo y usarlo para secuenciar 100 genomas humanos en 10 días o menos, con una precisión de no más de un error por cada 1.000.000 de bases secuenciadas, con secuencias que cubran con precisión al menos el 98% del genoma, y ​​con un costo recurrente de no más de 1.000 dólares por genoma". [55] El Premio Archon X de Genómica fue cancelado en 2013, antes de su fecha de inicio oficial. [56] [57]

Historia

En 2007, Applied Biosystems comenzó a vender un nuevo tipo de secuenciador llamado SOLiD System. [58] La tecnología permitía a los usuarios secuenciar 60 gigabases por ejecución. [59]

En junio de 2009, Illumina anunció que estaban lanzando su propio Servicio Personal de Secuenciación Genómica Completa a una profundidad de 30× por $48,000 por genoma. [60] [61] En agosto, el fundador de Helicos Biosciences, Stephen Quake , declaró que usando el Secuenciador de Molécula Única de la compañía secuenció su propio genoma completo por menos de $50,000. [62] En noviembre, Complete Genomics publicó un artículo revisado por pares en Science demostrando su capacidad para secuenciar un genoma humano completo por $1,700. [63] [64]

En mayo de 2011, Illumina redujo su servicio de secuenciación completa del genoma a 5.000 dólares por genoma humano, o 4.000 dólares si se solicitan 50 o más. [65] Helicos Biosciences, Pacific Biosciences, Complete Genomics, Illumina, Sequenom, ION Torrent Systems, Halcyon Molecular, NABsys, IBM y GE Global parecen estar compitiendo en la carrera por comercializar la secuenciación completa del genoma. [34] [66]

Con la disminución de los costos de secuenciación, varias empresas comenzaron a afirmar que sus equipos pronto alcanzarían el genoma de $1000: estas empresas incluyeron a Life Technologies en enero de 2012, [67] Oxford Nanopore Technologies en febrero de 2012, [68] e Illumina en febrero de 2014. [69] [70] En 2015, el NHGRI estimó el costo de obtener una secuencia de genoma completo en alrededor de $1500. [71] En 2016, Veritas Genetics comenzó a vender secuenciación de genoma completo, incluido un informe sobre parte de la información en la secuenciación por $999. [72] En el verano de 2019, Veritas Genetics redujo el costo de WGS a $599. [73] En 2017, BGI comenzó a ofrecer WGS por $600. [74]

Sin embargo, en 2015, algunos observaron que el uso efectivo de la secuenciación de genes completos puede costar considerablemente más de 1000 dólares. [75] Además, se informa que quedan partes del genoma humano que no han sido completamente secuenciadas en 2017. [76] [77]

Comparación con otras tecnologías

Microarrays de ADN

La secuenciación completa del genoma proporciona información sobre un genoma que es órdenes de magnitud más grande que la obtenida mediante matrices de ADN , el líder anterior en tecnología de genotipificación.

En el caso de los seres humanos, las matrices de ADN proporcionan actualmente información genotípica sobre hasta un millón de variantes genéticas, [78] [79] [80] mientras que la secuenciación completa del genoma proporcionará información sobre los seis mil millones de bases del genoma humano, o 3.000 veces más datos. Debido a esto, la secuenciación completa del genoma se considera una innovación disruptiva para los mercados de matrices de ADN, ya que la precisión de ambas varía del 99,98% al 99,999% (en regiones de ADN no repetitivas) y el costo de sus consumibles de $5000 por 6 mil millones de pares de bases es competitivo (para algunas aplicaciones) con las matrices de ADN ($500 por 1 millón de pares de bases). [42]

Aplicaciones

Frecuencias de mutación

La secuenciación del genoma completo ha establecido la frecuencia de mutación de los genomas humanos completos. La frecuencia de mutación en el genoma completo entre generaciones de humanos (de padre a hijo) es de aproximadamente 70 nuevas mutaciones por generación. [81] [82] Se encontró un nivel de variación aún menor al comparar la secuenciación del genoma completo en células sanguíneas de un par de centenarios monocigóticos (gemelos idénticos) de 100 años de edad. [83] Solo se encontraron 8 diferencias somáticas, aunque la variación somática que ocurre en menos del 20% de las células sanguíneas no se detectaría.

Se estima que en las regiones codificantes específicamente de proteínas del genoma humano hay alrededor de 0,35 mutaciones que cambiarían la secuencia de proteínas entre generaciones de padres e hijos (menos de una proteína mutada por generación). [84]

En el cáncer, las frecuencias de mutación son mucho más altas, debido a la inestabilidad del genoma . Esta frecuencia puede depender además de la edad del paciente, la exposición a agentes que dañan el ADN (como la radiación UV o los componentes del humo del tabaco) y la actividad/inactividad de los mecanismos de reparación del ADN. [85] Además, la frecuencia de mutación puede variar entre los tipos de cáncer: en las células de la línea germinal, las tasas de mutación se producen en aproximadamente 0,023 mutaciones por megabase, pero este número es mucho más alto en el cáncer de mama (1,18-1,66 mutaciones somáticas por Mb), en el cáncer de pulmón (17,7) o en los melanomas (≈33). [86] Dado que el genoma humano haploide consta de aproximadamente 3.200 megabases, [87] esto se traduce en alrededor de 74 mutaciones (principalmente en regiones no codificantes ) en el ADN de la línea germinal por generación, pero entre 3.776 y 5.312 mutaciones somáticas por genoma haploide en el cáncer de mama, 56.640 en el cáncer de pulmón y 105.600 en los melanomas.

La distribución de mutaciones somáticas en el genoma humano es muy desigual, [88] de modo que las regiones ricas en genes y de replicación temprana reciben menos mutaciones que la heterocromatina pobre en genes y de replicación tardía, probablemente debido a la actividad diferencial de reparación del ADN. [89] En particular, la modificación de histona H3K9me3 está asociada con frecuencias de mutación altas, [90] y H3K36me3 con frecuencias de mutación bajas. [91]

Estudios de asociación de todo el genoma

En la investigación, la secuenciación del genoma completo se puede utilizar en un estudio de asociación del genoma completo (GWAS), un proyecto que tiene como objetivo determinar la variante o variantes genéticas asociadas con una enfermedad o algún otro fenotipo. [92]

Uso diagnóstico

En 2009, Illumina lanzó sus primeros secuenciadores de genoma completo que fueron aprobados para uso clínico en lugar de solo para investigación y los médicos de los centros médicos académicos comenzaron a usarlos silenciosamente para tratar de diagnosticar qué estaba mal con las personas a las que los enfoques estándar no habían podido ayudar. [93] En 2009, un equipo de Stanford dirigido por Euan Ashley realizó la interpretación clínica de un genoma humano completo, el del bioingeniero Stephen Quake. [94] En 2010, el equipo de Ashley informó sobre la autopsia molecular del genoma completo [95] y en 2011, extendió el marco de interpretación a una familia completamente secuenciada, la familia West, que fue la primera familia en ser secuenciada en la plataforma Illumina. [96] El precio para secuenciar un genoma en ese momento era de $ 19,500  USD, que se facturaba al paciente, pero generalmente se pagaba con una beca de investigación; una persona en ese momento había solicitado el reembolso de su compañía de seguros. [93] Por ejemplo, un niño había necesitado alrededor de 100 cirugías cuando tenía tres años, y su médico recurrió a la secuenciación del genoma completo para determinar el problema; se necesitó un equipo de alrededor de 30 personas que incluía a 12 expertos en bioinformática , tres técnicos de secuenciación, cinco médicos, dos asesores genéticos y dos especialistas en ética para identificar una mutación rara en el XIAP que estaba causando problemas generalizados. [93] [97] [98]

Debido a las recientes reducciones de costes (véase más arriba), la secuenciación del genoma completo se ha convertido en una aplicación realista en el diagnóstico de ADN. En 2013, el consorcio 3Gb-TEST obtuvo financiación de la Unión Europea para preparar el sistema sanitario para estas innovaciones en el diagnóstico de ADN. [99] [100] Deben existir esquemas de evaluación de la calidad , evaluación de la tecnología sanitaria y directrices . El consorcio 3Gb-TEST ha identificado el análisis y la interpretación de los datos de secuencia como el paso más complicado del proceso de diagnóstico. [101] En la reunión del consorcio en Atenas en septiembre de 2014, el consorcio acuñó el término genotraducción para este paso crucial. Este paso conduce a un denominado genoinforme . Se necesitan directrices para determinar el contenido requerido de estos informes. [ cita requerida ]

Genomes2People (G2P), una iniciativa del Brigham and Women's Hospital y la Facultad de Medicina de Harvard, se creó en 2011 para examinar la integración de la secuenciación genómica en la atención clínica de adultos y niños. [102] El director de G2P, Robert C. Green , había dirigido anteriormente el estudio REVEAL (Evaluación de riesgos y educación para la enfermedad de Alzheimer), una serie de ensayos clínicos que exploraban las reacciones de los pacientes al conocimiento de su riesgo genético de padecer Alzheimer. [103] [104]

En 2018, investigadores del Instituto de Medicina Genómica del Rady Children's Hospital en San Diego determinaron que la secuenciación rápida del genoma completo (rWGS) podría diagnosticar trastornos genéticos a tiempo para cambiar el tratamiento médico o quirúrgico agudo (utilidad clínica) y mejorar los resultados en bebés con enfermedades agudas. En un estudio de cohorte retrospectivo de bebés hospitalizados con enfermedades agudas en un hospital infantil regional desde julio de 2016 hasta marzo de 2017, cuarenta y dos familias recibieron rWGS para el diagnóstico etiológico de trastornos genéticos. La sensibilidad diagnóstica de la rWGS fue del 43% (dieciocho de 42 bebés) y del 10% (cuatro de 42 bebés) para las pruebas genéticas estándar (P = .0005). La tasa de utilidad clínica de la rWGS (31%, trece de 42 bebés) fue significativamente mayor que la de las pruebas genéticas estándar (2%, uno de 42; P = .0015). Once (26%) bebés con diagnóstico de rWGS evitaron la morbilidad, uno tuvo una reducción del 43% en la probabilidad de mortalidad y uno comenzó cuidados paliativos. En seis de los once bebés, los cambios en el manejo redujeron el costo de la hospitalización entre $800,000 y $2,000,000. Los hallazgos replicaron un estudio previo de la utilidad clínica de rWGS en bebés hospitalizados con enfermedades agudas y demostraron mejores resultados, ahorros netos en atención médica y consideración como una prueba de primer nivel en este entorno. [105]

Una revisión de 36 publicaciones realizada en 2018 determinó que el costo de la secuenciación del genoma completo oscila entre 1.906  USD y 24.810  USD y tiene una amplia variación en el rendimiento diagnóstico del 17 % al 73 %, según los grupos de pacientes. [106]

Estudio de asociación de variantes raras

Los estudios de secuenciación del genoma completo permiten la evaluación de asociaciones entre rasgos complejos y variantes raras codificantes y no codificantes ( frecuencia de alelos menores (MAF) < 1%) en todo el genoma. Los análisis de variante única suelen tener un poder bajo para identificar asociaciones con variantes raras, y se han propuesto pruebas de conjuntos de variantes para probar conjuntamente los efectos de conjuntos dados de múltiples variantes raras. [107] Las anotaciones de SNP ayudan a priorizar variantes funcionales raras, y la incorporación de estas anotaciones puede aumentar de manera efectiva el poder del análisis de asociación genética de variantes raras de los estudios de secuenciación del genoma completo. [108] Algunas herramientas se han desarrollado específicamente para proporcionar un análisis de asociación de variantes raras todo en uno para datos de secuenciación del genoma completo, incluida la integración de datos de genotipo y sus anotaciones funcionales, análisis de asociación, resumen de resultados y visualización. [109] [110]

El metaanálisis de estudios de secuenciación del genoma completo ofrece una solución atractiva al problema de recolectar muestras de gran tamaño para descubrir variantes raras asociadas con fenotipos complejos. Se han desarrollado algunos métodos para permitir el análisis de asociación de variantes raras con información funcional en cohortes a escala de biobanco utilizando enfoques eficientes para el almacenamiento de estadísticas resumidas. [111]

Oncología

En este campo, la secuenciación del genoma completo representa un gran conjunto de mejoras y retos a los que se enfrenta la comunidad científica, ya que permite analizar, cuantificar y caracterizar el ADN tumoral circulante (ctDNA) en el torrente sanguíneo. Esto sirve como base para el diagnóstico precoz del cáncer, la selección del tratamiento y el seguimiento de las recaídas , así como para determinar los mecanismos de resistencia, metástasis y patrones filogenéticos en la evolución del cáncer. También puede ayudar en la selección de tratamientos individualizados para los pacientes que sufren esta patología y observar cómo están funcionando los fármacos existentes durante la progresión del tratamiento. La secuenciación profunda del genoma completo implica una reconstrucción subclonal a partir del ctDNA en plasma que permite realizar un perfil epigenómico y genómico completo , mostrando la expresión del ADN tumoral circulante en cada caso. [112]

Detección de recién nacidos

En 2013, Green y un equipo de investigadores lanzaron el Proyecto BabySeq para estudiar las consecuencias éticas y médicas de secuenciar el ADN de un recién nacido. [113] [114] A partir de 2015, se deliberó sobre la secuenciación completa del genoma y del exoma como herramienta de detección de recién nacidos [115] y en 2021, se debatió más a fondo. [116]

En 2021, el NIH financió BabySeq2, un estudio de implementación que amplió el proyecto BabySeq, inscribiendo a 500 bebés de diversas familias y rastreando los efectos de su secuenciación genómica en su atención pediátrica. [117]

En 2023, The Lancet opinó que en el Reino Unido “centrarse en mejorar el cribado mediante la actualización de los paneles de genes específicos podría ser más sensato a corto plazo. La secuenciación del genoma completo a largo plazo merece un examen exhaustivo y una cautela universal”. [118]

Preocupaciones éticas

La introducción de la secuenciación del genoma completo puede tener implicaciones éticas. [119] Por un lado, las pruebas genéticas pueden diagnosticar potencialmente enfermedades prevenibles, tanto en el individuo sometido a pruebas genéticas como en sus familiares. [119] Por otro lado, las pruebas genéticas tienen posibles desventajas como la discriminación genética , la pérdida de anonimato e impactos psicológicos como el descubrimiento de la no paternidad . [120]

Algunos especialistas en ética insisten en que la privacidad de las personas que se someten a pruebas genéticas debe ser protegida, [119] y es de particular preocupación cuando los menores se someten a pruebas genéticas. [121] El director ejecutivo de Illumina, Jay Flatley, afirmó erróneamente en febrero de 2009 que "para 2019 se habrá convertido en una rutina mapear los genes de los bebés cuando nacen". [122] Este uso potencial de la secuenciación del genoma es muy controvertido, ya que va en contra de las normas éticas establecidas para las pruebas genéticas predictivas de menores asintomáticos que han sido bien establecidas en los campos de la genética médica y el asesoramiento genético . [123] [124] [125] [126] Las pautas tradicionales para las pruebas genéticas se han desarrollado a lo largo de varias décadas desde que se hizo posible por primera vez la prueba de marcadores genéticos asociados con la enfermedad, antes del advenimiento de la detección genética integral y rentable. [ cita requerida ]

Cuando un individuo se somete a una secuenciación completa del genoma, revela información no sólo sobre sus propias secuencias de ADN, sino también sobre las probables secuencias de ADN de sus parientes genéticos cercanos. [119] Esta información puede revelar además información predictiva útil sobre los riesgos de salud presentes y futuros de los familiares. [127] Por lo tanto, hay preguntas importantes sobre qué obligaciones, si las hay, se deben a los miembros de la familia de los individuos que se someten a pruebas genéticas. En la sociedad occidental/europea, a los individuos examinados se les suele animar a compartir información importante sobre cualquier diagnóstico genético con sus parientes cercanos, ya que la importancia del diagnóstico genético para la descendencia y otros parientes cercanos suele ser una de las razones para solicitar una prueba genética en primer lugar. [119] Sin embargo, puede surgir un importante dilema ético cuando los pacientes se niegan a compartir información sobre un diagnóstico que se hace para un trastorno genético grave que es altamente prevenible y donde existe un alto riesgo para los familiares portadores de la misma mutación de la enfermedad. En tales circunstancias, el médico puede sospechar que los familiares preferirían saber el diagnóstico y, por lo tanto, puede enfrentarse a un conflicto de intereses con respecto a la confidencialidad entre el médico y el paciente. [119]

También pueden surgir preocupaciones sobre la privacidad cuando se utiliza la secuenciación del genoma completo en estudios de investigación científica. Los investigadores a menudo necesitan poner información sobre los genotipos y fenotipos de los pacientes en bases de datos científicas públicas, como bases de datos específicas de locus. [119] Aunque solo se envían datos anónimos de pacientes a bases de datos específicas de locus, los pacientes aún podrían ser identificables por sus familiares en el caso de encontrar una enfermedad rara o una mutación sin sentido rara. [119] El debate público en torno a la introducción de técnicas forenses avanzadas (como la búsqueda familiar avanzada utilizando sitios web públicos de ascendencia de ADN y enfoques de fenotipado de ADN) ha sido limitado, inconexo y desenfocado. A medida que la genética forense y la genética médica convergen hacia la secuenciación del genoma, las cuestiones relacionadas con los datos genéticos se conectan cada vez más y puede ser necesario establecer protecciones legales adicionales. [128]

Secuencias públicas del genoma humano

Primeras personas con secuencias genómicas públicas

Los primeros genomas humanos casi completos secuenciados fueron los de dos estadounidenses de ascendencia predominantemente europea del noroeste en 2007 ( J. Craig Venter con una cobertura de 7,5 veces , [129] [130] [131] y James Watson con 7,4 veces). [132] [133] [134] Esto fue seguido en 2008 por la secuenciación de un hombre chino Han anónimo (con una cobertura de 36 veces), [135] un hombre yoruba de Nigeria (con una cobertura de 30 veces), [136] una genetista clínica ( Marjolein Kriek ) de los Países Bajos (con una cobertura de 7 a 8 veces), y una paciente de leucemia de unos 50 años (con una cobertura de 33 y 14 veces para tejidos tumorales y normales). [137] Steve Jobs estuvo entre las primeras 20 personas en tener su genoma completo secuenciado, supuestamente por un costo de $100.000. [138] En junio de 2012 [actualizar], había 69 genomas humanos casi completos disponibles públicamente. [139] En noviembre de 2013, una familia española puso a disposición del público sus datos genómicos personales bajo una licencia de dominio público Creative Commons . El trabajo fue dirigido por Manuel Corpas y los datos se obtuvieron mediante pruebas genéticas directas al consumidor con 23andMe y el Instituto de Genómica de Beijing . Se cree que este es el primer conjunto de datos genómicos públicos de este tipo para una familia completa. [140]

Bases de datos

Según Science , las principales bases de datos de genomas completos son: [141]

BiobancoGenomas completos completadosInformación de acceso/liberación
Biobanco del Reino Unido500.000Disponible a través de una plataforma web en noviembre de 2021, es el conjunto de datos públicos más grande de genomas completos. Los genomas están vinculados a información médica anónima y son más accesibles para la investigación biomédica que los conjuntos de datos anteriores, menos completos. A principios de 2023 se publicaron 300.000 genomas más. [141] [142] [143]
Transómica para la medicina de precisión161.000Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) requieren consentimiento específico para el proyecto
Programa de un Millón de Veteranos125.000Los investigadores que no pertenecen al Departamento de Asuntos de Veteranos tendrán acceso en 2022
Los 100.000 genomas de Genomics England120.000Los investigadores deben sumarse a la colaboración
Todos nosotros90.000El NIH espera publicarlo a principios de 2022

Cobertura genómica

En términos de cobertura y precisión genómica , la secuenciación del genoma completo se puede clasificar en términos generales en cualquiera de las siguientes: [144]

  • Un borrador de secuencia que cubre aproximadamente el 90% del genoma con una precisión de aproximadamente el 99,9%.
  • Una secuencia terminada , que cubre más del 95% del genoma con una precisión de aproximadamente el 99,99%.

Producir una secuencia final de alta calidad según esta definición es muy costoso. Por ello, la mayoría de los resultados de la "secuenciación del genoma completo" humano son secuencias preliminares (a veces por encima y a veces por debajo de la precisión definida anteriormente). [144]

Véase también

Genomas secuenciados

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