Piridoxamina
Piridoxamina
Nombres
Nombre IUPAC preferido
4-(aminometil)-5-(hidroximetil)-2-metilpiridin-3-ol
Identificadores
  • 85-87-0 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
EBICh
  • CHEBI:16410 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL593019 controlarY
Araña química
  • 1023 controlarY
Tarjeta informativa de la ECHA100.001.491
BARRIL
  • C00534 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 1052
UNIVERSIDAD
  • 6466NM3W93 ☒norte
  • DTXSID6046929
  • InChI=1S/C8H12N2O2/c1-5-8(12)7(2-9)6(4-11)3-10-5/h3,11-12H,2,4,9H2,1H3 controlarY
    Clave: NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N controlarY
  • InChI=1/C8H12N2O2/c1-5-8(12)7(2-9)6(4-11)3-10-5/h3,11-12H,2,4,9H2,1H3
    Clave: NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYAS
  • Oc1c(c(cnc1C)CO)CN
Propiedades
C8H12N2O2​​​​​​​
Masa molar168,196  g·mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?)controlarY☒norte
Compuesto químico

La piridoxamina (PM) [1] es una forma de vitamina B 6 . Químicamente se basa en una estructura de anillo de piridina , con sustituyentes hidroxilo , metilo , aminometilo e hidroximetilo . Se diferencia de la piridoxina por el sustituyente en la posición 4. El hidroxilo en la posición 3 y el grupo aminometilo en la posición 4 de su anillo dotan a la piridoxamina de una variedad de propiedades químicas, incluida la eliminación de especies de radicales libres y especies carbonilo formadas en la degradación de azúcares y lípidos y la quelación de iones metálicos que catalizan las reacciones de Amadori . [2]

Investigación

La piridoxamina puede formar complejos bastante débiles con varios iones de metales de transición, con preferencia por Cu 2+ y Fe 3+ . [3] El grupo 3'-hidroxilo de la piridoxamina permite una eliminación eficiente de radicales hidroxilo . [3]

La piridoxamina inhibe la reacción de Maillard y puede bloquear la formación de productos finales de glicación avanzada , [4] que están asociados con complicaciones médicas de la diabetes . [5] Se plantea la hipótesis de que la piridoxamina atrapa intermediarios en la formación de productos de Amadori liberados de proteínas glicosiladas , posiblemente previniendo la descomposición de proteínas glicosiladas al interrumpir la catálisis de este proceso a través de interacciones disruptivas con los iones metálicos cruciales para la reacción redox . [6] Un estudio de investigación encontró que la piridoxamina reacciona específicamente con el grupo carbonilo en los productos de Amadori, pero la inhibición de las reacciones post-Amadori (que pueden conducir a productos finales de glicación avanzada) se debe en gran parte a los efectos de quelación de metales de la piridoxamina. [2]

Diversos estudios preclínicos en modelos animales de diabetes indicaron que la piridoxamina mejoró la histología renal de forma comparable o superior a la aminoguanidina . [6] Debido a estos resultados, se ha investigado la piridoxamina por su utilidad clínica en el tratamiento de la nefropatía diabética . [6] [7]

La piridoxamina también inhibe la formación de productos finales de lipoxidación avanzada durante las reacciones de peroxidación lipídica por reacción con intermediarios de dicarbonilo . [8] En otras investigaciones preclínicas, la piridoxamina puede ser eficaz en el tratamiento de la neuropatía diabética y la retinopatía asociadas con la diabetes [6] [8] y la enfermedad de cálculos renales . [3] En un estudio, la piridoxamina fue más eficaz en la protección contra la apoptosis epitelial gastrointestinal inducida por radiación ionizante que la amifostina (el único radioprotector actualmente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)) debido al perfil de eliminación de especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de carbonilo de la piridoxamina. [9]

Actividad regulatoria de la FDA

La piridoxamina se comercializó como un suplemento dietético , a menudo como la sal de clorhidrato , diclorhidrato de piridoxamina. Sin embargo, en los Estados Unidos , la FDA dictaminó en enero de 2009 que la piridoxamina debe ser regulada como un fármaco farmacéutico porque es el ingrediente activo de Pyridorin, un fármaco diseñado por Biostratum, Inc., para prevenir la progresión de la nefropatía diabética . [10] [11] [12] [13]

La piridorina tuvo éxito en los primeros ensayos clínicos, y se descubrió que era eficaz para retardar la progresión de la neuropatía diabética en un ensayo de fase II en 224 pacientes. [11] Sin embargo, en 2005 Biostratum se quedó sin dinero y, por lo tanto, no pudo comenzar un ensayo de fase III. [11] Los inversores en Biostratum se habían dado cuenta de que, como Biostratum no tenía patente sobre la piridoxamina en sí, y que la piridoxamina estaba comúnmente disponible para su compra como suplemento dietético, la empresa no podría cobrar suficiente dinero por el tratamiento (en caso de que la FDA lo aprobara como medicamento de venta con receta) para que los inversores obtuvieran un rendimiento razonable de la inversión que ya habían realizado (alrededor de $100 millones), mucho menos de la inversión adicional que requeriría un ensayo de fase III. [11] Para resolver este problema, Biostratum presentó una petición ciudadana a la FDA el 29 de julio de 2005, buscando prohibir las ventas de suplementos que contengan piridoxamina con el argumento de que la piridoxamina, como tema de una Solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación ante la FDA, es un medicamento y no un suplemento dietético. [11] Esta petición fue rechazada por el Consejo para la Nutrición Responsable , una asociación comercial de la industria de los suplementos dietéticos. [11]

El 12 de enero de 2009, la FDA dictaminó que los productos que contienen piridoxamina están excluidos de la definición de suplementos dietéticos según lo definido por la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos de 1994. [ 12] La FDA declaró que el estado de la piridorina como un nuevo fármaco en investigación, como resultado de una solicitud presentada por BioStratum en julio de 1999 y efectiva el 1 de septiembre de 1999, significaba que "la comercialización de piridoxamina en un suplemento dietético es esencialmente equivalente a la comercialización de un nuevo fármaco en investigación como suplemento dietético" porque había una "ausencia de evidencia independiente y verificable de que la sustancia se comercializara como un alimento o un suplemento dietético antes de su autorización para la investigación como un nuevo fármaco". [14]

En 2006, Biostratum licenció sus derechos sobre Pyridorin a otra empresa, NephroGenex [15]. En 2008, NephroGenex reinició el desarrollo clínico de Pyridorin, que a partir de 2012 todavía está en curso. [16]

NephroGenex llevó a cabo y completó un estudio de Fase 2b e inició un estudio de Fase 3 de Pyridorin como tratamiento para la neuropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2. El 24 de febrero de 2016, NephroGenex se vio obligada a pausar el ensayo de Fase 3 y, finalmente, a terminarlo ese mismo año debido a la falta de financiación. Posteriormente, la empresa se declaró en quiebra según el Capítulo 11 el 30 de abril de 2016. Poco después, NephroGenex buscó un socio corporativo para la concesión de licencias o la adquisición de Pyridorin. La empresa contrató los servicios de una firma de banca de inversión que contactó a muchos compradores potenciales, que en septiembre de 2016 no habían logrado consumar una transacción. NephroGenex decidió entonces vender todos sus activos, incluida Pyridorin, a través de una subasta de quiebra que se iba a celebrar el 14 de noviembre, pero se vio obligada a cancelar la subasta después de no recibir ninguna oferta calificada. El 16 de diciembre de 2016, la empresa presentó una moción ante el tribunal de quiebras, proponiendo un plan de liquidación. El 24 de agosto de 2017, se retiraron las solicitudes de nuevo fármaco en investigación (IND) de la empresa ante la FDA. Medpace, la organización de investigación clínica que llevó a cabo el ensayo de fase 3 de piridorina, propuso y recibió la aprobación de un acuerdo de apoyo planificado que transfirió la propiedad de NephroGenex a Medpace. La nueva NephroGenex, rebautizada como Medpace Research Inc., se asoció con OxiPath Health Inc. para formar una nueva empresa, ViGuard Health Inc., con la intención de comercializar la formulación oral de piridoxamina como suplemento dietético, para lo cual presentó, el 3 de octubre de 2017, una petición ciudadana a la FDA solicitando al Comisionado que emita una regulación que declare que la piridoxamina es un suplemento dietético según lo define la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos de 1994 (DSHEA). [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ "Vitamina B-6". iupac.qmul.ac.uk . Consultado el 26 de septiembre de 2024 .
  2. ^ ab Adrover M, Vilanova B, Frau J, Muñoz F, Donoso J (mayo de 2008). "La acción de la piridoxamina sobre los compuestos de Amadori: un nuevo examen de su capacidad depuradora y efecto quelante". Bioorg. Med. Chem . 16 (10): 5557–69. doi :10.1016/j.bmc.2008.04.002. PMID  18434162.
  3. ^ abc Voziyan PA, Hudson BG (2005). "La piridoxamina como fármaco multifuncional: dirigida a la glicación patógena y al daño oxidativo". Cell. Mol. Life Sci . 62 (15): 1671–81. doi :10.1007/s00018-005-5082-7. PMC 11139091. PMID 15905958.  S2CID 42229880  . 
  4. ^ Voziyan PA, Hudson BG (2005). "Piridoxamina: las múltiples virtudes de un inhibidor de la reacción de Maillard". Ann. NY Acad. Sci . 1043 (1): 807–16. Bibcode :2005NYASA1043..807V. doi :10.1196/annals.1333.093. PMID  16037308. S2CID  23569767.
  5. ^ Ahmed N, Thornalley PJ (2007). "Productos finales de la glicación avanzada: ¿cuál es su relevancia para las complicaciones diabéticas?". Diabetes Obes Metab . 9 (3): 233–45. doi :10.1111/j.1463-1326.2006.00595.x. PMID  17391149. S2CID  25368439.
  6. ^ abcd Giannoukakis N (2005). "Piridoxamina (BioStratum)" (PDF) . Curr Opin Investig Drugs . 6 (4): 410–8. PMID  15898348.[ enlace muerto permanente ]
  7. ^ Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG, Degenhardt TP, Schotzinger RJ, McGill JB (2007). "Efectos de la piridoxamina en estudios combinados de fase 2 de pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 y nefropatía manifiesta". Am. J. Nephrol . 27 (6): 605–14. doi :10.1159/000108104. PMID  17823506. S2CID  6057909.
  8. ^ ab Metz TO, Alderson NL, Thorpe SR, Baynes JW (2003). "Piridoxamina, un inhibidor de las reacciones avanzadas de glicación y lipoxidación: una nueva terapia para el tratamiento de las complicaciones diabéticas". Arch. Biochem. Biophys . 419 (1): 41–9. doi :10.1016/j.abb.2003.08.021. PMID  14568007.
  9. ^ Thotala D, Chetyrkin S, Hudson B, Hallahan D, Voziyan P, Yazlovitskaya E (septiembre de 2009). "La piridoxamina protege el epitelio intestinal de la apoptosis inducida por radiación ionizante". Free Radic. Biol. Med . 47 (6): 779–85. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2009.06.020. PMC 2739572. PMID  19540915 . 
  10. ^ "La FDA considera que la forma de vitamina B6 no es legal en los suplementos" Archivado el 26 de septiembre de 2022 en Wayback Machine , newsfood.com, 2 de febrero de 2009
  11. ^ abcdef "Un gran problema para BioStratum" Archivado el 13 de agosto de 2016 en Wayback Machine , Triangle Business Journal , 14 de octubre de 2005
  12. ^ ab "La decisión de la FDA sobre la piridoxamina: la decisión de la FDA con respecto a la piridoxamina tiene mayores implicaciones para los ingredientes dietéticos en general", Entrepreneur , abril de 2009
  13. ^ "Regulations.gov". Archivado desde el original el 25 de septiembre de 2012. Consultado el 23 de octubre de 2011 .
  14. ^ FDA-2005-P-0259-0004 Archivado el 25 de septiembre de 2012 en Wayback Machine : Respuesta de la FDA a Biostratum, Inc. (Kathleen M Sanzo, Esq): petición parcialmente aprobada y denegada
  15. ^ "NephroGenex adquiere los derechos de un fármaco contra la nefropatía diabética". www.renalbusiness.com . Archivado desde el original el 31 de diciembre de 2010.
  16. ^ "NephroGenex - Terapias innovadoras para la enfermedad renal - Noticias". Archivado desde el original el 25 de enero de 2012. Consultado el 8 de marzo de 2012 .
  17. ^ "Petición ciudadana" (PDF) . fdanews.com . 2017-10-23. Archivado (PDF) del original el 2023-11-10 . Consultado el 2023-11-10 .
  • Ensayos clínicos que prueban la piridoxamina ( clinicaltrials.gov ):
    • Efecto de la piridorina en pacientes con nefropatía diabética (NCT00320060)
    • Efecto de la piridorina en pacientes con nefropatía diabética (NCT00320021)
    • Estudio de seguridad y eficacia de la piridorina en pacientes con nefropatía por diabetes tipo 2 (NCT00734253)
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