Nesfatina-1
Neuropéptido producido en el hipotálamo de los mamíferos.

La nesfatina-1 es un neuropéptido producido en el hipotálamo de los mamíferos . Participa en la regulación del hambre y el almacenamiento de grasa. [1] El aumento de nesfatina-1 en el hipotálamo contribuye a la disminución del hambre, una "sensación de saciedad" y una posible pérdida de grasa corporal y peso.

Se realizó un estudio de los efectos metabólicos de la nesfatina-1 en ratas, en el que los sujetos a los que se les administró nesfatina-1 comieron menos, utilizaron más grasa almacenada y se volvieron más activos. La inhibición de la alimentación inducida por la nesfatina-1 puede estar mediada por la inhibición de las neuronas orexigénicas . [2] Además, la proteína estimuló la secreción de insulina de las células beta pancreáticas tanto de ratas como de ratones. [3]

Bioquímica

La nesfatina-1 es un polipéptido codificado en la región N-terminal del precursor proteico, la nucleobindina-2 ( NUCB2 ). La nesfatina-1 humana recombinante es una proteína de 9,7 kDa que contiene 82 residuos de aminoácidos. [4] La nesfatina-1 se expresa en el hipotálamo, en otras áreas del cerebro y en los islotes pancreáticos , las células endocrinas gástricas y los adipocitos .

Saciedad

La nesfatina/NUCB2 se expresa en los núcleos hipotalámicos que controlan el apetito, como el núcleo paraventricular (PVN), el núcleo arqueado (ARC), el núcleo supraóptico (SON) del hipotálamo , el área hipotalámica lateral (LHA) y la zona incerta en ratas. También se encontró inmunorreactividad de la nesfatina-1 en los núcleos del tronco encefálico , como el núcleo del tracto solitario (NTS) y el núcleo dorsal del nervio vago .

Cerebro

La nesfatina-1 puede atravesar la barrera hematoencefálica sin saturación. [5]

Los receptores dentro del cerebro se encuentran en el hipotálamo y el núcleo solitario , donde se cree que la nesfatina-1 se produce a través de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Parece que existe una relación entre la nesfatina-1 y los receptores cannabinoides . La inhibición de la alimentación inducida por la nesfatina-1 puede estar mediada por la inhibición de las neuronas NPY orexigénicas .

Se ha informado que la expresión de nesfatin/NUCB2 se modula por la inanición y la realimentación en el núcleo paraventricular (PVN) y el núcleo supraóptico (SON) del cerebro. La nesfatin-1 influye en la excitabilidad de una gran proporción de diferentes subpoblaciones de neuronas ubicadas en el PVN. También se informa que las neuronas de oxitocina magnocelulares se activan durante la alimentación, y la infusión ICV del antagonista de la oxitocina aumenta la ingesta de alimentos, lo que indica un posible papel de la oxitocina en la regulación de la conducta alimentaria. Además, se propone que las neuronas de nesfatin-1 activadas por la alimentación en el PVN y SON podrían desempeñar un papel importante en la regulación posprandial de la conducta alimentaria y la homeostasis energética . [6] [7]

Las neuronas inmunopositivas a la nesfatina-1 también se encuentran en el núcleo arqueado (ARC). Las neuronas inmunorreactivas a la nesfatina-1 en el ARC se activan mediante la inyección simultánea de grelina y desacil grelina; la nesfatina-1 puede estar involucrada en la inhibición inducida por la desacil grelina del efecto orexigénico de la grelina administrada periféricamente en ratas alimentadas libremente.

La nesfatina-1 se coexpresó con la hormona concentradora de melanina ( MCH ) en las neuronas hipotalámicas tuberculosas . La nesfatina-1 coexpresada en las neuronas MCH puede desempeñar un papel complejo no solo en la regulación de la ingesta de alimentos, sino también en otras funciones cerebrales integradoras esenciales que involucran la señalización de la MCH, que van desde la regulación autónoma, el estrés, el estado de ánimo, la cognición hasta el sueño. [8]

Metabolismo

Cada vez hay más pruebas de que la nesfatina-1 puede desempeñar un papel importante en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de la glucosa . [9] Por ejemplo, la infusión continua de nesfatina-1 en el tercer ventrículo cerebral redujo significativamente la ingesta de alimentos y el aumento de peso corporal en ratas. En estudios anteriores, se demostró que los niveles plasmáticos de nesfatina-1 estaban elevados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y se asociaban con el IMC , la insulina plasmática y la evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina . [10] [11]

Se descubrió que la nesfatina-1 central provocó una marcada supresión de los niveles de proteína y ARNm de PEPCK hepático tanto en ratas con dieta estándar (SD) como con dieta alta en grasas (HFD), pero no alteró la actividad de la glucosa 6-fosfatasa (G-6-Pasa) ni la expresión de proteínas. La nesfatina-1 central pareció antagonizar el efecto de la HFD sobre el aumento de la expresión del gen PEPCK in vivo . En concordancia con la disminución de la expresión del gen PEPCK, la nesfatina-1 central también provocó una actividad reducida de la enzima PEPCK , lo que confirma además que afectó a PEPCK en lugar de a G-6-Pasa. [11]

La parte de la glucosa que entra al hígado es fosforilada por la glucoquinasa y luego desfosforilada por la G-6-Pasa. Este ciclo inútil entre la glucoquinasa y la G-6-Pasa se denomina ciclo de la glucosa y explica la diferencia entre el flujo total a través de la G-6-Pasa y la producción de glucosa. La G-6-Pasa cataliza el último paso tanto en la gluconeogénesis como en la glucogenólisis , y la PEPCK es responsable solo de la gluconeogénesis. En este estudio, la nesfatina-1 central condujo a una marcada supresión de la proteína y la actividad hepática de la PEPCK, pero no alteró la actividad hepática de la G-6-Pasa, lo que sugiere que la PEPCK puede ser más sensible a la exposición a corto plazo a la nesfatina-1 central que a la G-6-Pasa. Además, la supresión de HGP por la nesfatina-1 central dependía de una inhibición del flujo de sustrato a través de la G-6-Pasa y no de una disminución en la cantidad de enzima G-6-Pasa. Por lo tanto, en ratas SD y HFD, la nesfatina-1 central puede haber disminuido la producción de glucosa principalmente a través de la disminución de la gluconeogénesis y la actividad de PEPCK. [11]

Recientemente, se ha informado que la nesfatina-1 administrada por vía intravenosa produjo un retraso dependiente de la dosis en el vaciamiento gástrico . [11] [12]

Para delinear con más detalle el mecanismo por el cual la nesfatina-1 central modula la homeostasis de la glucosa, evaluamos los efectos de la nesfatina-1 central en la fosforilación de varias proteínas en la cascada de señalización INSR → IRS-1 → AMPK → Akt en el hígado. Descubrimos que la nesfatina-1 central aumentó significativamente la fosforilación de tirosina de InsR e IRS-1 . Estos resultados demostraron que la nesfatina-1 central en ratas con dieta alta en grasas y con dietas con alto contenido de grasas produjo una estimulación de la señalización de insulina hepática que podría explicar el aumento de la sensibilidad a la insulina y la mejora del metabolismo de la glucosa. [11]

La AMPK es un regulador clave del metabolismo de los lípidos y la glucosa. Se la ha denominado un interruptor maestro metabólico, porque su actividad está regulada por el estado energético de la célula. En este estudio, demostramos que la nesfatin-1 central resultó en un aumento de la fosforilación de la AMPK acompañada de una marcada supresión de la actividad hepática de la PEPCK, el ARNm y los niveles de proteína tanto en ratas SD como HFD. En particular, la nesfatin-1 central parece prevenir la disminución impulsada por la obesidad en los niveles de fosfo-AMPK en ratas alimentadas con HFD. Debido a que la AMPK hepática controla la homeostasis de la glucosa principalmente a través de la inhibición de la expresión del gen gluconeogénico y la producción de glucosa, el efecto supresor de la nesfatin-1 central sobre la HGP (producción hepática de glucosa) puede atribuirse en parte a su capacidad para suprimir la expresión del ARNm y la proteína de la PEPCK a través de la activación de la AMPK. Además, se ha demostrado que la activación de la AMPK mejora la captación de glucosa en el músculo esquelético . Por lo tanto, el aumento de la fosforilación de AMPK por la nesfatina-1 central también puede haber sido responsable de la mejor captación de glucosa en el músculo. [11]

Akt es un efector clave de la inhibición inducida por insulina de HGP y la estimulación de la captación de glucosa muscular. Por lo tanto, examinamos los efectos de la nesfatina-1 central en la fosforilación de Akt in vivo . Descubrimos que la nesfatina-1 central produjo un aumento pronunciado en la fosforilación de Akt mediada por insulina en el hígado de ratas alimentadas con HFD. Este aumento fue paralelo a un aumento en la captación de glucosa muscular y la inhibición de HGP. Esto proporcionó evidencia correlativa de que la activación de Akt puede estar involucrada en la señalización de nesfatina-1 y sus efectos en la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina . [11]

La vía mTOR ha surgido como un mediador molecular de la resistencia a la insulina , que puede ser activada tanto por la insulina como por los nutrientes. Es necesaria para activar completamente AKT y consta de dos complejos proteicos discretos, TORC1 y TORC2 , solo uno de los cuales, TORC1, se une a la rapamicina . Además de mTOR, el complejo TORC2 contiene RICTOR , mLST8 y SIN1 y regula la acción de la insulina y la fosforilación de Akt. Por lo tanto, mTOR se encuentra en una unión crítica entre la señalización de la insulina y los nutrientes, lo que lo hace importante tanto para la señalización de la insulina aguas abajo de Akt como para la detección de nutrientes. Hasta ahora, no se ha sabido si la nesfatina-1 afecta la activación de mTOR. Para obtener más información sobre el mecanismo subyacente a los efectos sensibilizadores de la insulina de la nesfatina-1 ICV, evaluamos la fosforilación de mTOR y TORC2 en muestras de hígado de animales alimentados con SD y HFD. Tanto la fosforilación de mTOR como la de TORC2 aumentaron en los hígados de estas ratas, lo que demuestra la activación de mTOR y TORC2 por la nesfatina-1 central in vivo. Como la actividad de la quinasa mTOR es necesaria para la fosforilación de Akt, el aumento observado de la fosforilación de Akt puede haber sido causado por la activación concomitante de mTOR/TORC2. Por lo tanto, se postula que mTOR/TORC2 desempeña un papel como mecanismo de retroalimentación negativa en la regulación del metabolismo y la sensibilidad a la insulina mediada por la nesfatina-1 central. [11]

Véase también

Referencias

  1. ^ Oh, yo, Shinsuke; Shimizu, Hiroyuki; Satoh, Tetsuro; Okada, Shuichi; Adachi, Sachika; Inoue, Kinji; Eguchi, Hiroshi; Yamamoto, Masanori; et al. (2006). "Identificación de nesfatina-1 como molécula de saciedad en el hipotálamo". Naturaleza . 443 (7112): 709–12. Código Bib :2006Natur.443..709O. doi : 10.1038/naturaleza05162. PMID  17036007. S2CID  4366701.
  2. ^ Price, Christopher J.; Samson, Willis K.; Ferguson, Alastair V. (2008). "Nesfatin-1 inhibe las neuronas NPY en el núcleo arqueado". Brain Research . 1230 : 99–106. doi :10.1016/j.brainres.2008.06.084. PMC 2590930 . PMID  18625211. 
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  4. ^ ProSci inc. «Nesfatin-1 Recombinant Protein». Archivado desde el original el 11 de abril de 2013. Consultado el 21 de marzo de 2013 .
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