Leishmaniasis visceral
Enfermedades humanas causadas por parásitos protistas

Condición médica
Leishmaniasis visceral
kālā āzār
Otros nombresFiebre negra y fiebre Dumdum [1]
Amastigotes en una vellosidad coriónica.
Pronunciación
EspecialidadEnfermedades infecciosas 

La leishmaniasis visceral ( LV ), también conocida como kala-azar ( hindi : kālā āzār , "enfermedad negra") [2] o " fiebre negra ", es la forma más grave de leishmaniasis y, sin un diagnóstico y tratamiento adecuados, se asocia con una alta mortalidad. [3] La leishmaniasis es una enfermedad causada por parásitos protozoarios del género Leishmania .

El parásito migra a los órganos internos como el hígado , el bazo (de ahí su nombre " visceral ") y la médula ósea y, si no se trata, casi siempre provocará la muerte del huésped. Los signos y síntomas incluyen fiebre , pérdida de peso , fatiga , anemia e hinchazón considerable del hígado y el bazo . Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), es especialmente preocupante el problema emergente de la coinfección VIH /LV. [4]

La LV es la segunda enfermedad parasitaria más mortal del mundo (después de la malaria ), responsable de un estimado de 20.000 a 30.000 muertes cada año en todo el mundo. [5] [6]

Upendranath Brahmachari sintetizó urea estibamina (carbostibamida) en 1922 y determinó que era un sustituto eficaz de los otros compuestos que contenían antimonio en el tratamiento de la LV causada por Leishmania donovani . [7]

Signos y síntomas

Cuando las personas desarrollan leishmaniasis visceral, los síntomas más típicos son fiebre y agrandamiento del bazo , y a veces también se observa agrandamiento del hígado . [8] El ennegrecimiento de la piel que dio a la enfermedad su nombre común en la India no aparece en la mayoría de las cepas de la enfermedad, y los otros síntomas son muy fáciles de confundir con los de la malaria . El diagnóstico erróneo es peligroso, ya que sin el tratamiento adecuado la tasa de mortalidad por kala-azar es cercana al 100%. [9] Sin embargo, L. donovani en sí no suele ser la causa directa de muerte en personas con kala-azar. La neumonía , la tuberculosis y la disentería son omnipresentes en las regiones inmunodeprimidas donde prospera la leishmaniasis y, al igual que con el SIDA , son estas infecciones oportunistas las que tienen más probabilidades de matar, brotando en un huésped cuyo sistema inmunológico se ha debilitado por la infección por L. donovani . [10] El progreso de la enfermedad es extremadamente variable y puede durar entre una y veinte semanas, pero la duración típica de la cepa sudanesa de la enfermedad es más estrecha, entre doce y dieciséis semanas. [11]

Incluso con la recuperación, el kala-azar no siempre deja a sus huéspedes sin marcar. Algún tiempo después de un tratamiento exitoso (generalmente unos meses con el kala-azar africano o hasta varios años con la cepa india) puede aparecer una forma secundaria de la enfermedad, llamada leishmaniasis dérmica post-kala-azar o PKDL. Esta afección se manifiesta primero como pequeñas lesiones cutáneas similares al sarampión en la cara, que gradualmente aumentan de tamaño y se extienden por el cuerpo. Finalmente, las lesiones pueden fusionarse para formar estructuras desfigurantes e hinchadas que se asemejan a la lepra y, en ocasiones, causan ceguera si se extienden a los ojos. (Esta enfermedad no es la misma que la leishmaniasis cutánea , una enfermedad más leve causada por otro protozoo del género Leishmania que también causa lesiones cutáneas). [12]

Causa

Se sabe que dos especies de Leishmania dan lugar a la forma visceral de la enfermedad. La especie que se encuentra comúnmente en África oriental y el subcontinente indio es L. donovani y la especie que se encuentra en Europa, África del Norte y América Latina es L. infantum , también conocida como L. chagasi . [13]

Los insectos vectores son especies de flebótomos del género Phlebotomus en el Viejo Mundo y de Lutzomyia en el Nuevo Mundo. Los flebótomos son moscas diminutas, que miden entre 3 y 6 mm de largo y 1,5 a 3 mm de diámetro, y se encuentran en regiones tropicales o templadas de todo el mundo. La especie de flebótomo Lutzomyia longipalpis es el vector principal de esta enfermedad. [14] Las larvas crecen en materia orgánica cálida y húmeda alrededor de las viviendas humanas (como árboles viejos, paredes de casas o desechos), lo que hace que sea difícil erradicarlas. [15] [16] [17]

Las muestras de leishmaniasis visceral/kala-azar de la India revelaron la presencia no solo del parásito protozoario causal primario, es decir , Leishmania donovani (LD), sino también coinfección con otro miembro protozoario llamado Leptomonas seymouri (LS). Este último parásito (LS) contenía además un virus ARN conocido como virus similar a Leptomonas seymouri narna-like 1 (Lepsey NLV1). Por lo tanto, parece que una gran mayoría de pacientes con kala-azar en el subcontinente indio están expuestos a un virus ARN en LS, el parásito que coinfecta con LD, es decir, el fenómeno del "triple patógeno LD-LS-Lepsey NLV1". [18] [19]

Ciclo vital

El ciclo de vida de Leishmania se completa en dos hospedadores, humanos y flebótomos. El flebótomo hembra adulto es un chupasangre, que generalmente se alimenta por la noche de presas dormidas. Cuando la mosca pica a un individuo infectado con Leishmania , el patógeno es ingerido junto con la sangre de la presa. El protozoo se encuentra en la más pequeña de sus dos formas, llamada amastigote , que es redonda, no móvil y solo de 3 a 7 micrómetros de diámetro. Dentro del estómago del flebótomo, los amastigotes se transforman rápidamente en formas alargadas y móviles llamadas promastigotes . El promastigoto tiene forma de huso, el triple del tamaño del amastigote, y tiene un solo flagelo que permite la movilidad. Los promastigotes viven extracelularmente en el tubo digestivo, se reproducen asexualmente y luego migran al extremo proximal del intestino donde se preparan para una transmisión regurgitativa. Cuando la mosca pica, los promastigotes se liberan de la probóscide y se introducen localmente en el sitio de la picadura. [20] [21]

Una vez dentro del huésped humano, los promastigotes invaden los macrófagos . Dentro de las células se transforman de nuevo en la forma amastigota más pequeña. Los amastigotes se replican en la parte más hostil de la célula del macrófago, dentro del fagolisosoma , cuya respuesta defensiva normal son capaces de prevenir. Después de la multiplicación repetida, descomponen su célula huésped por pura presión de masa, pero hay algunas especulaciones recientes de que son capaces de salir de la célula desencadenando la respuesta de exocitosis del macrófago. [22] Las células hijas protozoarias migran luego a células frescas o a través del torrente sanguíneo para encontrar nuevos huéspedes. De esta manera la infección es progresiva, propagándose al sistema fagocítico mononuclear del huésped , en particular el bazo y el hígado. Los amastigotes libres en los tejidos periféricos son luego ingeridos por los flebótomos para entrar en otro ciclo. [23] [24] [25] [26]

Células T y B reguladoras

La inmunidad mediada por células (IMC) que mata a la Leishmania también produce inflamación. Si la inflamación es excesiva, puede causar daño tisular. El papel de las células reguladoras T y B es suprimir la IMC lo suficiente para prevenir el daño tisular. [27] [28] Sin embargo, una respuesta reguladora excesiva puede impedir la eliminación de Leishmania y podría explicar la anergia de la LV, la mala respuesta al tratamiento farmacológico, el desarrollo de PKDL y las recaídas. Desde hace tiempo se ha sospechado un papel de las células reguladoras en la LV. [29] Se ha implicado a una variedad de células T y B reguladoras en la LV, incluidas las células T auxiliares de tipo 1 que secretan IL-10 además de IFN-γ, T reg natural, Tr1, CD8+ T reg y B reg. Todos estos linfocitos actúan, al menos en parte, secretando IL-10 y otras citocinas supresoras. [30] [31]

Las T reg CD4+ están presentes con mayor frecuencia en la médula ósea de pacientes con LV, son una fuente de IL-10 y proliferan en respuesta al antígeno de Leishmania . [32] Los niveles de ARNm de FoxP3 también se regularon positivamente en el tejido lesional de pacientes con PKDL. [33] Sin embargo, las T reg no están elevadas en las células del bazo de pacientes con LV ni el agotamiento de las T reg aumenta la secreción de IFN-γ específica del antígeno de Leishmania. [34] Los niveles más altos de ARNm de IL-10 en las células del bazo están en CD8+ y otras células T no FoxP3+. [35] Las células T CD8+ de glóbulos blancos de pacientes con LV tienen niveles elevados de IL-10. [36] Hay un aumento de 9,6 veces en las células T CD8+ que expresan IL-10 entre los linfocitos PBMC de pacientes con PKDL. [33] En un estudio de clones de células T de pacientes con LV, los clones aislados de PBMC de LV fueron 100% CD8+. [37] Cuando se mezclaron con PBMC propias uno o tres años después de un tratamiento exitoso, las células T CD8+ disminuyeron la proliferación específica del antígeno de Leishmania y la secreción de IFN-γ y aumentaron la secreción de IL-10. La depleción de células T CD8+ de PBMC de LV detuvo la secreción endógena de IL-10 pero aumentó la secreción de IL-10 específica del antígeno de Leishmania , lo que sugiere que las células T reguladoras CD8+ son responsables de la secreción endógena de IL-10. [38] Los clones CD4+ solo se pudieron aislar de PBMC de LV después de la depleción de células T CD8+. Los clones CD4+ tuvieron poco efecto en la secreción de IL-10 pero disminuyeron la secreción de IFN-γ cuando se mezclaron con PBMC propias recolectadas después de un tratamiento exitoso. [39]

Se sabe que las células B reguladoras favorecen el desarrollo de las células T reguladoras y suprimen el desarrollo de las células T auxiliares de tipo 1 al producir IL-10 y otras citocinas reguladoras negativas. [28] Los niveles de IL-10 están elevados en las células B de PBMC con LV. [36] Un estudio de perros con LV adquirida naturalmente mostró que el porcentaje de células B reguladoras aumentó tres veces durante la LV. [40] El agotamiento de las células B aumentó la proliferación de células T CD4+ y la secreción de IFN-γ, pero disminuyó la secreción de IL-10. El bloqueo de IL-10 o de los receptores de muerte celular programada en las células B aumentó la proliferación de células T específicas del antígeno de Leishmania y la secreción de IFN-γ. El cocultivo de células T con células B redujo el porcentaje de proliferación de células T CD4+ y la secreción de IFN-γ cuatro veces. [41]

Diagnóstico

El estándar de oro para el diagnóstico es la visualización de los amastigotes en el aspirado esplénico o de médula ósea . [42] Sin embargo, la técnica está asociada con incomodidad, alto riesgo de daño tisular, además de ser costosa y difícil. [43] La detección también es poco confiable ya que arroja muchos resultados falsos negativos, mientras que los verdaderos positivos a menudo tienen una infección muy baja. [44]

Las pruebas serológicas se utilizan con mucha más frecuencia en áreas donde la leishmaniasis es endémica. Una revisión Cochrane de 2014 evaluó diferentes pruebas de diagnóstico rápido. Una de ellas (la prueba inmunocromatográfica rK39 ) dio resultados positivos correctos en el 92% de las personas con leishmaniasis visceral y dio resultados negativos correctos en el 92% de las personas que no tenían la enfermedad. Una segunda prueba rápida (llamada prueba de aglutinación de látex ) dio resultados positivos correctos en el 64% de las personas con la enfermedad y dio resultados negativos correctos en el 93% de las personas sin la enfermedad. Otros tipos de pruebas no se han estudiado lo suficientemente a fondo como para determinar su eficacia. [45]

La prueba de tira reactiva K39 es fácil de realizar y los trabajadores de salud de las aldeas pueden capacitarse fácilmente para utilizarla. El kit se puede almacenar a temperatura ambiente y no es necesario llevar equipo adicional a áreas remotas. La prueba de antígeno anti-leishmania DAT , estándar en MSF , es mucho más engorrosa de usar y no parece tener ninguna ventaja sobre la prueba K39. [46]

Las pruebas serológicas presentan varios problemas: en áreas altamente endémicas, no todas las personas que se infectan desarrollarán una enfermedad clínica o requerirán tratamiento. De hecho, hasta el 32% de la población sana puede dar positivo, pero no requerir tratamiento. [47] [48] Por el contrario, debido a que las pruebas serológicas buscan una respuesta inmunitaria y no el organismo en sí, la prueba no se vuelve negativa después de que el paciente se cura, no puede usarse como un control de curación o para verificar la reinfección o recaída. [49] De la misma manera, los pacientes con sistemas inmunitarios anormales (por ejemplo, infección por VIH) tendrán pruebas con falsos negativos. [50]

Otras pruebas que se están desarrollando incluyen la detección del ácido eritrosalicílico. [49]

Prevención

En 2018 no existen vacunas ni medicamentos preventivos para la leishmaniasis visceral, pero se están desarrollando vacunas. [51] [52] El método más eficaz para prevenir la infección es protegerse de las picaduras de flebótomos. Para disminuir el riesgo de picaduras, se sugieren las siguientes medidas de precaución: [53] [54] [55]

  • Al aire libre:

1. Evite las actividades al aire libre, especialmente desde el anochecer hasta el amanecer, cuando los flebótomos suelen ser más activos.

2. Cuando esté al aire libre (o en lugares sin protección), minimice la cantidad de piel expuesta (descubierta) en la medida que sea tolerable en el clima. Use camisas de manga larga, pantalones largos y calcetines, y meta la camisa dentro de los pantalones.

3. Aplique repelente de insectos en la piel expuesta y debajo de los extremos de las mangas y las perneras de los pantalones. Siga las instrucciones que figuran en la etiqueta del repelente. Los repelentes más eficaces generalmente son aquellos que contienen la sustancia química DEET (N,N-dietilmetatoluamida).

  • Dentro:

1. Permanezca en áreas bien protegidas o con aire acondicionado.

2. Tenga en cuenta que las moscas de arena son mucho más pequeñas que los mosquitos y, por lo tanto, pueden pasar por agujeros más pequeños.

3. Rocíe las áreas de vivienda y dormitorio con un insecticida para matar insectos.

4. Si no duerme en un lugar bien protegido o con aire acondicionado, utilice un mosquitero y métalo debajo del colchón. Si es posible, utilice un mosquitero que haya sido empapado o rociado con un insecticida que contenga piretroides. El mismo tratamiento se puede aplicar a mosquiteros, cortinas, sábanas y ropa (la ropa debe volver a lavarse después de cinco lavados).

Tratos

Como sucede con muchas enfermedades en los países en desarrollo (incluidas la tripanosomiasis y la malaria ), no existe una quimioterapia eficaz y asequible y los parásitos o los insectos vectores se están volviendo cada vez más resistentes a los medicamentos antiparasitarios existentes. Posiblemente debido a la falta de rentabilidad financiera, los nuevos medicamentos tardan en aparecer y gran parte de la investigación básica sobre posibles dianas farmacológicas se lleva a cabo en universidades, financiadas por organizaciones benéficas. La iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas de la Asociación para el Desarrollo de Productos trabaja en el desarrollo de nuevos tratamientos (tratamientos combinados y nuevas entidades químicas) para la leishmaniasis visceral. [56]

El tratamiento tradicional consiste en utilizar antimoniales pentavalentes , como el estibogluconato de sodio y el antimoniato de meglumina . En la actualidad, la resistencia es común en la India y se ha demostrado que las tasas de resistencia llegan al 60 % en algunas partes de Bihar (India). [57] [58]

El tratamiento de elección para la leishmaniasis visceral adquirida en la India es actualmente la anfotericina B [59] en sus diversas preparaciones liposomales. [60] [61] En África Oriental, el tratamiento recomendado por la OMS es SSG&PM (estibogluconato de sodio y paromomicina) desarrollado por la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi) en 2010. [62]

La miltefosina es el primer tratamiento oral para esta enfermedad. La tasa de curación de la miltefosina en los ensayos clínicos de fase III es del 95%; los estudios en Etiopía muestran que también es eficaz en África. En personas inmunodeprimidas por VIH que están coinfectadas con leishmaniasis se ha demostrado que incluso en casos resistentes 2/3 de las personas respondieron a este nuevo tratamiento. La miltefosina ha recibido la aprobación de las autoridades reguladoras de la India en 2002, en Alemania en 2004 y en EE. UU. en 2014. [63] Ahora está registrada en otros países como Nepal, Argentina, Bangladesh, Bolivia, Colombia, Ecuador, Guatemala, Honduras, México, Pakistán, Paraguay, Perú e Israel. [64]

El fármaco es generalmente mejor tolerado que otros fármacos. Los principales efectos secundarios son molestias gastrointestinales en el primer o segundo día de tratamiento (un ciclo de tratamiento es de 28 días) que no afectan la eficacia. Debido a que está disponible como una formulación oral, se evita el gasto y la incomodidad de la hospitalización, y la distribución ambulatoria del fármaco se convierte en una opción, haciendo de la miltefosina un fármaco de elección. Sin embargo, existen algunas desventajas importantes: 1) hay evidencia de una eficacia reducida después de una década de uso [65] 2) es potencialmente embriotóxico, fetotóxico y teratogénico , y por lo tanto no se puede utilizar sin anticoncepción en mujeres en edad fértil durante tres meses (en algunos casos, cinco meses [66] [67] ) después del tratamiento. [68] [69]

El tratamiento incompleto se ha citado como una de las principales causas de muerte por leishmaniasis visceral. [3]

El Instituto para la Salud Mundial, una organización sin fines de lucro , ha adoptado el antibiótico de amplio espectro paromomicina para su uso en el tratamiento de la LV; sus propiedades antileishmaniales se identificaron por primera vez en la década de 1980. Un tratamiento con paromomicina cuesta alrededor de 15 dólares estadounidenses. El fármaco se había identificado originalmente en la década de 1960. [70] El gobierno indio aprobó la venta y el uso de paromomicina en agosto de 2006. [71]

Pronóstico

Inmunidad protectora

La inmunidad a Leishmania está determinada por la interacción de glóbulos blancos , citocinas , complejos inmunes y factores genéticos y ambientales. [72] La inmunidad protectora se desarrolla después del tratamiento exitoso de LV (curada) o después de infecciones asintomáticas que se resuelven sin desarrollo de LV (asintomática). [73] [74] Ambos tipos de inmunidad se caracterizan por inmunidad mediada por células (IMC), que incluye positividad de la prueba cutánea , proliferación y secreción de interleucina 2 (IL-2), interferón gamma (IFN-γ) e interleucina 12 (IL-12) por células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en respuesta a antígenos de Leishmania . [75] [76] [77] [78] [79] Las células T aisladas de PBMC curadas y asintomáticas activan macrófagos autólogos para matar amastigotes intracelulares. [80] El IFN-γ activa a los macrófagos para matar parásitos intracelulares, por lo que su papel en la LV se ha estudiado ampliamente y la producción de IFN-γ se utiliza a menudo como un marcador de inmunidad protectora. Las PBMC curadas generalmente secretan menos IFN-γ y más interleucina 10 (IL-10) en respuesta a antígenos de Leishmania que las PBMC asintomáticas. [37] La ​​IL-12 es importante en el desarrollo y mantenimiento de las respuestas de las células T auxiliares de tipo 1 y la inmunidad protectora, por lo que también se ha estudiado su papel en la LV. La adición de IL-12 a algunas PBMC con LV aumenta la proliferación y la secreción de IFN-γ en respuesta a antígenos de Leishmania y el anti-IL-12 inhibe la proliferación y la secreción de IFN-γ en algunas PBMC curadas. [79] [81] [82] [83] Otras citocinas también parecen ser importantes en la inmunidad a Leishmania , pero sus funciones no están tan bien caracterizadas. [84] [85]

La estimulación con antígenos de Leishmania de PBMC de pacientes curados muestra una respuesta mixta de células T auxiliares y células T reguladoras . [86] Tanto las células T CD4+ como las CD8+ contribuyeron a la producción de IFN-γ. [35] [87] Los estudios de clones de células T específicos de antígenos de Leishmania de PBMC de pacientes curados confirman que los pacientes curados tienen una respuesta mixta de células T que involucra tanto células T auxiliares CD4+ como células T reguladoras CD4+ y CD8+. [38] [88] [89] Dos estudios de clones de células T asintomáticos muestran que la mayoría tienen perfiles de tipo 1 y secretan más IFN-γ que los clones de células T de pacientes curados. Ninguno de los estudios reveló la presencia de células T de tipo 2 o reguladoras. [37] [89] Algunos clones secretaron factores solubles que causaron la muerte de células T reguladoras CD8+ pero no de células T CD4+ de pacientes con LV, lo que podría explicar la fuerte inmunidad protectora de los pacientes asintomáticos. [82]

Inmunidad no protectora

Los pacientes con LV no pueden eliminar sus infecciones porque carecen de CMI. Esta anergia puede limitarse a los antígenos de Leishmania o extenderse a los mitógenos y otros antígenos a medida que progresa la enfermedad. [90] Además de la negatividad de la prueba cutánea, las PBMC de pacientes con LV no proliferan ni secretan IL-2 o IFN-γ en respuesta a los antígenos de Leishmania . [75] [76] [91] Las células T de memoria pueden agotarse en las PBMC de pacientes con LV. [92] [93] Dado que se sabe que la IL-10 suprime la inmunidad innata y adquirida y evita que el IFN-γ active los macrófagos, su papel en la LV se ha estudiado ampliamente y la producción elevada de IL-10 a menudo se usa como un marcador de inmunidad no protectora en la LV. Los niveles elevados de IL-10 en el plasma, los tejidos infectados y las PBMC de los pacientes con LV acompañan a la anergia de la LV. [37] [92] [94] [95] [96] [97] Los pacientes con PKDL también tienen niveles elevados de IL-10. [33] Los pacientes con LV con los niveles más altos de IL-10 tienen más probabilidades de no responder al tratamiento y progresar a PKDL. [32] [98] La secreción de IL-10 de PBMC sin la adición de antígeno de Leishmania (endógeno) está inversamente correlacionada con la secreción de IFN-γ específico del antígeno, pero la secreción de IL-10 e IFN-γ específicos del antígeno de Leishmania no están correlacionadas, lo que sugiere que la secreción endógena es más importante en la patología. [38] La adición de anti-IL-10 aumenta la proliferación y la secreción de IFN-γ por PBMC de algunos pacientes. [78] [82] Se ha demostrado que tanto las células T CD4+ como CD8+ contribuyen a la secreción de IL-10 por PBMC con LV. [36] [87] También se ha demostrado que el alto nivel de complejos inmunes característicos de la LV aumenta los niveles de IL-10. [99]

Epidemiología

Más del 90% de la carga mundial de leishmaniasis visceral (LV) fue aportada por siete países en 2015: Brasil, Etiopía, India, Kenia, Somalia, Sudán del Sur y Sudán. [3] En India, más del 70% de los casos de LV se notifican en el estado de Bihar. [3] El norte de Bihar , India (incluidos Araria , Purnea y Kishanganj ) es la zona endémica de esta enfermedad. La enfermedad es endémica en más de 70 países. [100] En Irán, esto incluye Ardabil, Fars y Khorasan del Norte. [101] [102]

Sin embargo, aunque el alcance geográfico de la enfermedad es amplio, no es continuo. La enfermedad se concentra en zonas de sequía, hambruna y alta densidad de población. En África, esto ha supuesto un nudo de focos de infección, sobre todo en Sudán del Sur, Sudán , Etiopía, Kenia y Somalia . Las condiciones de vida aquí han cambiado muy poco en el último siglo, y la gente normalmente no es muy móvil. Algunas partes de Sudán del Sur, en particular la región del Alto Nilo , están casi totalmente aisladas del resto del país, y la mayoría de la gente tiende a permanecer en su lugar de nacimiento, aunque ha habido enormes movimientos de población debido a la guerra civil, lo que ha provocado graves epidemias. [103]

Historia

El kala-azar llamó la atención de los médicos occidentales por primera vez en 1824 en Jessore , Raj británico (ahora Bangladesh ), donde inicialmente se pensó que era una forma de malaria . Assam le dio al kala-azar uno de sus nombres comunes, fiebre de Assam . [104] Otro nombre común, kala-azar ( hindustani : काला आज़ार ( devanagari ) کالا آزار ( nastaleeq ) kālā āzār ), se deriva de kala que significa negro en sánscrito , así como en los idiomas que descienden de él, incluido el asamés , [105] el hindi y el urdu ; [106] la palabra azar es un préstamo persa en indostánico que significa "fiebre"; [105] [107] Como tal, la enfermedad recibe su nombre por el oscurecimiento de la piel de las extremidades y el abdomen que es un síntoma de la forma india de la enfermedad. También se pronuncia kālāzar (कालाज़ार کالا زار). [108] El agente de la enfermedad también fue aislado por primera vez en la India por el médico escocés William Leishman (quien observó el parásito en frotis de bazo de un soldado que murió de la enfermedad en Dumdum, Calcuta, India [109] - de ahí el nombre de fiebre dumdum ) y el médico irlandés Charles Donovan , trabajando independientemente uno del otro. Como publicaron su descubrimiento casi simultáneamente, Sir Ronald Ross nombró a la especie en honor a ambos: Leishmania donovani . [110] [111]

El milagro de la urea estibamina, dibujado por el propio Upendranath Brahmachari . La tasa de mortalidad se redujo drásticamente de casi 6300 a 750 en diez años en Assam.

En la actualidad, el nombre kala-azar se utiliza indistintamente con el nombre científico leishmaniasis visceral para la forma más aguda de la enfermedad causada por L. donovani . La enfermedad es endémica en Bengala Occidental , donde se descubrió por primera vez, pero se observa en su forma más mortal en el norte y este de África. También se puede encontrar en todo el mundo árabe y el sur de Europa (donde el organismo causante es L. infantum ), y una cepa ligeramente diferente del patógeno, L. chagasi , es responsable de la leishmaniasis en el nuevo mundo. Varias especies de caninos sirven como huéspedes reservorios de L. infantum (chagasi) . [112] [113]

Sin embargo, la vida contemporánea se ha hecho sentir incluso aquí, no como "progreso", sino en la forma de las numerosas pequeñas guerras de la era poscolonial de África. En Sudán , donde la guerra civil ha sido continua desde 1983, la violencia se ha concentrado en el sur, más poblado, y allí también se concentró el kala-azar. Pero las guerras han expulsado de la región a un flujo constante de refugiados , que han cruzado la frontera sur o se han dirigido a la parte occidental más remota del país, llamada Alto Nilo, donde aún no habían penetrado ni la guerra ni las enfermedades que la acompañan. [103]

Estos refugiados, que se desplazaban a paso de tortuga, llevaban consigo la enfermedad, y cuando llegó golpeó el Alto Nilo con una fuerza comparable a la viruela que golpeó a los indios americanos . La gente aislada del Alto Nilo no tenía acceso a medicamentos ni a educación sobre la nueva enfermedad entre ellos. Peor aún, sus sistemas inmunológicos estaban indefensos contra este nuevo patógeno, extraño para ellos aunque sólo viniera de otra parte de su propio país. Una aldea en el centro de la epidemia, Duar , quedó con cuatro supervivientes de una población de mil, y desde finales de los años 1980 hasta mediados de los años 1990 un total de 100.000 murieron a causa de la enfermedad sólo en esa región. En palabras de Jill Seaman , la médica que dirigió los esfuerzos de socorro en el Alto Nilo para la organización francesa Médicos Sin Fronteras , "¿En qué otro lugar del mundo podría morir el 50% de una población sin que nadie lo supiera?" [114] Debido a la Guerra Civil de Sudán del Sur , el kala-azar se ha extendido rápidamente entre la población. [115]

Upendranath Brahmachari

El médico indio Upendranath Brahmachari fue nominado al Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1929 por su descubrimiento de la ureastibamina (un compuesto antimonial para el tratamiento del kala-azar) y una nueva enfermedad, la leishmaniasis dérmica post-kala-azar. [116] La cura de Brahmachari para la leishmaniasis visceral fue la sal de urea del ácido para-amino-fenil estíbico, que llamó urea estibamina. [117]

Durante el siglo XIX, el kala-azar fue descubierto cerca de cuerpos de agua en movimiento en el sudeste asiático. [118] Se le atribuye a la Dra. Jean Dow y al Dr. William McClure el descubrimiento de la cura para la enfermedad en China. Aunque en gran medida no se le atribuye su contribución, Dow fue una de las primeras en aislar el microorganismo en China y realizar estudios clínicos sobre su origen. [119] Este trabajo continuó bajo la dirección de Ernest Struthers y Lionel Napier en la Escuela de Medicina Tropical de Calcuta para descubrir que el kala-azar era transmitido por flebótomos. [120] [121]

El 31 de octubre de 2023, Bangladesh fue declarado el primer país en erradicar totalmente la enfermedad. [122]

Investigación

Las terapias de combinación de fármacos están actualmente bajo investigación, particularmente por la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi). Las terapias de combinación permiten el uso de fármacos existentes en combinación, cada uno en dosis más bajas, lo que ayuda a disminuir la incidencia de efectos secundarios graves y toxicidad de los fármacos, así como el riesgo de desarrollo de resistencia a los fármacos; se ha demostrado que son estrategias rentables. [123] El modelado de homología comparativa de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT; EC 2.4.2.8) en L. donovani sugiere que entre todos los compuestos examinados computacionalmente, la pentamidina , el 1,3-dinitro adamantano , el aciclovir y los análogos del aciclovir tenían afinidades de unión más altas que el sustrato real (monofosfato de guanosina). [124]

La DNDi tiene varios compuestos en fase preclínica y de desarrollo de fase 1, [125] pero no se esperan nuevos fármacos en los próximos 5 años. [126] Mientras tanto, se están desarrollando nuevas terapias combinadas y mejoras en los objetivos de los fármacos existentes. Se ha demostrado que las administraciones de dosis única de anfotericina B liposomal son eficaces y actualmente se están desarrollando formulaciones orales para aumentar el acceso y facilitar la distribución del fármaco eficaz en el campo. [127] [128] [129]

Un estudio de 2018 publicó detalles de un nuevo fármaco candidato preclínico potencial para el tratamiento de la leishmaniasis visceral con una serie química similar a los fármacos antileishmaniales basada en un armazón de pirazolopirimidina. [130]

No existe ninguna vacuna candidata que prevenga el kala azar. Un artículo de 2019 describió el diseño de un adyuvante inmunológico que haría que una vacuna contra la leishmaniasis visceral fuera más efectiva. [131]

Referencias

  1. ^ James, William D., Berger, Timothy G., et al. (2006). Enfermedades de la piel de Andrews: dermatología clínica . Saunders Elsevier. pág. 426. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  2. ^ "OMS | Leishmaniasis visceral". www.who.int . Archivado desde el original el 15 de julio de 2013 . Consultado el 5 de octubre de 2015 .
  3. ^ abcd Das A, Karthick M, Dwivedi S, Banerjee I, Mahapatra T, Srikantiah S, Chaudhuri I (1 de noviembre de 2016). "Correlaciones epidemiológicas de la mortalidad entre casos de leishmaniasis visceral sintomática: hallazgos de la evaluación de la situación en focos altamente endémicos en la India". PLOS Neglected Tropical Diseases . 10 (11): e0005150. doi : 10.1371/journal.pntd.0005150 . ISSN  1935-2735. PMC 5117587 . PMID  27870870. 
  4. ^ "Coinfección por leishmaniasis y VIH". OMS . Archivado desde el original el 19 de febrero de 2007.
  5. ^ "Leishmaniasis". Hoja informativa de la OMS N°375 . Organización Mundial de la Salud . Consultado el 23 de septiembre de 2014 .
  6. ^ Desjeux P. (2001). "El aumento de los factores de riesgo de leishmaniasis en todo el mundo". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene . 95 (3): 239–43. doi : 10.1016/S0035-9203(01)90223-8 . PMID  11490989.
  7. ^ Hazra K (7 de julio de 2023). "Upendranath Brahmachari, el científico bengalí olvidado detrás de la cura kala-azar obtuvo dos premios Nobel". theprint.en . Consultado el 8 de julio de 2023 .
  8. ^ Poulaki A, Piperaki ET, Voulgarelis M (5 de abril de 2021). "Efectos de la Leishmania visceralizante en el bazo, el hígado y la médula ósea: una perspectiva fisiopatológica". Microorganismos . 9 (4): 759. doi : 10.3390/microorganisms9040759 . ISSN  2076-2607. PMC 8066032 . PMID  33916346. 
  9. ^ Alemu C, Wudu H, Dessie G, Gashu C (29 de octubre de 2023). "Tiempo hasta la muerte y sus factores determinantes de la leishmaniasis visceral en pacientes coinfectados con VIH durante el período de tratamiento ingresados ​​en el hospital Metema, Metema, Etiopía: un diseño de estudio transversal basado en el hospital". Enfermedades tropicales, medicina del viajero y vacunas . 9 (1): 18. doi : 10.1186/s40794-023-00203-y . ISSN  2055-0936. PMC 10613359 . PMID  37898767. 
  10. ^ Mann S, Frasca K, Scherrer S, Henao-Martínez AF, Newman S, Ramanan P, Suarez JA (2021). "Una revisión de la leishmaniasis: conocimiento actual y direcciones futuras". Current Tropical Medicine Reports . 8 (2): 121–132. doi :10.1007/s40475-021-00232-7. ISSN  2196-3045. PMC 7966913 . PMID  33747716. 
  11. ^ Idris M, Farid J, Gul N, Anis-ur-Rehman n (2010). "Leishmaniasis visceral: población adulta de Abbottabad en riesgo en la actualidad". Revista de la Facultad de Medicina de Ayub, Abbottabad: JAMC . 22 (2): 214–215. ISSN  1025-9589. PMID  21702307.
  12. ^ Burza S, Croft SL, Boelaert M (15 de septiembre de 2018). "Leishmaniasis". The Lancet . 392 (10151): 951–970. doi :10.1016/S0140-6736(18)31204-2. ISSN  0140-6736. PMID  30126638. S2CID  208790410.
  13. ^ Chappuis F, et al. (2007). "Leishmaniasis visceral: ¿cuáles son las necesidades de diagnóstico, tratamiento y control?" (PDF) . Nature Reviews Microbiology . 5 (11): 873–82. doi : 10.1038/nrmicro1748 . PMID  17938629. S2CID  6963295.
  14. ^ Alejandro, Bruce; Lopes de Carvalho, Renata; McCallum, Hamish; Pereira, Marcos Horácio (diciembre de 2002). "Papel del pollo doméstico (Gallus gallus) en la epidemiología de la leishmaniasis visceral urbana en Brasil". Enfermedades Infecciosas Emergentes . 8 (12): 1480-1485. doi : 10.3201/eid0812.010485. PMC 2738513. PMID 12498667.
  15. ^ Claborn DM (2010). "Biología y control de los vectores de la leishmaniasis". Revista de enfermedades infecciosas mundiales . 2 (2): 127–134. doi : 10.4103/0974-777X.62866 . ISSN  0974-8245. PMC 2889652 . PMID  20606968. 
  16. ^ Feliciangeli MD (2004). "Criaderos naturales de flebótomos". Entomología médica y veterinaria . 18 (1): 71–80. doi :10.1111/j.0269-283x.2004.0487.x. ISSN  0269-283X. PMID  15009450.
  17. ^ Alencar RB, de Queiroz RG, Barrett TV (1 de junio de 2011). "Sitios de reproducción de flebótomos (Diptera: Psychodidae) y eficiencia de las técnicas de extracción para estadios inmaduros en bosques de tierra firme en el estado de Amazonas, Brasil". Acta Tropica . 118 (3): 204–208. doi : 10.1016/j.actatropica.2010.10.012 . ISSN  0001-706X. PMID  21457701.
  18. ^ Sukla S, Roy, Syamal, Sundar, Shyam, Biswas, Subhajit (2017). " Virus 1 similar a Leptomonas seymouri narna y no virus de leishmania detectados en muestras de kala-azar de la India". Archivos de Virología . 162 (12): 3827–35. doi :10.1007/s00705-017-3559-y. PMID  28939968. S2CID  31450182.
  19. ^ Sukla S, Nath, Himadri, Kamran, Mohd., Ejazi, Sarfaraz Ahmad, Ali, Nahid, Das, Pradeep, Ravichandiran, V, Roy, Syamal, Biswas, Subhajit (2022). "Detección del virus similar a Leptomonas seymouri narna en muestras de suero de pacientes con leishmaniasis visceral y su posible papel en la patogénesis de la enfermedad". Informes científicos . 12 (1): 14436. Código bibliográfico : 2022NatSR..1214436S. doi :10.1038/s41598-022-18526-9. PMC 9402534 . PMID  36002553. 
  20. ^ Sacks DL (2001). "Interacciones entre Leishmania y flebótomos que controlan la competencia vectorial específica de la especie". Microbiología celular . 3 (4): 189–96. doi : 10.1046/j.1462-5822.2001.00115.x . PMID  11298643. S2CID  39033146.
  21. ^ Ilg T, Stierhof, YD, Wiese, M, McConville, MJ, Overath, P (1994). "Caracterización de los productos secretores de Leishmania que contienen fosfoglicano ". Parasitología . 108 (Supl.): S63-71. doi :10.1017/s0031182000075739. PMID  8084657. S2CID  22659332.
  22. ^ Lodge R, Descoteaux, A (2008). "Invasión de Leishmania y biogénesis de fagosomas". Mecanismos moleculares de la invasión parasitaria . Bioquímica subcelular. Vol. 47. págs. 174–81. doi :10.1007/978-0-387-78267-6_14. ISBN 978-0-387-78266-9. Número de identificación personal  18512351.
  23. ^ Chappuis F, Sundar, Shyam, Hailu, Asrat, Ghalib, Hashim, Rijal, Suman, Peeling, Rosanna W., Alvar, Jorge, Boelaert, Marleen (2007). "Leishmaniasis visceral: ¿cuáles son las necesidades de diagnóstico, tratamiento y control?". Reseñas de la naturaleza Microbiología . 5 (11): T7-T16. doi : 10.1038/nrmicro1748 . PMID  17938629. S2CID  6963295.
  24. ^ Pulvertaft RJ, Hoyle, GF (1960). "Etapas del ciclo de vida de Leishmania donovani ". Transacciones de la Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene . 54 (2): 191–6. doi :10.1016/0035-9203(60)90057-2. PMID  14435316.
  25. ^ Chatterjee K (2009). Parasitología (protozoología y helmintología) en relación con la medicina clínica (13.ª ed.). Nueva Delhi: CBC Publishers. pp. 67–72. ISBN 9788123918105.
  26. ^ Pulvertaft R, Hoyle, GF (1960). "Etapas del ciclo de vida de Leishmania donovani ". Transacciones de la Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene . 54 (2): 191–196. doi :10.1016/0035-9203(60)90057-2. PMID  14435316.
  27. ^ Belkaid Y (2007). "Células T reguladoras e infección: una necesidad peligrosa" (PDF) . Nature Reviews Immunology . 7 (11): 875–88. doi :10.1038/nri2189. PMID  17948021. S2CID  28127648. Archivado desde el original (PDF) el 2018-10-18 . Consultado el 2018-10-17 .
  28. ^ ab Rosser E, Mauri C (2015). "Células B reguladoras: origen, fenotipo y función". Inmunidad . 42 (4): 607–12. doi : 10.1016/j.immuni.2015.04.005 . PMID  25902480.
  29. ^ Carvalho E, Bacellar O, Barral A, et al. (1989). "La inmunosupresión específica de antígeno en la leishmaniasis visceral está mediada por células". J. Clin. Invest . 83 (3): 860–4. doi :10.1172/JCI113969. PMC 303759 . PMID  2522103. 
  30. ^ Rodrigues V, Cordeiro-da-Silva A, Laforge M, Silvestre R, Estaquier J (1 de marzo de 2016). "Regulación de la inmunidad durante la infección visceral por Leishmania". Parasites & Vectors . 9 : 118. doi : 10.1186/s13071-016-1412-x . ISSN  1756-3305. PMC 4774109 . PMID  26932389. 
  31. ^ Faleiro RJ, Kumar R, Hafner LM, Engwerda CR (2014). "Regulación inmunitaria durante la leishmaniasis visceral crónica". PLOS Neglected Tropical Diseases . 8 (7): e2914. doi : 10.1371/journal.pntd.0002914 . ISSN  1935-2735. PMC 4091888 . PMID  25010815. 
  32. ^ ab Rai A, Chandreshwar P, Singh A, et al. (2012). "Las células T reguladoras suprimen la activación de las células T en el sitio patológico en la leishmaniasis visceral humana". PLOS ONE . ​​7 (2): e31551. Bibcode :2012PLoSO...731551R. doi : 10.1371/journal.pone.0031551 . PMC 3275558 . PMID  22347492. 
  33. ^ abc Ganguly S, Mukhopadhyay D, Das N, et al. (2010). "La expresión lesional mejorada de FoxP3 y los linfocitos anérgicos periféricos indican un papel para las células T reguladoras en la leishmaniasis dérmica india post-kala-azar". J. Invest. Dermatol . 130 (4): 1013–22. doi : 10.1038/jid.2009.393 . PMID  20032994.
  34. ^ Nylen S, Maurya R, Eidsmo L, et al. (2007). "Acumulación esplénica de células T de ARNm de IL-10 distintas de las células T reguladoras CD4+ CD25+ (FoxP3+) en la leishmaniasis visceral humana". J Exp Med . 204 (4): 805–17. doi :10.1084/jem.20061141. PMC 2118563 . PMID  17389235. 
  35. ^ ab Gautam S, Kumar R, Singh N, et al. (2014). "Agotamiento de células T CD8 en la leishmaniasis visceral humana". J. Infect. Dis . 209 (2): 290–99. doi :10.1093/infdis/jit401. PMC 3873784 . PMID  23922369. 
  36. ^ abc Peruhype-Magalhaes V, Martins-Filho O, Prata A, et al. (2006). "Perfil mixto de citocinas inflamatorias/reguladoras marcado por el aumento simultáneo de interferón-g e interleucina-10 y la baja frecuencia de monocitos con factor de necrosis tumoral-a son características de la leishmaniasis visceral humana activa debido a la infección por Leishmania chagasi". Clin. Exp. Immunol . 146 (1): 124–32. doi :10.1111/j.1365-2249.2006.03171.x. PMC 1809731. PMID  16968407 . 
  37. ^ abcd Holaday B, Pompeu M, Jeronimo S, et al. (1993). "Potencial papel de la interleucina-10 en la inmunosupresión asociada con el kala-azar". J. Clin. Invest . 92 (6): 2626–32. doi :10.1172/JCI116878. PMC 288459. PMID  8254019 . 
  38. ^ abc Holaday B (2000). "Papel de las células T CD8+ en la secreción endógena de interleucina-10 asociada con la leishmaniasis visceral". Mem. Inst. Oswaldo Cruz . 95 (2): 217–20. doi : 10.1590/s0074-02762000000200013 . PMID  10733741.
  39. ^ Kumar R, Singh N, Gautam S, Singh OP, Gidwani K, Rai M, Sacks D, Sundar S, Nylén S (2014). "Las células T CD4 específicas de Leishmania liberan IFNγ que limita la replicación del parásito en pacientes con leishmaniasis visceral". PLOS Neglected Tropical Diseases . 8 (10): e3198. doi : 10.1371/journal.pntd.0003198 . ISSN  1935-2735. PMC 4183461 . PMID  25275531. 
  40. ^ Schaut R, Lamb I, Toepp A, et al. (2016). "Las células B IgDhi reguladoras suprimen la función de las células T a través de IL-10 y PD-L1 durante la leishmaniasis visceral progresiva". J Immunol . 196 (10): 4100–9. doi :10.4049/jimmunol.1502678. PMC 4868652 . PMID  27076677. 
  41. ^ Schaut RG, Lamb IM, Toepp AJ, Scott B, Mendes-Aguiar CO, Coutinho JF, Jeronimo SM, Wilson ME, Harty JT, Waldschmidt TJ, Petersen CA (15 de mayo de 2016). "Las células B IgDhi reguladoras suprimen la función de las células T a través de IL-10 y PD-L1 durante la leishmaniasis visceral progresiva". Revista de inmunología . 196 (10): 4100–4109. doi :10.4049/jimmunol.1502678. ISSN  1550-6606. PMC 4868652 . PMID  27076677. 
  42. ^ "Leishmaniasis - Diagnóstico". www.cdc.gov . 2022-03-16 . Consultado el 2022-04-20 .
  43. ^ Thakur S, Joshi J, Kaur S (2020). "Diagnóstico de leishmaniasis: una actualización sobre el uso de métodos parasitológicos, inmunológicos y moleculares". Revista de enfermedades parasitarias . 44 (2): 253–272. doi :10.1007/s12639-020-01212-w. ISSN  0971-7196. PMC 7223249 . PMID  32419743. 
  44. ^ El-Amin LM, Khalid KE, El-Badry AA (2020). "Diagnóstico de leishmaniasis visceral en el punto de atención sin riesgo: combinación de microscopía de capa leucocítica e inmunoensayo en hospitales rurales terciarios en Sudán". Acta Tropica . 211 : 105599. doi :10.1016/j.actatropica.2020.105599. ISSN  1873-6254. PMID  32592684.
  45. ^ Boelaert M, Verdonck K, Menten J, et al. (junio de 2014). "Pruebas rápidas para el diagnóstico de leishmaniasis visceral en pacientes con sospecha de enfermedad". Cochrane Database Syst Rev. 2014 ( 6): CD009135. doi :10.1002/14651858.CD009135.pub2. PMC 4468926. PMID  24947503 . 
  46. ^ Chappuis F, Rijal S, Soto A, Menten J, Boelaert M (2006). "Un meta-análisis del rendimiento diagnóstico de la prueba de aglutinación directa y la tira reactiva rK39 para la leishmaniasis visceral". Br Med J . 333 (7571): 723–6. doi :10.1136/bmj.38917.503056.7C. PMC 1592383 . PMID  16882683. 
  47. ^ Sundar S, Singh RK, Maurya R, et al. (junio de 2006). "Diagnóstico serológico de la leishmaniasis visceral india: prueba de aglutinación directa frente a prueba de tira rK39". Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg . 100 (6): 533–7. doi :10.1016/j.trstmh.2005.08.018. PMID  16325874.
  48. ^ Sundar S, Maurya R, Singh RK, et al. (enero de 2006). "Diagnóstico rápido y no invasivo de la leishmaniasis visceral en la India: comparación de dos pruebas inmunocromatográficas en tira para la detección del anticuerpo anti-K39". J. Clin. Microbiol . 44 (1): 251–3. doi :10.1128/JCM.44.1.251-253.2006. PMC 1351954. PMID  16390983 . 
  49. ^ ab Lockwood DN, Sundar S (octubre de 2006). "Pruebas serológicas para la leishmaniasis visceral". BMJ . 333 (7571): 711–2. doi :10.1136/bmj.38989.567083.BE. PMC 1592372 . PMID  17023436. 
  50. ^ Pasquau F, Ena J, Sanchez R, et al. (junio de 2005). "Leishmaniasis como infección oportunista en pacientes con infección por VIH: determinantes de recaída y mortalidad en un estudio colaborativo de 228 episodios en una región mediterránea". Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis . 24 (6): 411–8. doi :10.1007/s10096-005-1342-6. PMID  15928908. S2CID  26991291.
  51. ^ "Parásitos-Prevención y control de la leishmaniasis". 10 de enero de 2013. Consultado el 29 de abril de 2014 .
  52. ^ Gillespie PM, Beaumier CM, Strych U, Hayward T, Hotez PJ, Bottazzi ME (3 de junio de 2016). "Estado de la investigación y desarrollo de vacunas contra la leishmaniasis". Vaccine . 34 (26): 2992–2995. doi : 10.1016/j.vaccine.2015.12.071 . ISSN  1873-2518. PMID  26973063.
  53. ^ CDC (11 de marzo de 2024). "Prevención de la leishmaniasis". Leishmaniasis . Consultado el 6 de junio de 2024 .
  54. ^ "Leishmaniasis: tipos, síntomas, tratamiento y prevención". www.medicalnewstoday.com . 2024-05-09 . Consultado el 2024-06-06 .
  55. ^ Davies CR, Kaye P, Croft SL, Sundar S (15 de febrero de 2003). "Leishmaniasis: nuevos enfoques para el control de la enfermedad". BMJ (Clinical Research Ed.) . 326 (7385): 377–382. doi :10.1136/bmj.326.7385.377. ISSN  1756-1833. PMC 1125241. PMID 12586674  . 
  56. ^ "Informe anual DNDi 2015" (PDF) . Iniciativas de Medicamentos para Enfermedades Olvidadas . Consultado el 19 de septiembre de 2016 .
  57. ^ Sundar S, More DK, Singh MK, et al. (octubre de 2000). "Fracaso del antimonio pentavalente en la leishmaniasis visceral en la India: informe desde el centro de la epidemia india". Clin. Infect. Dis . 31 (4): 1104–7. doi : 10.1086/318121 . PMID  11049798.
  58. ^ Thakur CP, Narayan S, Ranjan A (septiembre de 2004). "Estudio epidemiológico, clínico y farmacológico de la leishmaniasis visceral resistente al antimonio en Bihar, India" (PDF) . Indian J. Med. Res . 120 (3): 166–72. PMID  15489554.
  59. ^ Thakur CP, Singh RK, Hassan SM, Kumar R, Narain S, Kumar A (1999). "Tratamiento de la leishmaniasis visceral con desoxicolato de anfotericina B con nuevos modos de administración y precauciones: un estudio de 938 casos". Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg . 93 (3): 319–23. doi :10.1016/S0035-9203(99)90037-8. PMID  10492770.
  60. ^ Thakur CP, Pandey AK, Sinha GP, Roy S, Behbehani K, Olliaro P (1996). "Comparación de tres regímenes de tratamiento con anfotericina B liposomal (AmBisome) para la leishmaniasis visceral en la India: un estudio aleatorio de búsqueda de dosis". Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg . 90 (3): 319–22. doi :10.1016/S0035-9203(96)90271-0. PMID  8758093.
  61. ^ Sundar S, Mehta H, Chhabra A, et al. (marzo de 2006). "Dispersión coloidal de anfotericina B para el tratamiento de la leishmaniasis visceral india". Clin. Infect. Dis . 42 (5): 608–13. doi : 10.1086/500138 . PMID  16447104.
  62. ^ Nuevo tratamiento para el kala azar, la enfermedad parasitaria más mortal después de la malaria. ScienceDaily, 23 de septiembre de 2011
  63. ^ Comunicado de prensa de la FDA (19 de marzo de 2014). "La FDA aprueba Impavido para tratar la leishmaniasis, una enfermedad tropical". FDA.
  64. ^ Sunyoto T, Potet J, Boelaert M (2018). "Por qué la miltefosina, un fármaco que salva vidas en el tratamiento de la leishmaniasis, no está disponible para las personas que más lo necesitan". BMJ Global Health . 3 (3): e000709. doi :10.1136/bmjgh-2018-000709. ISSN  2059-7908. PMC 5935166 . PMID  29736277. 
  65. ^ Rijal S, Ostyn B, Uranw S, Rai K, Bhattarai NR, Dorlo TP, Beijnen JH, Vanaerschot M, Decuypere S, Dhakal SS, Das ML (1 de junio de 2013). "Aumento del fracaso de la miltefosina en el tratamiento del kala-azar en Nepal y el papel potencial de la resistencia a los fármacos parasitarios, la reinfección o el incumplimiento". Enfermedades infecciosas clínicas . 56 (11): 1530–1538. doi : 10.1093/cid/cit102 . ISSN  1058-4838. PMID  23425958.
  66. ^ Kämink S, Masih B, Ali N, Ullah A, Khan SJ, Ashraf S, Pylypenko T, Grobusch MP, Fernhout J, den Boer M, Ritmeijer K (enero de 2021). "Efectividad de la miltefosina en la leishmaniasis cutánea causada por Leishmania tropica en Pakistán después del fracaso del tratamiento con antimonial o contraindicaciones para la terapia de primera línea: un análisis retrospectivo". PLOS Neglected Tropical Diseases . 15 (1): e0008988. doi : 10.1371/journal.pntd.0008988 . ISSN  1935-2735. PMC 7872246 . PMID  33507944. 
  67. ^ Pijpers J, den Boer ML, Essink DR, Ritmeijer K (2019). "Seguridad y eficacia de la miltefosina en el tratamiento a largo plazo de la leishmaniasis dérmica post-kala-azar en el sur de Asia: una revisión y metanálisis". PLOS Neglected Tropical Diseases . 13 (2): e0007173. doi : 10.1371/journal.pntd.0007173 . ISSN  1935-2735. PMC 6386412 . PMID  30742620. 
  68. ^ Monge-Maillo B, López-Vélez R (1 de mayo de 2015). "Miltefosina para la leishmaniasis visceral y cutánea: características del fármaco y recomendaciones de tratamiento basadas en la evidencia". Clinical Infectious Diseases . 60 (9): 1398–1404. doi :10.1093/cid/civ004. ISSN  1537-6591. PMID  25601455.
  69. ^ Sindermann H, Engel J (2006). "Desarrollo de la miltefosina como tratamiento oral para la leishmaniasis". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene . 100 (Supl 1): S17–20. doi :10.1016/j.trstmh.2006.02.010. ISSN  0035-9203. PMID  16730362.
  70. ^ Una pequeña organización benéfica toma las riendas en la lucha contra una enfermedad olvidada, New York Times , 31 de julio de 2006.
  71. ^ EL GOBIERNO DE LA INDIA APRUEBA UNA NUEVA CURA PARA LA MORTAL LEISHMANIASIS VISCERAL (KALA-AZAR) Archivado el 6 de julio de 2007 en Wayback Machine , Comunicado de prensa del Institute for OneWorld Health , 8 de septiembre de 2006.
  72. ^ Saha S, Mondal S, Banerjee, et al. (2006). "Respuestas inmunitarias en Kala-azar". Indian J Med Res . 123 (3): 245–66. PMID  16778308.
  73. ^ Manson-Bahr P (1961). "Inmunidad en Kala-azar". Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg . 55 (6): 550–55. doi :10.1016/0035-9203(61)90078-5. PMID  14469435.
  74. ^ Manson-Bahr P (1967). "Infecciones crípticas de humanos en un área endémica de Kala-azar". E. African Med. J . 44 (4): 177–82. ISSN  0012-835X.
  75. ^ ab Carvalho E, Teixeira R, Johnson W Jr (1981). "Inmunidad mediada por células en la leishmaniasis visceral americana: inmunosupresión reversible durante la infección aguda". Infect. Immun . 33 (2): 498–502. doi : 10.1128/IAI.33.2.498-500.1981. PMC 350726. PMID  7275314. 
  76. ^ ab Carvalho E, Badaro R, Reed S, et al. (1985). "Ausencia de producción de interferón gamma e interleucina 2 durante la leishmaniasis visceral activa". J. Clin. Invest . 76 (6): 2066–2069. doi :10.1172/JCI112209. PMC 424308. PMID  3935667 . 
  77. ^ Carvalho E, Barral A, Pedral-Sampaio D, et al. (1992). "Marcadores inmunológicos de evolución clínica en niños recientemente infectados con Leishmania donovani chagasi ". J. Infect. Dis . 165 (3): 535–40. doi :10.1093/infdis/165.3.535. PMID  1347057.
  78. ^ ab Carvalho E, Bacellar O, Brownell C, et al. (1994). "Restauración de la producción de IFN-gamma y la proliferación de linfocitos en la leishmaniasis visceral". J. Immunol . 15 (12): 5949–56. doi : 10.4049/jimmunol.152.12.5949 . PMID:  8207220. S2CID  : 31372945.
  79. ^ ab Ghalib H, Whittle J, Kubin M, et al. (1995). "IL-12 mejora las respuestas de tipo Th-1 en las infecciones humanas por Leishmania donovani". J. Immunol . 154 (9): 4623–9. doi : 10.4049/jimmunol.154.9.4623 . PMID:  7722314. S2CID  : 37383454.
  80. ^ Holaday B, Pompeu M, Evans T, et al. (1993). "Correlaciones de la inmunidad específica de Leishmania en el espectro clínico de la infección por Leishmania chagasi ". J. Infect. Dis . 167 (2): 411–17. doi :10.1093/infdis/167.2.411. PMID  8421174.
  81. ^ Bacellar O, Brodskyn C, Guerreiro J, et al. (1996). "La interleucina-12 restaura la producción de interferón-γ y las respuestas citotóxicas en la leishmaniasis visceral" (PDF) . J. Infect. Dis . 173 (6): 1515–8. doi : 10.1093/infdis/173.6.1515 . PMID  8648233.
  82. ^ abc Holaday B (1999). "Inmunoterapia para la leishmaniasis visceral: capacidad de los factores producidos durante las respuestas anti-Leishmania de adultos positivos a la prueba cutánea para inhibir las actividades de las células mononucleares de sangre periférica asociadas con la leishmaniasis visceral". Mem. Inst. Oswaldo Cruz . 94 (1): 55–66. doi : 10.1590/S0074-02761999000100013 . PMID  10029912.
  83. ^ Bacellar O, D'oliveira A Jr, Jerônimo S, et al. (2000). "IL-10 e IL-12 son las principales citocinas reguladoras en la leishmaniasis visceral". Cytokine . 12 (8): 1228–31. doi :10.1006/cyto.2000.0694. PMID  10930301.
  84. ^ Almeida FS, Vanderley SE, Comberlang FC, Andrade AG, Cavalcante-Silva LH, Silva ED, Palmeira PH, Amaral IP, Keesen TS (15 de mayo de 2023). "Leishmaniasis: interacción entre células inmunes en la polarización de los macrófagos". Medicina tropical y enfermedades infecciosas . 8 (5): 276. doi : 10.3390/tropicalmed8050276 . ISSN  2414-6366. PMC 10222886 . PMID  37235324. 
  85. ^ Alimohmmadian MH, Ajdary S, Bahrami F (1 de marzo de 2022). "Una revisión histórica del papel de los subconjuntos de células T CD4+ en el desarrollo de las respuestas inmunitarias contra las leishmaniasis cutáneas y viscerales". Revista biomédica iraní . 26 (2): 99–109. doi :10.52547/ibj.26.2.99 (inactivo el 1 de noviembre de 2024). ISSN  2008-823X. PMC 8987415 . PMID  35090305. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de noviembre de 2024 ( enlace )
  86. ^ Kemp K, Kemp M, Kharazmi A, et al. (1999). "Las células T específicas de Leishmania que expresan interferón gamma (IFN-γ) e IL-10 tras la activación se expanden en individuos curados de leishmaniasis visceral". Clin. Exp. Immunol . 116 (3): 500–4. doi :10.1046/j.1365-2249.1999.00918.x. PMC 1905302. PMID  10361241 . 
  87. ^ ab Saha S, Mondal S, Ravindran R, et al. (2007). "Susceptibilidad mediada por IL-10 y TGF-B en la leishmaniasis dérmica kala-azar y post-kala-azar: la importancia de la anfotericina B en el control de la infección por Leishmania donovani en la India". J. Immunol . 179 (8): 5592–5603. doi : 10.4049/jimmunol.179.8.5592 . PMID  17911647.
  88. ^ Kemp M, Kurtzhals J, Bendtzen K, et al. (1993). "Clones de células T similares a TH1 reactivos a Leishmania donovani de individuos que se han recuperado de leishmaniasis visceral". Infect. Immun . 61 (3): 1069–73. doi :10.1128/IAI.61.3.1069-1073.1993. PMC 302840. PMID  8432588 . 
  89. ^ ab Mary C, Auriault V, Faugere B, et al. (1999). "El control de la infección por Leishmania infantum está asociado con células T CD4+ específicas para antígenos productoras de interferón gamma y CD8+ e interleucina-5". Infect. Inmun . 67 (11): 5559–66. doi :10.1128/IAI.67.11.5559-5566.1999. PMC 96926. PMID  10531200 . 
  90. ^ Ho M, Koech D, Iha D, et al. (1983). "Inmunosupresión en la leishmaniasis visceral de Kenia". Clin. Exp. Immunol . 51 (2): 207–14. PMC 1536899. PMID  6839538 . 
  91. ^ Haldar J, Ghose S, Saha K, et al. (1983). "Respuesta inmunitaria mediada por células en la leishmaniasis dérmica india kala-azar y post-kala-azar". Infect. Inmun . 42 (2): 702–7. doi :10.1128/IAI.42.2.702-707.1983. PMC 264486. PMID  6642649 . 
  92. ^ ab Cillari E, Vitale G, Arcoleo F, et al. (1995). "Subconjuntos de células mononucleares y citocinas in vivo e in vitro en pacientes sicilianos con leishmaniasis visceral". Cytokine . 7 (7): 740–5. doi :10.1006/cyto.1995.0088. PMID  8580385.
  93. ^ Hailu A, van Baarle D, Knol G, et al. (2005). "Perfiles de células T y citocinas en la leishmaniasis visceral humana durante la infección activa y asintomática o subclínica con Leishmania donovani ". Clin. Immunol . 117 (2): 182–91. doi :10.1016/j.clim.2005.06.015. hdl : 1874/380043 . PMID:  16125466. S2CID  : 3186886.
  94. ^ Karp C, el-Safi S, Wynn T, et al. (1993). "Perfiles de citocinas in vivo en pacientes con kala-azar. Elevación marcada de interleucina-10 e interferón-gamma". J. Clin. Invest . 91 (4): 1664–8. doi :10.1172/JCI116372. PMC 288142. PMID  8097208 . 
  95. ^ Ghalib H, Piuvezam M, Skeiky Y, et al. (1993). "La producción de interleucina-10 se correlaciona con la patología en las infecciones humanas por Leishmania donovani". J Clin Invest . 92 (1): 324–9. doi :10.1172/JCI116570. PMC 293600 . PMID  8326000. 
  96. ^ Medeiros I, Castelo A, Salomão R (1998). "Presencia de niveles circulantes de interferón-gamma, interleucina-10 y factor de necrosis tumoral-alfa en pacientes con leishmaniasis visceral". Rev Inst Med Trop Sao Paulo . 40 (1): 31–4. doi : 10.1590/S0036-46651998000100007 . PMID  9713135.
  97. ^ Peruhype-Magalhaes V, Martins-Filho O, Prata A, et al. (2005). "Respuesta inmunitaria en la leishmaniasis visceral humana: análisis de la correlación entre el perfil de citocinas de inmunidad innata y el desenlace de la enfermedad". Scand. J. Immunol . 62 (5): 487–495. doi : 10.1111/j.1365-3083.2005.01686.x . PMID  16305646. S2CID  25506998.
  98. ^ Gasim S, Elhassan A, Khalil E, et al. (1998). "Los altos niveles de IL-10 plasmático y la expresión de IL-10 por los queratinocitos durante la leishmaniasis visceral predicen el desarrollo posterior de la leishmaniasis dérmica post-kala-azar". Clin. Exp. Immunol . 111 (1): 64–9. doi :10.1046/j.1365-2249.1998.00468.x. PMC 1904865. PMID  9472662 . 
  99. ^ Elshafie A, Ahlin E, Mathsson L, et al. (2007). "Los complejos inmunes circulantes (CI) y los niveles inducidos por CI de GM-CSF aumentan en pacientes sudaneses con infección visceral aguda por Leishmania donovani sometidos a tratamiento con estibogluconato de sodio: implicaciones para la patogénesis de la enfermedad". J. Immunol . 178 (8): 5383–89. doi : 10.4049/jimmunol.178.8.5383 . PMID  17404324.
  100. ^ Scarpini S, Dondi A, Totaro C, Biagi C, Melchionda F, Zama D, Pierantoni L, Gennari M, Campagna C, Prete A, Lanari M (21 de septiembre de 2022). "Leishmaniasis visceral: epidemiología, diagnóstico y regímenes de tratamiento en diferentes áreas geográficas con enfoque en pediatría". Microorganismos . 10 (10): 1887. doi : 10.3390/microorganismos10101887 . ISSN  2076-2607. PMC 9609364 . PMID  36296164. 
  101. ^ Mohebali M (2013). "Leishmaniasis visceral en Irán: revisión de las características epidemiológicas y clínicas". Revista iraní de parasitología . 8 (3): 348–358. ISSN  1735-7020. PMC 3887234 . PMID  24454426. 
  102. ^ Shamsian SA, Fata A, Alinezhad R, Mohebali M, Sadabadi F, Moghaddas E, Fakhar M (2020). "Hallazgos clínicos y de laboratorio de leishmaniasis visceral en niños hospitalizados en Mashhad, noreste de Irán: un estudio retrospectivo de veinte años". Revista iraní de parasitología . 15 (4): 495–499. doi :10.18502/ijpa.v15i4.4854. ISSN  1735-7020. PMC 8039489 . PMID  33884006. 
  103. ^ ab Jean, Francois (1995). "Sudán: no digas nada malo, no hagas el bien". Vida, muerte y ayuda: Informe de Médicos Sin Fronteras sobre la intervención en situaciones de crisis mundiales .
  104. ^ "Diccionario médico de Mosby, octava edición. © 2009, Elsevier". "kala-azar" . Consultado el 21 de enero de 2010 .{{cite web}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link) CS1 maint: numeric names: authors list (link)
  105. ^ de HarperCollins Publishers, 1991, 1994, 1998, 2000, 2003. "kala-azar" . Consultado el 21 de enero de 2010 .{{cite web}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link) CS1 maint: numeric names: authors list (link)
  106. ^ Diccionario en línea Merriam-Webster. "kala-azar" . Consultado el 21 de enero de 2010 .
  107. ^ Taku TA (1999). Marco para la industrialización en África. Greenwood Publishing Group. pág. 77. ISBN 9780275964986Localmente , la enfermedad se llamaba kala-azar o fiebre negra, que es el significado en el idioma indostánico.
  108. ^ "kaalaa-zaar". Diccionario Rekhta . Consultado el 30 de septiembre de 2024 .
  109. ^ Paniker CJ (2013). Libro de texto de parasitología médica. Shorakhutte, Katmandú, Nepal: Jaypee Brothers, Medical Publishers. pág. 51. ISBN 978-93-5090-534-0.
  110. ^ Gibson ME (1983). "La identificación de kala-azar y el descubrimiento de Leishmania donovani". Historia médica . 27 (2): 203–213. doi :10.1017/s0025727300042691. ISSN  0025-7273. PMC 1139308 . PMID  6345968. 
  111. ^ Steverding D (15 de febrero de 2017). "La historia de la leishmaniasis". Parásitos y vectores . 10 (1): 82. doi : 10.1186/s13071-017-2028-5 . ISSN  1756-3305. PMC 5312593 . PMID  28202044. 
  112. ^ Ribeiro RR, Michalick MS, da Silva ME, Dos Santos CC, Frézard FJ, da Silva SM (2018). "Leishmaniasis canina: una descripción general del estado actual y estrategias para su control". BioMed Research International . 2018 : 3296893. doi : 10.1155/2018/3296893 . ISSN  2314-6141. PMC 5896350 . PMID  29789784. 
  113. ^ Morales-Yuste M, Martín-Sánchez J, Corpas-Lopez V (2022-07-27). "Leishmaniasis canina: actualización en epidemiología, diagnóstico, tratamiento y prevención". Ciencias Veterinarias . 9 (8): 387. doi : 10.3390/vetsci9080387 . ISSN  2306-7381. PMC 9416075 . PMID  36006301. 
  114. ^ Dowell, William (1997). "Rescate en Sudán". Time .
  115. ^ "Mientras Sudán del Sur implosiona, Estados Unidos reconsidera su apoyo al régimen". The Economist . 12 de octubre de 2017.
  116. ^ Fundación Nobel (2008). Base de datos de nominaciones para el Premio Nobel de Fisiología o Medicina, 1901-1951
  117. ^ Upendra Nath Brahmachari: un pionero de la medicina moderna en la India Archivado el 25 de diciembre de 2018 en Wayback Machine . Vigyan Prasar: Gobierno de la India
  118. ^ Christensen E (2005). En Guerra y hambruna: misioneros en la provincia china de Honan en la década de 1940. MQUP. pág. 195. ISBN 9780773572591.
  119. ^ Descubriéndolo: ciencia, género y cultura visual . Shteir, Ann B.; Lightman, Bernard V. (1.ª ed.). Hanover, NH: Dartmouth College Press. 2006. ISBN 1-58465-602-6.OCLC 70673140  .{{cite book}}: CS1 maint: others (link)
  120. ^ "Dr. L. Everard Napier". Indian Medical Gazette . 78 (5): 252. Mayo de 1943. PMC 5158438 . PMID  29012190. 
  121. ^ Gewurtz MS (1 de enero de 2017). "Transnacionalismo en la medicina misionera: el caso del kala-azar en China y la India, 1909-1946". Ciencias Sociales y Misiones . 30 (1–2): 30–43. doi :10.1163/18748945-03001001. ISSN  1874-8945.
  122. ^ "Bangladesh, el primer país del mundo libre de fiebre negra".
  123. ^ Olliaro, P., Darley, S., Laxminarayan, R., et al. (2009). "Proyecciones de costo-efectividad de terapias únicas y combinadas para la leishmaniasis visceral en Bihar, India". Trop Med Int Health . 14 (8): 918–925. doi : 10.1111/j.1365-3156.2009.02306.x . PMID  19563434. S2CID  29278489.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  124. ^ Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (abril de 2012). "Modelado comparativo de la enzima HGPRT de L. donovani y afinidades de unión de diferentes análogos de GMP". Int. J. Biol. Macromol . 50 (3): 637–49. doi :10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID  22327112.
  125. ^ "Cartera - DNDi". www.dndi.org . Consultado el 13 de febrero de 2020 .
  126. ^ den Boer, ML, Alvar, J., Davidson, RN, et al. (2009). "Avances en el tratamiento de la leishmaniasis visceral". Opinión de expertos sobre fármacos emergentes . 14 (3): 395–410. doi :10.1517/14728210903153862. hdl : 10144/127729 . PMID:  19708817. S2CID  : 32952275.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  127. ^ Sundar, S., Chakravarty, J., Agarwal, D., et al. (2010). "Dosis única de anfotericina B liposomal para la leishmaniasis visceral en la India". N Engl J Med . 362 (6): 504–512. doi : 10.1056/NEJMoa0903627 . PMID  20147716. S2CID  7070133.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  128. ^ Wasan, KM , Wasan, EK, Gershkovich, P., et al. (2009). "Fórmula oral de anfotericina B altamente eficaz contra la leishmaniasis visceral murina". J Infect Dis . 200 (3): 357–60. doi : 10.1086/600105 . PMID  19545212.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  129. ^ Arzamani K, Fazeli R, Shirzadi MR, Raeghi S, Arzamani M, Alavinia SM. Leishmaniasis visceral en la provincia de Khorasan del Norte, Irán.
  130. ^ Wyllie S, Thomas M, Patterson S, Crouch S, De Rycker M, Lowe R, Gresham S, Urbaniak MD, Otto TD (25 de julio de 2018). "La quinasa dependiente de ciclina 12 es un objetivo farmacológico para la leishmaniasis visceral". Nature . 560 (7717): 192–197. Bibcode :2018Natur.560..192W. doi :10.1038/s41586-018-0356-z. ISSN  0028-0836. PMC 6402543 . PMID  30046105. 
  131. ^ Ratnapriya S, Keerti, Sahasrabuddhe AA, Dube A (12 de junio de 2019). "Leishmaniasis visceral: una descripción general de los adyuvantes de vacunas y sus aplicaciones". Vacuna . 37 (27): 3505–3519. doi :10.1016/j.vaccine.2019.04.092. PMID  31103364. S2CID  159039859.

101. [1]

[2]

  1. ^ Kumar P, Shivam P, Mandal S, Prasanna P, Kumar S, Prasad SR, Kumar A, Das P, Ali V, Singh SK, Mandal D (20 de agosto de 2019). "Síntesis, caracterización y estudios mecanísticos de un conjugado covalente de nanopartícula de oro y anfotericina B con eficacia antileishmanial mejorada y citotoxicidad reducida". Revista Internacional de Nanomedicina . 14 : 6073–6101. doi : 10.2147/IJN.S196421 . PMC 6709383 . PMID  31686803. 
  2. ^ Mookerjee Basu J, Mookerjee A, Banerjee R, Saha M, Singh S, Naskar K, Tripathy G, Sinha PK, Pandey K, Sundar S, Bimal S, Das PK, Choudhuri SK, Roy S (2008). "La inhibición de los transportadores ABC elimina la resistencia al antimonio en la infección por Leishmania". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 52 (3): 1080–1093. doi :10.1128/aac.01196-07. PMC 2258502 . PMID  18056276. 
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