Hipercalcemia

Hipercalcemia
Otros nombres	Hipercalcemia
El calcio en la tabla periódica
Especialidad	Endocrinología
Síntomas	Dolor abdominal , dolor de huesos, confusión , depresión , debilidad [1] [2]
Complicaciones	Cálculos renales , ritmo cardíaco anormal , paro cardíaco [1] [2]
Causas	Hiperparatiroidismo primario , cáncer , sarcoidosis , tuberculosis , enfermedad de Paget , neoplasia endocrina múltiple , toxicidad por vitamina D [1] [3]
Método de diagnóstico	Nivel sérico sanguíneo > 2,6 mmol/L ( calcio corregido o calcio ionizado ) [1] [2]
Tratamiento	Causa subyacente, líquidos intravenosos , furosemida , calcitonina , pamidronato , hemodiálisis [1] [2]
Medicamento	Ver artículo
Frecuencia	4 por 1.000 [1]

La hipercalcemia , también escrita hipercalcemia , es un nivel alto de calcio (Ca ²⁺ ) en el suero sanguíneo . ^{[1] [3]} El rango normal es de 2,1 a 2,6  mmol/L (8,8 a 10,7 mg/dL, 4,3 a 5,2 mEq/L ), y los niveles superiores a 2,6 mmol/L se definen como hipercalcemia. ^{[1] [2] [4]} Aquellos con un aumento leve que se ha desarrollado lentamente normalmente no presentan síntomas. ^[1] En aquellos con niveles mayores o de aparición rápida, los síntomas pueden incluir dolor abdominal , dolor óseo, confusión , depresión , debilidad , cálculos renales o un ritmo cardíaco anormal , incluido un paro cardíaco . ^{[1] [2]}

La mayoría de los casos ambulatorios se deben a hiperparatiroidismo primario y los casos hospitalarios debido a cáncer . ^[1] Otras causas de hipercalcemia incluyen sarcoidosis , tuberculosis , enfermedad de Paget , neoplasia endocrina múltiple (MEN), toxicidad de la vitamina D , hipercalcemia hipocalciúrica familiar y ciertos medicamentos como litio e hidroclorotiazida . ^{[1] [2] [3]} El diagnóstico generalmente debe incluir un nivel de calcio corregido o calcio ionizado y confirmarse después de una semana. ^[1] Los cambios específicos, como un intervalo QT acortado y un intervalo PR prolongado , se pueden ver en un electrocardiograma (ECG). ^[2]

El tratamiento puede incluir líquidos intravenosos , furosemida , calcitonina , bisfosfonato intravenoso, además de tratar la causa subyacente. ^{[1] [2]} Sin embargo, la evidencia del uso de furosemida es pobre. ^[1] En aquellos con niveles muy altos, puede ser necesaria la hospitalización. ^[1] La hemodiálisis se puede utilizar en aquellos que no responden a otros tratamientos. ^[1] En aquellos con toxicidad de vitamina D, los esteroides pueden ser útiles. ^[1] La hipercalcemia es relativamente común. ^[1] El hiperparatiroidismo primario ocurre en 1 a 7 por cada 1000 personas, y la hipercalcemia ocurre en aproximadamente el 2,7% de aquellos con cáncer. ^[1]

Los síntomas neuromusculares de la hipercalcemia son causados ​​por un efecto batotrópico negativo debido a la mayor interacción del calcio con los canales de sodio . Dado que el calcio bloquea los canales de sodio e inhibe la despolarización de las fibras nerviosas y musculares, el aumento de calcio eleva el umbral de despolarización. ^[5] Esto da como resultado una disminución de los reflejos tendinosos profundos ( hiperreflexia ) y debilidad del músculo esquelético . ^[6]

Otros síntomas incluyen arritmias cardíacas (especialmente en quienes toman digoxina ), fatiga , náuseas , vómitos (emesis), pérdida de apetito , dolor abdominal e íleo paralítico . Si se produce un deterioro renal como resultado, las manifestaciones pueden incluir aumento de la micción , micción nocturna y aumento de la sed . ^[6] Las manifestaciones psiquiátricas pueden incluir inestabilidad emocional, confusión , delirio , psicosis y estupor . ^[6] Los depósitos de calcio conocidos como signo del limbo pueden ser visibles en los ojos. ^[7]

Los síntomas son más comunes con valores altos de calcio en sangre (12,0 mg/dl o 3 mmol/l). ^[6] La hipercalcemia grave (por encima de 15-16 mg/dl o 3,75-4 mmol/l) se considera una emergencia médica : a estos niveles, puede producirse coma y paro cardíaco . Los altos niveles de iones de calcio disminuyen la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones de sodio, disminuyendo así la excitabilidad, lo que conduce a la hipotonía del músculo liso y estriado. Esto explica la fatiga, la debilidad muscular, el tono bajo y los reflejos lentos en los grupos musculares. Los nervios lentos también explican la somnolencia , la confusión, las alucinaciones, el estupor o el coma. En el intestino, esto causa estreñimiento . La hipocalcemia causa lo opuesto por el mismo mecanismo. ^[8]

Una crisis hipercalcémica es una situación de emergencia con una hipercalcemia grave, generalmente superior a aproximadamente 14 mg/dL (o 3,5 mmol/L). ^[9]

Los principales síntomas de una crisis hipercalcémica son oliguria o anuria , así como somnolencia o coma . ^[10] Después del reconocimiento, se debe probar o excluir el hiperparatiroidismo primario. ^[10]

En casos extremos de hiperparatiroidismo primario, la extirpación de la glándula paratiroides después de la exploración quirúrgica del cuello es la única forma de evitar la muerte. ^[10] El programa diagnóstico debe realizarse en cuestión de horas, en paralelo con medidas para reducir el calcio sérico. ^[10] El tratamiento de elección para la reducción aguda del calcio es la hidratación extensa y la calcitonina , así como los bifosfonatos (que tienen efecto sobre los niveles de calcio después de uno o dos días). ^[11]

El hiperparatiroidismo primario y la malignidad representan aproximadamente el 90% de los casos de hipercalcemia. ^{[12] [13]}

Las causas de la hipercalcemia se pueden dividir en aquellas que son dependientes de PTH o independientes de PTH.

• Hiperparatiroidismo primario
  • Adenoma paratiroideo solitario ^[14]
  • Hiperplasia paratiroidea primaria ^[15]
  • Carcinoma paratiroideo ^[16]
  • Neoplasia endocrina múltiple (MEN1 y MEN2A) ^[17]
  • Hiperparatiroidismo familiar aislado ^[18]
• Uso de litio
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar /hipercalcemia benigna familiar ^{[19] [20] [21]}

La hipercalcemia maligna (cáncer) se debe a una variedad de mecanismos. Los dos más comunes son la hipercalcemia humoral maligna y la hipercalcemia osteolítica local debido a la metástasis ósea. La hipercalcemia humoral maligna implica que el tumor libera una hormona que aumenta la movilización de calcio (más comúnmente la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP)) en la circulación. ^[22] La PTHrP actúa de manera similar a la hormona paratiroidea en que se une a los receptores de la hormona paratiroidea 1 en los riñones y los huesos y causa un aumento de la reabsorción tubular de calcio y la activación de la actividad de los osteoclastos , respectivamente. ^[22] Los osteoclastos son un tipo de célula ósea que causa la resorción ósea, liberando calcio en el torrente sanguíneo. La PTHrP también actúa activando el ligando de rango e inhibiendo la osteoprotegerina que activa el factor nuclear kappa B , que causa una mayor activación de la actividad de los osteoclastos. ^[22] La combinación de la activación de los osteoclastos impulsada por PTHrP y la reabsorción de calcio por los riñones causa hipercalcemia asociada con malignidad (tipo humoral). ^[22]

Otro mecanismo por el cual el cáncer causa hipercalcemia es a través de la osteólisis local debido a la metástasis ósea. ^[22] La metástasis ósea del tumor libera citocinas locales, incluyendo IL-6 , IL-8 , IL-11 , interleucina-1 beta , TNF alfa y proteína inflamatoria de macrófagos . Estas citocinas activan los osteoclastos e inhiben los osteoblastos (el tipo de célula responsable de la formación de hueso nuevo) a través de la vía del ligando de rango que conduce a la resorción ósea y la liberación de calcio en el torrente sanguíneo. ^[22] La liberación masiva de calcio de la metástasis ósea y la activación de los osteoclastos generalmente abruma la capacidad del riñón para secretar calcio, lo que conduce a la hipercalcemia. ^[22]

La hipercalcemia maligna también puede ocurrir debido a la producción tumoral de vitamina D o de hormona paratiroidea . Estas causas son raras y constituyen aproximadamente el 1% de todas las causas de hipercalcemia maligna. ^[22]

La hipercalcemia maligna suele ser un mal pronóstico y la supervivencia media es de 25 a 52 días desde su aparición. ^[22] Tiene una incidencia del 30% en pacientes con cáncer y se estima que su prevalencia es de alrededor del 2-3% en los Estados Unidos. ^[22]

Los tipos de cáncer comunes que se asocian con la hipercalcemia maligna incluyen:

• Tumor sólido con metástasis a través de hipercalcemia osteolítica local: puede deberse a cualquier tumor que haga metástasis en el hueso. Pero las causas más comunes incluyen cáncer de mama , cáncer de pulmón , cáncer de riñón y mieloma o linfoma del hueso ^[22]
• Tumores sólidos con mediación humoral de hipercalcemia: cáncer de pulmón (especialmente tumores de células escamosas, un tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas ), cánceres de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de riñón u otros cánceres uroteliales y cáncer de mama. ^[22]
• Cánceres hematológicos : incluidos mieloma múltiple , linfoma y leucemia.
• Carcinoma de células pequeñas de ovario de tipo hipercalcémico

• Hipervitaminosis D (intoxicación por vitamina D)
• Niveles elevados de 1,25(OH) ₂ D (ver calcitriol en Vitamina D ) (p. ej., sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas como tuberculosis , beriliosis , histoplasmosis , enfermedad de Crohn y granulomatosis con poliangeítis )
• Hipercalcemia idiopática de la infancia ^[23]
• Hipercalcemia de rebote tras rabdomiólisis

• Hipertiroidismo
• Mieloma múltiple
• Inmovilización prolongada
• Enfermedad de Paget
• Uso de tiazidas
• Intoxicación por vitamina A ^[15]

• Hiperparatiroidismo terciario
• Intoxicación por aluminio
• Síndrome de leche y álcalis ^[15]

• Acromegalia
• Insuficiencia suprarrenal
• Síndrome de Zollinger-Ellison
• Síndrome de Williams
• Consumo excesivo de calcio

El diagnóstico generalmente debe incluir un cálculo del calcio corregido o una medición directa del nivel de calcio ionizado y confirmarse después de una semana. ^[1] Esto se debe a que los niveles altos o bajos de albúmina sérica no muestran los niveles reales de calcio ionizado. ^[15] Sin embargo, existe controversia en torno a la utilidad del calcio corregido, ya que puede no ser mejor que el calcio total. ^[24]

Una vez que se confirma que el calcio está elevado, se toma una historia clínica detallada del paciente, que incluye una revisión de los medicamentos, los suplementos vitamínicos, las preparaciones a base de hierbas y los valores de calcio anteriores. La elevación crónica del calcio con síntomas leves o ausentes suele indicar hiperparatiroidismo primario o hipercalcemia hipocalciúrica familiar . En el caso de quienes tienen una neoplasia maligna subyacente, los cánceres pueden ser lo suficientemente graves como para aparecer en la historia clínica y el examen y apuntar al diagnóstico con pocas investigaciones de laboratorio. ^[15]

Si la historia clínica y el examen detallados no permiten delimitar los diagnósticos diferenciales, se realizan más investigaciones de laboratorio. La PTH intacta (iPTH, moléculas de hormona paratiroidea biológicamente activas ) se mide con un ensayo inmunorradiométrico o inmunoquimioluminiscente. La iPTH elevada (o normal-alta) con una relación calcio/creatinina en orina alta (más de 0,03) es sugestiva de hiperparatiroidismo primario, generalmente acompañado de fosfato sérico bajo. La iPTH alta con una relación calcio/creatinina en orina baja es sugestiva de hipercalcemia hipocalciúrica familiar. La iPTH baja debe ser seguida con mediciones de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) (aunque no está disponible en todos los laboratorios). La PTHrP elevada es sugestiva de malignidad. La PTHrP normal es sugestiva de mieloma múltiple, exceso de vitamina A, síndrome de leche y alcalinos, tirotoxicosis e inmovilización. El calcitriol elevado es sugestivo de linfoma, sarcoidosis, trastornos granulomatosos e ingesta excesiva de calcitriol. Un nivel elevado de calcifediol es indicativo de una ingesta excesiva de vitamina D o de calcifediol. ^[15]

El rango normal es de 2,1 a 2,6  mmol/L (8,8 a 10,7 mg/dL, 4,3 a 5,2 mEq/L ), y los niveles superiores a 2,6 mmol/L se definen como hipercalcemia. ^{[1] [2] [4]} La hipercalcemia moderada es un nivel de 2,88 a 3,5 mmol/L (11,5 a 14 mg/dL), mientras que la hipercalcemia grave es > 3,5 mmol/L (> 14 mg/dL). ^[25]

También pueden producirse ritmos cardíacos anormales y los hallazgos en el ECG de un intervalo QT corto ^[26] sugieren hipercalcemia. Una hipercalcemia significativa puede causar cambios en el ECG que imitan un infarto agudo de miocardio . ^[27] También se sabe que la hipercalcemia causa un hallazgo en el ECG que imita la hipotermia, conocido como onda de Osborn . ^[28]

El objetivo del tratamiento es tratar primero la hipercalcemia y luego dirigir los esfuerzos a tratar la causa subyacente. En aquellos pacientes con un nivel de calcio superior a 13 mg/dl, un nivel de calcio que aumenta rápidamente o aquellos con un estado mental alterado, se requiere un tratamiento urgente. ^[22]

Terapia inicial: ^{[ cita requerida ]}

• • La terapia inicial consiste en administrar líquidos por vía intravenosa . ^[22] La hipercalcemia suele causar síntomas que conducen a una deshidratación crónica, como náuseas, vómitos, anorexia y diabetes insípida nefrogénica (incapacidad del riñón para concentrar la orina). La rehidratación con líquidos por vía intravenosa permite que los riñones excreten más calcio y, por lo general, reduce el nivel de calcio en 1 a 2 mg/dl. ^[22]
  • El aumento de la ingesta de sal también puede aumentar el volumen de líquido corporal, así como la excreción de sodio en la orina, lo que aumenta aún más la excreción de calcio en la orina.
  • Después de la rehidratación, se puede administrar un diurético de asa , como la furosemida, para permitir la reposición continua de grandes cantidades de sal y agua por vía intravenosa, al tiempo que se minimiza el riesgo de sobrecarga del volumen sanguíneo y edema pulmonar . Además, los diuréticos de asa tienden a reducir la reabsorción de calcio por el riñón, lo que ayuda a reducir los niveles de calcio en sangre.
  • Se debe tener precaución para evitar el agotamiento de potasio o magnesio.

Terapia adicional: ^{[ cita requerida ]}

• Los bifosfonatos son análogos de pirofosfato con alta afinidad por el hueso, especialmente en áreas de alto recambio óseo.
  • Son absorbidos por los osteoclastos e inhiben la resorción ósea osteoclástica, inhibiendo así la liberación de calcio de los osteoclastos.
  • Los medicamentos disponibles actualmente incluyen: (1.ª generación) etidronato , (2.ª generación) tiludronato , pamidronato intravenoso , alendronato (3.ª generación) zoledronato y risedronato
  • Los bifosfonatos se utilizan como terapia de primera línea para pacientes con hipercalcemia maligna. Se utilizan como terapia aguda y, por lo general, se continúan administrando a largo plazo para prevenir la hipercalcemia. ^[22]
  • Los bifosfonatos no se recomiendan en pacientes con enfermedad renal crónica o gravemente deshidratados, ya que pueden empeorar o causar enfermedad renal. ^[22]
  • Los bifosfonatos provocaron la normalización de los niveles de calcio en el 60-90% de los pacientes que fueron tratados por hipercalcemia maligna. ^[22]
• El denosumab es un agente antirresortivo óseo que puede utilizarse para tratar la hipercalcemia en pacientes con contraindicación para los bifosfonatos, como insuficiencia renal grave o alergia.
  • El denosumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe los osteoclastos. Actúa uniéndose al ligando RANK, impidiendo que éste active los osteoclastos a través de NFKB . ^[22]
  • El denosumab provocó la normalización de los niveles de calcio en el 70% de aquellos con hipercalcemia maligna. ^[22]
• La calcitonina bloquea la resorción ósea al inhibir los osteoclastos y también aumenta la excreción urinaria de calcio por los riñones. ^[22]
  • Generalmente se utiliza en casos de hipercalcemia potencialmente mortal junto con rehidratación, diuresis y bifosfonatos.
  • Debido a su duración de acción limitada (actúa durante 48-96 horas, luego la eficacia disminuye a medida que se regulan negativamente los receptores de calcitonina), su uso se limita a la hipercalcemia aguda como terapia puente hasta que se puedan iniciar tratamientos más a largo plazo. ^[22]

• raramente utilizado o utilizado en circunstancias especiales:
  • La plicamicina inhibe la resorción ósea (se utiliza raramente)
  • El nitrato de galio inhibe la resorción ósea y cambia la estructura de los cristales óseos (se utiliza raramente)
  • Los glucocorticoides aumentan la excreción urinaria de calcio y disminuyen la absorción intestinal de calcio.
    • Sin efecto sobre el nivel de calcio en el hiperparatiroidismo normal o primario.
    • Eficaz en la hipercalcemia debida a neoplasias malignas con niveles elevados de vitamina D (muchos tipos de neoplasias malignas aumentan el nivel de vitamina D). ^[22]
    • También es eficaz en la hipervitaminosis D y la sarcoidosis.
  • La diálisis suele emplearse en casos de hipercalcemia grave complicada por insuficiencia renal . Se debe controlar el aporte suplementario de fosfato y añadirlo si es necesario.
  • La terapia con fosfato puede corregir la hipofosfatemia en caso de hipercalcemia y calcio sérico bajo, pero esto puede aumentar aún más el riesgo de cálculos renales y nefrocalcinosis.

Las investigaciones han permitido comprender mejor la hipercalcemia en animales no humanos. A menudo, las causas de la hipercalcemia tienen una correlación con el entorno en el que viven los organismos. La hipercalcemia en las mascotas domésticas suele deberse a una enfermedad, pero otros casos pueden deberse a la ingestión accidental de plantas o productos químicos en el hogar. ^[29] Los animales que viven al aire libre suelen desarrollar hipercalcemia a causa de la toxicidad de la vitamina D de las plantas silvestres de su entorno. ^[30]

Se ha descubierto que las mascotas domésticas, como los perros y los gatos, desarrollan hipercalcemia. Es menos común en los gatos y muchos casos felinos son idiopáticos . ^[29] En los perros, el linfosarcoma , la enfermedad de Addison , el hiperparatiroidismo primario y la insuficiencia renal crónica son las principales causas de hipercalcemia, pero también existen causas ambientales que suelen ser exclusivas de las mascotas de interior. ^[29] La ingestión de pequeñas cantidades de calcipotrieno que se encuentra en la crema para la psoriasis puede ser fatal para una mascota. ^[31] El calcipotrieno provoca un aumento rápido de los niveles de iones de calcio. ^[31] Los niveles de iones de calcio pueden permanecer altos durante semanas si no se tratan y provocar una variedad de problemas médicos. ^[31] También se han notificado casos de hipercalcemia debido a que los perros ingieren rodenticidas que contienen una sustancia química similar al calcipotrieno que se encuentra en la crema para la psoriasis . ^[31] Además, la ingestión de plantas domésticas es una causa de hipercalcemia. Plantas como Cestrum diurnum y Solanum malacoxylon contienen ergocalciferol o colecalciferol que provocan la aparición de hipercalcemia. ^[29] El consumo de pequeñas cantidades de estas plantas puede ser fatal para las mascotas. Pueden desarrollarse síntomas observables como polidipsia , poliuria , fatiga extrema o estreñimiento. ^[29]

En ciertos ambientes al aire libre, animales como caballos, cerdos, ganado vacuno y ovejas experimentan hipercalcemia comúnmente. En el sur de Brasil y la India de Mattewara , aproximadamente el 17 por ciento de las ovejas se ven afectadas, y el 60 por ciento de estos casos son fatales. ^[30] También se documentan muchos casos en Argentina , Papua Nueva Guinea , Jamaica , Hawái y Baviera . ^[30] Estos casos de hipercalcemia generalmente son causados ​​​​por la ingestión de Trisetum flavescens antes de que se haya secado. ^[30] Una vez que Trisetum flavescens se seca, su toxicidad disminuye. ^[30] Otras plantas que causan hipercalcemia son Cestrum diurnum , Nierembergia veitchii , Solanum esuriale , Solanum torvum y Solanum malacoxylon . ^[30] Estas plantas contienen calcitriol o sustancias similares que provocan aumentos en los niveles de iones de calcio. ^[30] La hipercalcemia es más común en tierras de pastoreo a altitudes superiores a los 1500 metros, donde el crecimiento de plantas como Trisetum flavescens es favorable. ^[30] Incluso si se ingieren pequeñas cantidades durante largos períodos de tiempo, los altos niveles prolongados de iones de calcio tienen grandes efectos negativos en los animales. ^[30] Los problemas que experimentan estos animales son debilidad muscular y calcificación de los vasos sanguíneos, válvulas cardíacas, hígado, riñones y otros tejidos blandos, lo que eventualmente puede provocar la muerte. ^[30]

• Metabolismo del calcio
• Enfermedad de Dent
• Alteración electrolítica
• Trastornos del metabolismo del calcio