Gemcitabina
Compuesto químico
Gemcitabina
Datos clínicos
Pronunciación/ dʒ ɛ m ˈ s aɪ t ə b iː n /
Nombres comercialesGemzar, otros [1]
Otros nombres2',2'-difluoro-2'desoxicitidina, dFdC
AHFS / Drogas.comMonografía

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Intravenoso
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: solo ℞
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
Unión de proteínas<10%
Vida media de eliminaciónInfusiones cortas: 32–94 minutos
Infusiones largas: 245–638 minutos
Identificadores
  • 4-Amino-1-(2-desoxi-2,2-difluoro-β- D - eritro -pentofuranosil)pirimidin-2(1 H )-on
Número CAS
  • 95058-81-4 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 60750
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 4793
Banco de medicamentos
  • DB00441 controlarY
Araña química
  • 54753 controlarY
UNIVERSIDAD
  • B76N6SBZ8R
BARRIL
  • D02368 controlarY
EBICh
  • CHEBI:175901 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL888 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID3040487
Tarjeta informativa de la ECHA100.124.343
Datos químicos y físicos
FórmulaC9H11F2N3O4​​​​​​​​​
Masa molar263,201  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • c1cn(c(=O)nc1N)[C@H]2C([C@@H]([C@H](O2)CO)O)(F)F
  • InChI=1S/C9H11F2N3O4/c10-9(11)6(16)4(3-15)18-7(9)14-2-1-5(12)13-8(14)17/h1-2, 4,6-7,15-16H,3H2,(H2,12,13,17)/t4-,6-,7-/m1/s1 controlarY
  • Clave:SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N controlarY
  (verificar)

La gemcitabina , que se vende bajo la marca Gemzar , entre otras, [1] es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar el cáncer . [2] Se utiliza para tratar el cáncer testicular , [3] el cáncer de mama , el cáncer de ovario , el cáncer de pulmón de células no pequeñas , el cáncer de páncreas y el cáncer de vejiga . [2] [4] Se administra por infusión intravenosa . [2] Actúa contra el crecimiento neoplásico e inhibe la replicación del Orthohepevirus A , el agente causante de la hepatitis E , a través de la regulación positiva de la señalización del interferón . [5]

Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , problemas hepáticos y renales, náuseas , fiebre , sarpullido , dificultad para respirar , llagas en la boca, diarrea , neuropatía y caída del cabello . [2] El uso durante el embarazo probablemente resultará en daño fetal . [2] La gemcitabina pertenece a la familia de medicamentos análogos de nucleósidos . [2] Actúa bloqueando la creación de nuevo ADN , lo que resulta en la muerte celular. [2]

La gemcitabina fue patentada en 1983 y fue aprobada para uso médico en 1995. [6] Las versiones genéricas se introdujeron en Europa en 2009 y en los EE. UU. en 2010. [7] [8] Está en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS . [9]

Usos médicos

La gemcitabina trata diversos carcinomas . Se utiliza como tratamiento de primera línea solo para el cáncer de páncreas y en combinación con cisplatino para el cáncer de vejiga avanzado o metastásico y el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico . Se utiliza como tratamiento de segunda línea en combinación con carboplatino para el cáncer de ovario y en combinación con paclitaxel para el cáncer de mama metastásico o que no se puede extirpar quirúrgicamente. [10] [11] [12]

Se utiliza fuera de indicación para tratar el colangiocarcinoma [13] y otros cánceres del tracto biliar . [14]

Contraindicaciones e interacciones

El uso de gemcitabina también puede afectar la fertilidad en hombres y mujeres, la vida sexual y la menstruación. Las mujeres que toman gemcitabina no deben quedar embarazadas, y las mujeres embarazadas o en período de lactancia no deben tomarla. [15]

Hasta 2014, no se habían estudiado las interacciones farmacológicas. [11] [10]

Efectos adversos

La gemcitabina es un fármaco de quimioterapia que actúa matando todas las células que se están dividiendo. [10] Las células cancerosas se dividen rápidamente y, por lo tanto, la gemcitabina se dirige a tasas más altas, pero muchas células esenciales también se dividen rápidamente, incluidas las células de la piel, el cuero cabelludo, el revestimiento del estómago y la médula ósea, lo que produce efectos adversos. [16] : 265 

La etiqueta de la gemcitabina contiene advertencias de que puede inhibir la función de la médula ósea y causar pérdida de glóbulos blancos , plaquetas y glóbulos rojos , y que debe usarse con precaución en personas con trastornos hepáticos, renales o cardiovasculares. Las personas que la toman no deben recibir vacunas vivas. La etiqueta de advertencia también indica que puede causar síndrome de encefalopatía posterior reversible , síndrome de extravasación capilar , enfermedades pulmonares graves como edema pulmonar , neumonía y síndrome de dificultad respiratoria del adulto , y que puede dañar los espermatozoides. [10] [17]

Más del 10% de los usuarios desarrollan efectos adversos, incluyendo dificultad para respirar, recuentos bajos de glóbulos blancos y rojos, recuentos bajos de plaquetas, vómitos y náuseas, transaminasas elevadas , erupciones y picazón en la piel, pérdida de cabello, sangre y proteínas en la orina, síntomas similares a la gripe y edema . [10] [15]

Los efectos adversos comunes (que ocurren en el 1 al 10 % de los usuarios) incluyen fiebre, pérdida de apetito, dolor de cabeza, dificultad para dormir, cansancio, tos, secreción nasal, diarrea, llagas en la boca y los labios, sudoración, dolor de espalda y dolor muscular. [10]

La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un efecto secundario poco frecuente pero grave que se ha asociado con determinados medicamentos de quimioterapia, incluida la gemcitabina. La PTT es un trastorno sanguíneo y puede provocar anemia hemolítica microangipática (MAHA), anomalías neurológicas, fiebre y enfermedad renal. [18]

Farmacología

La gemcitabina es hidrófila y debe transportarse a las células a través de transportadores moleculares de nucleósidos (los transportadores más comunes para la gemcitabina son SLC29A1 , SLC28A1 y SLC28A3). [19] [20] Después de entrar en la célula, la gemcitabina se modifica primero uniendo un fosfato a ella, y así se convierte en monofosfato de gemcitabina (dFdCMP). [19] [20] Este es el paso determinante de la velocidad que es catalizado por la enzima desoxicitidina quinasa (DCK). [19] [20] Otras enzimas añaden dos fosfatos más. Después de la unión de los tres fosfatos, la gemcitabina finalmente es farmacológicamente activa como trifosfato de gemcitabina (dFdCTP). [19] [21]

Después de ser fosforilada tres veces , la gemcitabina puede enmascararse como trifosfato de desoxicitidina y se incorpora a nuevas cadenas de ADN que se sintetizan a medida que la célula se replica . [2] [19] [20]

Cuando la gemcitabina se incorpora al ADN, permite que se añada una base nucleosídica nativa o normal junto a ella. Esto conduce a una "terminación enmascarada de la cadena" porque la gemcitabina es una base "defectuosa", pero debido a su nucleósido nativo vecino, elude el sistema normal de reparación de la célula ( reparación por escisión de bases ). Por lo tanto, la incorporación de gemcitabina al ADN de la célula crea un error irreparable que conduce a la inhibición de una mayor síntesis de ADN y, por lo tanto, a la muerte celular. [2] [19] [20]

La forma de gemcitabina con dos fosfatos unidos (dFdCDP) también tiene actividad; inhibe la enzima ribonucleótido reductasa (RNR), que es necesaria para crear nuevos nucleótidos de ADN. La falta de nucleótidos impulsa a la célula a absorber más de los componentes que necesita para producir nucleótidos desde fuera de la célula, lo que también aumenta la absorción de gemcitabina. [2] [19] [20] [22]

Química

La gemcitabina es un profármaco nucleósido de pirimidina sintético , un análogo de nucleósido en el que los átomos de hidrógeno en el carbono 2' de la desoxicitidina son reemplazados por átomos de flúor . [2] [23] [24]

La síntesis descrita y representada a continuación es la síntesis original realizada en los laboratorios de Eli Lilly Company. La síntesis comienza con D-gliceraldehído (R)-2 enantiopuro como material de partida que se puede preparar a partir de D-manitol en 2 a 7 pasos. Luego se introduce flúor mediante un enfoque de "bloques de construcción" utilizando bromodifluoroacetato de etilo . Luego, la reacción de Reformatsky en condiciones estándar producirá una mezcla diastereomérica anti/sin 3:1, con un producto principal. La separación de los diastereómeros se lleva a cabo mediante HPLC, produciendo así la anti-3 gemcitabina con un rendimiento del 65%. [23] [24] Al menos otros dos métodos de síntesis completa también han sido desarrollados por diferentes grupos. [24]

Ilustración del proceso de síntesis original utilizado y publicado por Hertel et al. en 1988 de los laboratorios Lilly.

Historia

La gemcitabina se sintetizó por primera vez en el laboratorio de Larry Hertel en Eli Lilly and Company a principios de la década de 1980. Estaba destinada a ser un fármaco antiviral , pero las pruebas preclínicas demostraron que mataba las células leucémicas in vitro . [25]

A principios de los años 90, la gemcitabina se estudió en ensayos clínicos. Los ensayos sobre cáncer de páncreas demostraron que la gemcitabina aumentaba significativamente el tiempo de supervivencia a un año, y en 1995 se aprobó en el Reino Unido [10] y en 1996 fue aprobada por la FDA para el cáncer de páncreas. [4] En 1998, la gemcitabina recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas y en 2004 fue aprobada para el cáncer de mama metastásico. [4]

Las etiquetas europeas fueron armonizadas por la EMA en 2008. [26]

En 2008, las ventas mundiales de gemcitabina de Lilly fueron de aproximadamente 1.700 millones de dólares; en ese momento, sus patentes en Estados Unidos expirarían en 2013 y sus patentes europeas en 2009. [27] El primer genérico se lanzó en Europa en 2009, [7] y se presentaron impugnaciones de patentes en Estados Unidos que llevaron a la invalidación de una patente clave de Lilly sobre su método para fabricar el fármaco. [28] [29] Las empresas de genéricos comenzaron a vender el fármaco en Estados Unidos en 2010 cuando expiró la patente del propio producto químico. [29] [8] Los litigios sobre patentes en China fueron noticia allí y se resolvieron en 2010. [30]

Sociedad y cultura

En 2017, la gemcitabina se comercializaba con muchas marcas en todo el mundo: Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacitabin, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytigem, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcitab, Enekamub, Eriogem. , Fotinex, Gebina, Gemalata, Gembin, Gembine, Gembio, Gemcel, Gemcetin, Gemcibine, Gemcikal, Gemcipen, Gemcired, Gemcirena, Gemcit, Gemcitabin, Gemcitabina, Gemcitabine, Gemcitabinum, Gemcitan, Gemedac, Gemflor, Gemful, Gemita, Gemko, Gemliquid , Gemmis, Gemnil, Gempower, Gemsol, Gemstad, Gemstada, Gemtabine, Gemtavis, Gemtaz, Gemtero, Gemtra, Gemtro, Gemvic, Gemxit, Gemzar, Gentabim, Genuten, Genvir, Geroam, Gestredos, Getanosan, Getmisi, Gezt, Gitrabin, Gramagen, Haxanit, Jemta, Kalbezar, Medigem, Meditabine, Nabigem, Nallian, Oncogem, Oncoril, Pamigeno, Ribozar, Santabin, Sitagem, Symtabin, Yu Jie , Ze Fei y Zefei. [1]

Investigación

Debido a que es clínicamente valioso y sólo es útil cuando se administra por vía intravenosa, los métodos para reformularlo de modo que pueda administrarse por vía oral han sido objeto de investigación. [31] [32] [33]

La investigación sobre farmacogenómica y farmacogenética ha estado en curso. Hasta 2014, no estaba claro si las pruebas genéticas podrían ser útiles para guiar la dosificación y qué personas responden mejor a la gemcitabina. [19] Sin embargo, parece que la variación en la expresión de proteínas ( SLC29A1 , SLC29A2 , SLC28A1 y SLC28A3) utilizadas para el transporte de gemcitabina a la célula conduce a variaciones en su potencia. De manera similar, los genes que expresan proteínas que conducen a su inactivación ( desoxicitidina deaminasa , citidina deaminasa y NT5C ) y que expresan sus otros objetivos intracelulares ( RRM1 , RRM2 y RRM2B ) conducen a variaciones en la respuesta al fármaco. [19] También se han realizado investigaciones para comprender cómo las mutaciones en los cánceres de páncreas determinan la respuesta a la gemcitabina. [34]

Se ha estudiado como tratamiento para el sarcoma de Kaposi , un cáncer común en personas con SIDA que es poco común en el mundo desarrollado pero no infrecuente en el mundo en desarrollo. [35]

Referencias

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