Terapia de reemplazo mitocondrial

La terapia de reemplazo mitocondrial ( TRM ), a veces llamada donación mitocondrial , es el reemplazo de mitocondrias en una o más células para prevenir o mejorar una enfermedad. La TRM se originó como una forma especial de fertilización in vitro en la que parte o la totalidad del ADN mitocondrial (ADNmt) del futuro bebé proviene de un tercero. Esta técnica se utiliza en casos en los que las madres son portadoras de genes de enfermedades mitocondriales . La terapia está aprobada para su uso en el Reino Unido. ^{[1] [2]} Una segunda aplicación es el uso de mitocondrias autólogas para reemplazar las mitocondrias en el tejido dañado para restaurar el tejido a un estado funcional. Esto se ha utilizado en la investigación clínica en los Estados Unidos para tratar a los recién nacidos con problemas cardíacos. ^[3]

La terapia de reemplazo mitocondrial se ha utilizado para prevenir la transmisión de enfermedades mitocondriales de madre a hijo; solo se puede realizar en clínicas autorizadas por la Autoridad de Fertilización Humana y Embriología (HFEA) del Reino Unido, solo para personas aprobadas individualmente por la HFEA, para quienes es poco probable que el diagnóstico genético preimplantacional sea útil, y solo con el consentimiento informado de que los riesgos y beneficios no se comprenden bien. ^[4]

Se encuentran mutaciones relevantes en aproximadamente el 0,5% de la población y la enfermedad afecta a alrededor de uno de cada 5000 individuos (0,02%)—el porcentaje de personas afectadas es mucho menor porque las células contienen muchas mitocondrias, solo algunas de las cuales portan mutaciones, y el número de mitocondrias mutadas debe alcanzar un umbral para afectar a toda la célula, y muchas células deben verse afectadas para que la persona muestre la enfermedad. ^[2]

Se estima que el número promedio de nacimientos por año entre mujeres en riesgo de transmitir la enfermedad del ADNmt es de aproximadamente 150 en el Reino Unido y 800 en los Estados Unidos . ^[5]

Antes del desarrollo de la TMR, y en lugares donde no es legal o factible, las opciones reproductivas para las mujeres que corren riesgo de transmitir la enfermedad del mtADN y que quieren prevenir la transmisión eran el uso de un óvulo de otra mujer, la adopción o la falta de hijos. ^{[1] : 45}

Se han utilizado mitocondrias autólogas extraídas de tejido sano y suministradas a tejido dañado para tratar recién nacidos con problemas cardíacos. Las alternativas a este enfoque incluyen el uso de un oxigenador de membrana extracorpóreo (ECMO) o el trasplante de tejido u órgano. ^[3]

La fertilización in vitro implica extraer óvulos de una mujer, recolectar esperma de un hombre, fertilizar el óvulo con el esperma, permitir que el óvulo fertilizado forme un blastocisto y luego transferir el blastocisto al útero. La MRT implica un óvulo adicional de una tercera persona y la manipulación tanto del óvulo receptor como del óvulo donante. ^{[ cita requerida ]}

En 2016 se utilizaban tres técnicas de TRM: transferencia del huso materno (MST), transferencia pronuclear (PNT) y la técnica más reciente, la transferencia de cuerpos polares (PBT). La técnica original, en la que el citoplasma que contiene mitocondrias extraído de un óvulo donante simplemente se inyecta en el óvulo receptor, ya no se utiliza. ^{[1] : 46–47}

En la transferencia de huso materno, se extrae un ovocito de la receptora y, cuando se encuentra en la etapa de metafase II de la división celular, se elimina el complejo huso-cromosoma; parte del citoplasma se va con él, por lo que es probable que se incluyan algunas mitocondrias. El complejo huso-cromosoma se inserta en un ovocito de donante al que ya se le ha extraído el núcleo. Este óvulo se fecunda con espermatozoides y se le permite formar un blastocisto, que luego se puede investigar con un diagnóstico genético preimplantacional para verificar si hay mutaciones mitocondriales, antes de implantarlo en el útero de la receptora. ^{[1] : 47–48}

En la transferencia pronuclear, se extrae un ovocito de la receptora y se fecunda con esperma. El ovocito de la donante se fecunda con esperma de la misma persona. Los pronúcleos masculino y femenino se extraen de cada óvulo fecundado antes de su fusión, y los pronúcleos del óvulo fecundado de la receptora se insertan en el óvulo fecundado de la donante. Al igual que con la transferencia pronuclear, se puede transferir una pequeña cantidad de citoplasma del óvulo de la receptora y, al igual que con la transferencia pronuclear, se permite que el óvulo fecundado forme un blastocisto, que luego se puede investigar con un diagnóstico genético preimplantacional para verificar si hay mutaciones mitocondriales antes de implantarlo en el útero de la receptora. ^{[1] : 50}

En la transferencia de cuerpos polares, se utiliza un cuerpo polar (una célula pequeña con muy poco citoplasma que se crea cuando un óvulo se divide) del receptor en su totalidad, en lugar de utilizar material nuclear extraído del óvulo normal del receptor; esto se puede utilizar tanto en la transferencia de cuerpos polares como en la transferencia de cuerpos polares. Esta técnica se publicó por primera vez en 2014 y hasta 2015 no se había replicado de manera consistente, pero se considera prometedora ya que existe una probabilidad muy reducida de transmitir mitocondrias del receptor porque los cuerpos polares contienen muy pocas mitocondrias y no implica la extracción de material del óvulo del receptor. ^[6]

La transferencia citoplasmática se desarrolló originalmente en la década de 1980 en el curso de una investigación básica realizada con ratones para estudiar el papel que desempeñaban las partes de la célula fuera del núcleo en el desarrollo embrionario. ^[2] En esta técnica, el citoplasma , incluidas las proteínas, el ARN mensajero (ARNm), las mitocondrias y otros orgánulos, se extrae de un óvulo donante y se inyecta en el óvulo receptor, lo que da como resultado una mezcla de material genético mitocondrial. ^[2] Esta técnica comenzó a usarse a fines de la década de 1990 para "reforzar" los óvulos de mujeres mayores que tenían problemas para concebir y condujo al nacimiento de unos 30 bebés. ^[2] Se plantearon preocupaciones de que la mezcla de material genético y proteínas podría causar problemas con respecto a los choques epigenéticos , o diferencias en la capacidad de los materiales del receptor y del donante para efectuar el proceso de desarrollo, o debido a la inyección del material del donante. ^[2] Después de que se descubrió que tres niños nacidos mediante esta técnica tenían trastornos del desarrollo (dos casos de síndrome de Turner y un caso de trastorno generalizado del desarrollo (un trastorno del espectro autista ), la FDA prohibió el procedimiento hasta que un ensayo clínico pudiera demostrar su seguridad. ^[2] En 2015, ese estudio no se había realizado, pero el procedimiento se estaba utilizando en otros países. ^[2]

Un método relacionado utiliza mitocondrias autólogas extraídas de tejido sano para reemplazar las mitocondrias del tejido dañado. Las técnicas de transferencia incluyen la inyección directa en el tejido dañado y la inyección en los vasos que suministran sangre al tejido. ^[3]

La reproducción asistida mediante TRM implica un cribado genético preimplantacional de la madre, un diagnóstico genético preimplantacional después de la fecundación del óvulo y una fecundación in vitro . Tiene todos los riesgos de esos procedimientos. ^{[1] : 60}

Además, ambos procedimientos utilizados en la TMR conllevan sus propios riesgos. Por un lado, los procedimientos alteran físicamente dos ovocitos, extrayendo material genético nuclear del óvulo receptor o fecundado e insertando el material genético nuclear en el óvulo donante no fecundado o fecundado; las manipulaciones para ambos procedimientos pueden causar diversas formas de daño que no se comprendían bien hasta 2016. ^{[7] : 23}

Las mitocondrias maternas se transferirán al óvulo donante; en 2016 se estimó que utilizando las técnicas actuales en el Reino Unido, las mitocondrias maternas comprenderán solo alrededor del 2% o menos de las mitocondrias en el óvulo resultante, un nivel que la HFEA consideró seguro y dentro de los límites de variación mitocondrial que tiene la mayoría de las personas. ^{[7] : 23–24}

Debido a que los procedimientos de MRT implican acciones en momentos precisos durante el desarrollo y la fertilización del óvulo, e implican la manipulación de los óvulos, existe el riesgo de que los óvulos maduren de manera anormal o que la fertilización pueda ocurrir de manera anormal; a partir de 2016, la HFEA consideró que las técnicas de laboratorio en el Reino Unido se habían desarrollado lo suficiente para gestionar estos riesgos y proceder con cautela a la hora de poner a disposición la MRT. ^{[7] : 33–34}

Dado que las mitocondrias del óvulo final procederán de un tercero, distinto de las dos partes cuyo ADN se encuentra en el núcleo, y dado que el ADN nuclear codifica genes que producen algunas de las proteínas y el ARNm que utilizan las mitocondrias, existe un riesgo teórico de interacciones "mitonucleares" adversas. Si bien este riesgo teórico podría posiblemente controlarse intentando hacer coincidir el haplotipo del donante y el receptor, hasta 2016 no había evidencia de que esto fuera un riesgo real. ^{[7] : 34–37}

Debido a que la MRT es una tecnología relativamente nueva, existen preocupaciones de que aún no sea segura para uso público, ya que ha habido estudios limitados que utilizaron MRT en modelos animales grandes. ^[8]

Por último, existe el riesgo de modificación epigenética del ADN en el núcleo y las mitocondrias, causada por el propio procedimiento o por interacciones mitocondriales. En 2016, estos riesgos parecían ser mínimos, pero se estaban controlando mediante un estudio a largo plazo de los niños nacidos a partir del procedimiento. ^{[7] : 38}

En los Estados Unidos, en 1996, el embriólogo Jacques Cohen y otros del Instituto de Medicina y Ciencia Reproductiva del Centro Médico Saint Barnabas en Livingston, Nueva Jersey, utilizaron por primera vez la transferencia citoplasmática en un procedimiento de reproducción asistida humana. ^[9] En 1997 nació el primer bebé utilizando este procedimiento. En 2001, Cohen y otros informaron que habían nacido diez bebés únicos, gemelos y un cuatrillizos en su clínica de Nueva Jersey y otros seis niños en Israel utilizando su técnica. Utilizando modificaciones de su procedimiento, había nacido un bebé en la Escuela de Medicina de Virginia Oriental , cinco niños en la Clínica de Infertilidad del Hospital de Mujeres Lee en Taichung, Taiwán . ^[10] gemelos en Nápoles, Italia ^[11] y un gemelo en la India. ^[12] En total, hasta 2016, se había informado de que habían nacido entre 30 y 50 niños en todo el mundo mediante transferencia citoplasmática. ^[13]

En 2002, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) solicitó a un Comité Asesor de Modificadores de Respuesta Biológica que asesorara sobre la técnica de transferencia citoplasmática para tratar la infertilidad. Este comité consideró que existían riesgos en el momento de la transferencia inadvertida de cromosomas y una mayor supervivencia de embriones anormales. ^[13] La FDA informó a las clínicas que consideraban la técnica de transferencia citoplasmática como un nuevo tratamiento y, como tal, requeriría una solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación (IND). La clínica de Cohen inició la solicitud previa a la IND, pero luego se volvió privada, la financiación para la solicitud se agotó, la solicitud se abandonó, el equipo de investigación se disolvió, ^[14] y el procedimiento de transferencia citoplasmática cayó en desgracia. ^[15] En 2016, 12 (de los 13) padres de niños nacidos mediante transferencia citoplasmática en el Centro Saint Barnabas participaron en una encuesta de seguimiento limitada a través de un cuestionario en línea. Los niños que tenían entre 13 y 18 años en ese momento no informaron problemas importantes. ^[16]

En 2009, un equipo de Japón publicó estudios sobre donación de mitocondrias. ^[17] Ese mismo año, un equipo dirigido por científicos de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón publicó los resultados de la donación de mitocondrias en monos; ese equipo publicó una actualización informando sobre la salud de los monos nacidos con la técnica, así como sobre el trabajo adicional que habían realizado con embriones humanos. ^[18]

Los ensayos en humanos realizados en 2010 por un equipo de la Universidad de Newcastle y el Centro de Fertilidad de Newcastle lograron reducir la transmisión del ADNmt. Los resultados del estudio determinaron que la media de ADNmt transferido fue, en promedio, inferior al 2 % en los embriones experimentales. Esto fue así tanto para los métodos de transferencia de MTR MI-SCC como de transferencia de PN. Esta investigación no se extendió más allá de la etapa de blastocisto debido a preocupaciones éticas, y todavía existen dudas sobre si los resultados obtenidos de la etapa de blastocisto son representaciones viables de embriones completos. Debido a estas especulaciones y para promover la viabilidad de la MTR como una técnica segura y eficaz, sería necesario iniciar más investigaciones y ensayos clínicos para probar la eficacia de la MTR a largo plazo en pacientes humanos. ^[19]

En el Reino Unido, a raíz de experimentos con animales y las recomendaciones de un comité de expertos comisionado por el gobierno, ^[20] se aprobaron en 2001 las Regulaciones de Fertilización Humana y Embriología (Fines de Investigación) que regulan y permiten la investigación con embriones humanos. En 2004, la Universidad de Newcastle solicitó una licencia para desarrollar la transferencia pronuclear para evitar la transmisión de enfermedades mitocondriales, ^[21] y se le concedió la licencia en 2005. Tras más investigaciones de Newcastle y el Wellcome Trust , ^{[22] [23]} revisión científica, ^[24] consultas públicas y debate, el gobierno del Reino Unido recomendó que se legalizara la donación mitocondrial en 2013. ^[25] En 2015, el parlamento aprobó las Regulaciones de Fertilización Humana y Embriología (Donación Mitocondrial), que entraron en vigor el 29 de octubre de 2015, legalizando la donación mitocondrial humana en el Reino Unido. La Autoridad de Fertilización Humana y Embriología (HFEA) fue autorizada a otorgar licencias y regular los centros médicos que quisieran utilizar la donación de mitocondrias humanas. ^{[26] [27]} En febrero de 2016, la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos emitió un informe que describía las tecnologías vigentes en ese momento y los problemas éticos relacionados. ^[1]

El Comité de Seguridad de la HFEA emitió su cuarto informe en noviembre de 2016 recomendando procedimientos bajo los cuales la HFEA debería autorizar la MRT, ^[7] la HFEA emitió sus regulaciones en diciembre de 2016 ^{[27] [4]} y otorgó su primera licencia (al Newcastle Fertility Centre ; Newcastle upon Tyne Hospital NHS Foundation Trust dirigido por la Dra. Jane Stewart como Persona Responsable ante la HFEA) en marzo de 2017. ^[28] Entre agosto de 2017 y enero de 2019, la HFEA recibió 15 solicitudes de mujeres para someterse a MRT, de las cuales 14 fueron concedidas. ^{[29] [30]} A partir de 2020, si han nacido niños de estos procedimientos, los detalles no se han publicado debido a los deseos de los padres. ^[31]

Douglass Turnbull , la fuerza impulsora detrás de la investigación mitocondrial en la Universidad de Newcastle, fue galardonado con el título de caballero en 2016. ^{[32] [33]}

En 2016, John Zhang y un equipo mixto de científicos de México y Nueva York utilizaron la técnica de transferencia de huso para ayudar a una mujer jordana a dar a luz a un niño. La madre tenía la enfermedad de Leigh y ya había tenido cuatro abortos espontáneos y dos niños que habían muerto a causa de la enfermedad. ^[34] Valery Zukin, director de la clínica Nadiya en Kiev , Ucrania, informó en junio de 2018 que los médicos de allí habían utilizado el método de transferencia pronuclear de MRT para ayudar a cuatro mujeres a dar a luz (tres niños y una niña) y a tres mujeres a quedar embarazadas (una de Suecia); el equipo tuvo 14 intentos fallidos. ^[35] En enero de 2019 se informó que siete bebés habían nacido utilizando MRT. ^[36] Los médicos primero habían obtenido la aprobación de un comité ético y una junta de revisión de la Asociación Ucraniana de Medicina Reproductiva ^{[37] [38]} y la Academia Médica de Postgrado de Ucrania, bajo los auspicios del Ministerio de Salud de Ucrania ; ^[35] no había ninguna ley en Ucrania contra la MRT. Uno de los primeros niños, un niño, nació de una mujer de 34 años en enero de 2017, y los resultados de las pruebas genéticas se informaron como normales. ^{[39] [40]} En agosto y octubre de 2017, la HFEA británica autorizó la MRT para dos mujeres que tenían una mutación genética en sus miticondrias que causa epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares . ^[41] En enero de 2019, Embryotools, Barcelona, ​​España, anunció que una mujer griega de 32 años había quedado embarazada utilizando la técnica de transferencia de huso. La MRT no era legal en España, por lo que habían realizado el ensayo en Grecia, donde no había ninguna ley contra la MRT. Fueron ayudados por el Instituto de la Vida en Atenas, Grecia y habían obtenido la aprobación de la Autoridad Nacional Griega de Reproducción Asistida. La mujer griega embarazada ya había tenido cuatro ciclos de FIV fallidos y cirugía dos veces por endometriosis . ^[42]

En agosto de 2017, en una carta a dos clínicas, incluida la de Zhang, la FDA advirtió que la técnica no debería comercializarse en los EE. UU. ^[43]

En junio de 2018, el Comité de Referencias de Asuntos Comunitarios del Senado de Australia recomendó un paso hacia la legalización de la MRT, y en julio de 2018 el Senado australiano lo respaldó. ^[44] La investigación y las aplicaciones clínicas de la MRT fueron supervisadas por leyes hechas por los gobiernos federales y estatales. Las leyes estatales fueron, en su mayor parte, consistentes con la ley federal. En todos los estados, la legislación prohibía el uso de técnicas de MRT en la clínica, y excepto en Australia Occidental, la investigación en una gama limitada de MRT estaba permitida hasta el día 14 del desarrollo del embrión, sujeta a la concesión de una licencia. En 2010, el Honorable Mark Butler MP, entonces Ministro Federal de Salud Mental y Envejecimiento, había designado un comité independiente para revisar las dos leyes relevantes: la Ley de Prohibición de la Clonación Humana para la Reproducción de 2002 y la Ley de Investigación con Embriones Humanos de 2002. El informe del comité, publicado en julio de 2011, recomendó que la legislación existente permaneciera sin cambios. ^[45] El Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia emitió dos informes sobre la legalización de la MRT en junio de 2020. ^{[46] [47]} En 2022, el Parlamento australiano aprobó la Ley de Maeve, que legalizó la MRT bajo una licencia específica de donación de mitocondrias para investigación y capacitación, y en entornos clínicos. ^[48]

Singapur también estaba considerando la posibilidad de permitir el MRT en 2018. ^[49]

En 2018, los investigadores anunciaron el uso de la terapia de resincronización cardíaca para restaurar la función del tejido cardíaco en recién nacidos con problemas cardíacos. Las células cardíacas dañadas absorbieron mitocondrias extraídas del tejido sano y volvieron a su actividad útil. ^[3]

En febrero de 2016, Estados Unidos no tenía regulaciones que regulasen la donación de mitocondrias, y el Congreso prohibió a la FDA evaluar cualquier solicitud que implicara la implantación de embriones modificados en una mujer. ^[50]

El Reino Unido se convirtió en el primer país en legalizar el procedimiento: el director médico del Reino Unido recomendó su legalización en 2013; ^[25] el parlamento aprobó las Regulaciones de Fertilización Humana y Embriología (Donación Mitocondrial) en 2015, ^{[51] [52]} y la autoridad reguladora publicó las regulaciones en 2016. ^[27]

A pesar de los resultados prometedores de las dos técnicas, la transferencia pronuclear y la transferencia del huso, el reemplazo de genes mitocondriales plantea preocupaciones éticas y sociales. ^[53]

La donación de mitocondrias implica la modificación de la línea germinal y, por lo tanto, dichas modificaciones se transmitirían a las generaciones posteriores. ^[54] El uso de embriones humanos para la investigación in vitro también es controvertido, ya que los embriones se crean específicamente para la investigación y las donantes de óvulos son inducidas a someterse al procedimiento mediante una compensación financiera. ^[55]

La donación de mitocondrias también puede tener efectos psicológicos y emocionales en la descendencia, ya que afecta a su sentido de identidad. Los especialistas en ética se preguntan si la composición genética de los niños nacidos como resultado de la donación de mitocondrias podría afectar a su bienestar emocional cuando se dan cuenta de que son diferentes de otros niños sanos concebidos de dos padres. ^[56]

Los opositores argumentan que los científicos están “ jugando a ser Dios ” y que los niños con tres padres genéticos pueden sufrir daños tanto psicológicos como físicos. ^[57]

Por otra parte, el investigador de la Universidad de Nueva York James Grifo, crítico de la prohibición estadounidense, ha argumentado que la sociedad "nunca habría logrado los avances en el tratamiento de la infertilidad que hemos logrado si estas prohibiciones se hubieran impuesto 10 años" antes. ^[58]

El 3 de febrero de 2016, el Instituto de Medicina de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina publicó un informe, encargado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos , en el que se aborda si es éticamente permisible continuar con la investigación clínica sobre técnicas de reemplazo mitocondrial (MRT). El informe, titulado Mitochondrial Replacement Techniques: Ethical, Social, and Policy Considerations (Técnicas de reemplazo mitocondrial: consideraciones éticas, sociales y políticas) , analiza múltiples facetas de los argumentos en torno a las MRT y concluye que es "éticamente permisible" continuar con las investigaciones clínicas de MRT, siempre que se cumplan ciertas condiciones. Recomendó que inicialmente la técnica solo se utilizara en embriones masculinos para garantizar que no se transmitiera ADN con potencial enfermedad mitocondrial. ^[1]

En 2018, Carl Zimmer comparó la reacción al experimento de edición genética humana de He Jiankui con el debate sobre la TMR. ^[59]